Les chimiothérapies du cancer colorectal :

Facteurs prédictifs d’efficacité des thérapies ciblées

Pr Thierry CONROY

Centre Alexis Vautrin et CHU de Nancy

La

voie

d’EGFR

membrane

TK TK TK

ligandsEGFTGFα

Dimérisation

P

P

phosphorylation=

activation

proliférationrésistance à

l’apoptose

EGFR

angiogenèse

VEGF, IL8 Cycline D1 Bad, caspase 9

EGF-r surexprimé dans 80% des cancers colorectaux

Prolifération MétastasesAngiogénèseApoptose Résistance

Shc

PI3-K

RafMEKK-1

MEKMKK-7

JNKERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1

La

voie

d’EGFR

22.5%27/120Total

23%5/223+

21%9/432+

24%13/551+

-Non éligibles0

%RépondeursIntensité marquage EGF-R

Saltz LB et al. J Clin Oncol 2004;22:1201-8

Réponse au cetuximab selon marquage EGF-R

Toxicité

cutanée : marqueur de sensibilité, mais tardif et peu fiable

Folfiri-Cetuximab en 1ère ligne Etude CRYSTAL

•

CCR métastatiques EGFR+•

Chimiothérapie de 1ère

ligne•

Objectif principal de la phase III : survie sans progression

Van Cutsem E et al. ASCO 2007 abstract 4000

R

FOLFIRI

FOLFIRI-Cetuximab

1217 patients randomisés, 1202 traités, analyse

préliminaire

: 1198 patients

Folfiri-Cetuximab en 1ère ligne Etude CRYSTAL

Van Cutsem

E, et al. ASCO 2007. Abstract 4000.

Skin reaction grade 0 or 1 (n = 244)

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0PFS Time (Months)

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

PFS

Estim

ate

Skin reaction grade 2 (n = 243)Skin reaction grade 3* (n = 112)

11.3 months5.4 months

9.4 months

CRYSTAL

:PFS selon tox cutanée

VECTIBIXTM

: panitumumab (ABX-EGF)

463 patients randomisés entre panitumumab 6mg/kg (ACM humain) toutes les 2 semaines et traitement purement symptomatique (BSC)

n SD Réponses

BSC 232 10 % 0 %

Panitumumab 231 36 %* 8 %

Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2007;25:1658-64

* dont 8 % de réponse de durée médiane 17 semaines

Ciblage de la voie EGFR : les mutations KRAS : série pilote de 30 patients

BRAF mutation : 0%

KRAS mutation :43% = résistance au cetuximab

MAPK

MEK

B-Raf*

K-Ras*

TGF-α

Grb2

SosEGFR*

Lièvre A et al. Cancer Res 2006;66:3992-5

Pas d’efficacité

du panitumumab (SSP et qualité

de vie) en cas de mutations K-Ras Crossover autorisé

dans l’étude empêchant la même analyse pour la survie globale

Amado RG et al. J Clin Oncol 2008;26:1626-34

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Surv

iesa

ns p

rogr

essi

on (%

)

0 4 8 12 16 20 24 28 32Semaines

36 40 44 48 52

76/84 (90) 7,4

95/100 (95) 7,3PanitumumabSoins

de support seuls

Événements (%)

Médianesemaines

HR = 0,99 (IC95 : 0,73-1,36)

SSP : K-Ras

muté

Semaines0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

115/124 (93) 12,3

114/119 (96) 7,3Panitumumab

Soins

de support seuls

Événements (%)

Médianesemaines

HR = 0,45 (IC95 : 0,34-0,59)

Comparaison

des SSP selon

statut

K-Ras : p < 0,0001

SSP : K-Ras

sauvage

Facteurs

prédictifs de réponse aux anti-EGFR Impact des mutations K-Ras

165 patients avec

mutation somatique de KRAS

Cetuximab (Erbitux®, Merck)Panitumumab (Vectibix®, Amgen)

260 patientssans mutation

somatique de KRAS

Réponse clinique : 2% Réponse

clinique : 30%

Mutations

de

KRASMarqueur de résistance aux anticorps ANTI-EGFR

Deux voies de la cancérogenèse

INstabilité Chromosomique

(LOH) :80-85 % Perte d’hétérozygotie

mutations APC,

Ki-ras, pertes

alléliques, TP53

1 % polyposefamiliale

80 % cancerssporadiques

INstabilité Moléculaire

(MSI) : 15-20 %Altération h MLH1,hMSH2, hMSH6, hMSH3

2-4% HNPCC

11-15 % cancers sporadiquesavec hyperméthylationdu promoteur de MLH1Dans les 2 voies, les mutations initiatrices sont

celles des 2 syndromes familiaux, FAP et HNPCC

Transmission signaux cellulaires: voie Kras

Facteur decroissance, e.g.EGF

raf

MEK

ERK

Mb cellulaire

Récepteur EGF

P P

RasGDP

Complexe adaptateurGrb2-SOS

RasGTP

Facteurs de transcription

P

Autres substrats:PI3 kinasePLC-gSrc

(mutation par substitution = ici une transversion)

Cancérogène chimiquerayonnements

= mutationfaux sens

Activation oncogénique de KrasFacteur decroissance, e.g.EGF

MEK

ERK

Mb cellulaire

Récepteur EGF

P Ras GDPinactif

Complexe adaptateurGrb2-SOS

raf

Facteurs de transcription

P

Ras GTPactif

activation

Inactivation parhydrolyse de GTP

P

Bloqué dans Ras muté

GAP

Mutation Kras

Mutation du codon 12 ou 13 de KRAS

Conséquence d’une mutation Kras

Evénement précoce de la cancérogenèse

Une mutation de p21ras aboutit au maintien de l’interaction avec

l’adénylcyclase, d'où

transduction du signal et prolifération cellulaire

Une mutation Kras rend inefficace les inhibiteurs d’EGFR , activation de la voie de signalisation de l’EGF en aval du récepteur de l’EGF

Corrélation

entre mutations Kras et résistance aux inhibiteurs d’EGFR

Référence Traitement n patients

(wild type/muté)

réponse objective

wild type muté

Lièvre A et al. 2008 Cetuximab

±

CT 114 (78/36) 44 % 0 %

Benvenuti S et al. 2007 Panitumumab

or cetuximab

or cetuximab

+ CT48 (32/16) 31 % 6 %

DeRoock W et al. 2007 Cetuximab

ou cetuximab

+ irinotecan113 (67/46) 41 % 0 %

Finocchiaro D et al. 2007 Cetuximab

±

CT 81 (49/32) 27 % 6 %

Di Fiore F et al. 2007 Cetuximab

+ CT 59 (43/16) 28 % 0 %

Khambata-Ford S et al. 2007 Cetuximab 80 (50/30) 10 % 0 %

Survie selon le statut Kras Série rétrospective nième

ligne

Statut

KRAS Médiane

SSP (95% CI) Médiane

SG (95% CI)

KRAS mutéKRAS non muté

10.1 semaines (8-16)31.4 semaines (19-36)

10.1 mois (5.1-13)14.3 mois (9.4-20)

Lièvre

A. et al. J Clin

Oncol

2008; 26:374-9

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 20 40 60 80 100Semaine

p = 0.0001

Survie

sans progressionn=88 pts

M NM

Mois

p=0.026

Survie

globalen=88 pts

M NM

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 10 20 30

Surv

ival

pro

babi

lity

Surv

ival

pro

babi

lity

Mutations

somatiques du gène Kras

Mutations: 27-43% des cas, associées à–

résistance au cetuximab et au panitumumab

–

à

une survie réduite

KRAS non muté

: 32% de réponse aux anti EGFR

utilité

du génotypage de KRAS

Lièvre A. et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9

CRYSTAL

: réponses selon statut Kras

59

43

70

60

50

40

30

20

10

0

Cetuximab

+ FOLFIRI

Taux

de

répo

nse

(%)

Van Cutsem, et al. ASCO 2008 résumé

2

Sauvage Mutép=0.0025 p=0.46

3640

70

60

50

40

30

20

10

0

Taux

de

répo

nse

(%)

FOLFIRI

CRYSTAL

: survie sans progression selon Kras

Survie sans progression (mois)

Kap

lan-

Mei

er e

stim

ate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00

2

4

6

8

10

12

14

16

Kap

lan-

Mei

er e

stim

ate

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00

2

4

6

8

10

12

14

16

18Survie sans progression (mois)

Cetuximab

+ FOLFIRIFOLFIRI

HR=1.07; p=0.47

Cetuximab

+ FOLFIRI : 7.6 mois FOLFIRI : 8.1 mois

Cetuximab

+ FOLFIRIFOLFIRI

PFS: KRAS muté PFS: KRAS sauvage

HR=0.68; p=0.017

Cetuximab

+ FOLFIRI : 9.9 moisFOLFIRI : 8.7 mois

Van Cutsem

E, et al. ASCO 2008, résumé

2

OPUS : Folfox

±

cetuximab Réponses selon statut Kras

Bokemeyer

et al. ASCO 2008, résumé

4000

70

60

50

40

30

20

10

0

OR

R (%

)

KRAS sauvage KRAS mutéOdds ratio = 2.54; p=0.011 Odds ratio = 0.51; p=0.11

61

3733

49

Cetuximab

+ FOLFOX FOLFOX

OPUS

: survie sans progression selon statut Kras

PFS: KRAS muté PFS: KRAS sauvage

Survie sans progression (mois)

Kap

lan-

Mei

er e

stim

ate

0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12

KRAS muté

: HR=1.83; p=0.0192 Cetuximab

+ FOLFOX: 5.5 mois

FOLFOX: 8.6 mois

Kap

lan-

Mei

er e

stim

ate

Survie sans progression (mois)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Bokemeyer

et al. ASCO 2008

Cetuximab

+ FOLFOXFOLFOX

Cetuximab

+ FOLFOXFOLFOX

Au total : anti EGFr et CCR M1

Les essais Opus et Crystal démontrent que le bénéfice d’ajouter du Cetuximab à

Folfox/Folfiri est restreint

aux tumeurs ras « sauvage »

Le Cetuximab n’apporte rien, voire est délétère (Opus) pour les ras mutés

Décision de l’EMEA de restreindre l’utilisation du Cetuximab aux tumeurs Ki-ras sauvage

Le

BEVACIZUMAB ou AVASTIN®

Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42

Phase III randomisée 815 pts OMS 0-1 (âge médian : 59,5 ans) 1ère

ligne à base de Campto

®

IFL+ Placebo IFL+ BEV p

N 412 403

RO 35% 45% 0,0029

Durée de réponse (m) 7,1 10,4 0,001

SSP (m) 6,24 10,6 <0,00001

SG (m) 15,6 20,3 0,00003

Anticorps monoclonal humanisé anti VEGF 5 mg/kg/14 jours

PFS : comparabilité

des résultats entre population globale et celle testée

Kras

population globale

(n = 813)Median

PFS (mo)

IFL + placebo 6.2IFL + BV 10.6

HR: 0.54; P < 0,0001Population testée K-ras (n = 230)

Median PFS (mo)

IFL + placebo 6.3IFL + BV 11.3

HR: 0.44; P < 0,0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30Survie sans progression (mois)

Pro

porti

on P

rogr

essi

on-F

ree

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25

Survie sans progression (mois)

Pro

porti

on P

rogr

essi

on-F

ree

Réponses

selon statut Kras

KRAS sauvagep=0,006

KRAS mutép=0,8

60

3743 41

Hurwitz H et al, WCGC 2008

Taux

de

répo

nse

(%)

70

60

50

40

30

20

10

0

IFL + AvastinIFL + placebo

Survie sans progression selon Kras

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25

Durée de la SSR (mois)

Pro

porti

on P

rogr

essi

on-F

ree

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25

Durée

de la SSR (mois)

Pro

porti

on P

rogr

essi

on-F

ree

Median PFS (mo)

IFL + placebo 5.5IFL + BV 9.3

Median PFS (mo)

IFL + placebo 7.4IFL + BV 13.5

HR :0.44; P < .0001HR: 0.41; P = .0008Ki ras muté

(n = 78) Ki ras

sauvage

(n = 152)

0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30

Survie

selon statut Kras

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30

Durée

de la SSR (mois)

Pro

porti

on S

urvi

ving

Ki ras muté

(n = 78) Ki ras sauvage

(n = 152)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25 30

Durée

de la SSR (mois)

Pro

porti

on S

urvi

ving

Median OS (mo)

IFL + placebo 13.6IFL + BV 19.9

Median OS (mo)

IFL + placebo 17.6IFL + BV 27.7

HR: 0.58; P = .04HR: 0.69; P = .26

Combinaison Kras sauvage et PTEN +

Réponse objective selon le statut KRAS :25% si KRAS sauvage versus 6% si muté (p=0,023)

Combinaison KRAS sauvage et PTEN conservé

PTEN (méta) KRAS (prim) KRAS WT et PTEN+ Les autres p

RO (%) 47% 4% 0,0008

SSP (mois) 5,5 3,8 0,001

SG (mois) 15,1 10,8 0,006

Loupakis

F et al. ASCO 2008, A 4003

Profil d’expression génique et statut Kras

AREG, EREG DUSP6 et SLC26A3 Score 4 gènes

≥0,54 (n=84) Score 4 gènes

<0,54 (n=60)

Contrôle

tumoral 71 (85%) 16 (27%)

Ligands EGFR: Amphiréguline (AREG)

Epiréguline (EREG)

Sur les 226 patients Parmi

lesquels

Parmi les 144 pts KRAS sauvage :30 gènes significativement associés au contrôle tumoral (p<0,05)12 gènes significativement associés à la réponse objective (p<0,05)

40 gènes

prédictifs du contrôle

tumoral

(p<0,05)

J. B. Baker et al., ASCO 2008, A 3512

Profil d’expression génique et statut Kras

J. B. Baker et al., ASCO 2008, A 3512

No. of subjects Median

survival

(95% CI)

K-Ras Mutant 82 41 (40, 51)

Wild Type 4-Gene Score < 0.54 60 40 (38, 46)

Wild Type 4-Gene Score >= 0.54 84 163 (126, 180)

All Wild Type 144 103 (78, 126)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 100 200 300Time to progression (days)

Surv

ival

Prob

abilit

y

Product-Limit

Survival

Function

Estimates

K-Ras Mutant

Wild Type 4-Gene Score < 0.54

Wild Type 4-Gene Score >= 0.54

Wild Type Patients

Les autres biomarqueurs candidats

BRAF–

Les mutations de BRAF sont un marqueur de résistance

Benvenuti

et al. Cancer

Res

2007

Expression de PTEN–

L’extinction de PTEN est un marqueur de résistance

Frattini

et al.

Br

J Cancer 2007, Loupakis F et al. ASCO 2008

NF-kappa B –

Localisation nucléaire en IHC: marqueur de résistance

Scartozzi

et al. J Clin Oncol

2007

Degré

de phosphorylation des protéines de la voie AKTPerkins

et al. JFPD 2008

Antagonisme bevacizumab-anti

EGFr

PACCE (n=1053) Folfox ou Folfiri + beva + panitumumab

< Folfox ou Folfiri + beva en SSR (9,6 vs 11,1 mois)

Hecht JR et al., ASCO GI 2008, résumé

273

CAIRO-2 (n=755) Xelox + beva

+ cetuximab < Xelox + beva

en SSR (p < 0,05)

Punt CJ et al., ASCO 2008, résumé

4011

CAIRO-2: cetuximab + beva délétère si ras muté PFS selon Kras

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

PFS

estim

ate

0

6

12

18

24

30mois

XELOX + Avastin (n=103): 12.5 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=93): 8.6 monthsp=0.043

KRAS muté

XELOX + Avastin (n=152): 10.7 monthsXELOX + Avastin + cetuximab (n=153): 10.5 monthsp=0.10

KRAS sauvage

Punt CJ et al. ASCO 2008, résumé

4011

Conclusions

Rechercher Kras en routine pour tout cancer colorectal métastatique en 1ère

ligne

Il est difficile de prédire l’effet des antiangiogéniques, espoirs :

–

Echographie avec contraste +++, PET-scan ?–

Cellules circulantes

L’association Folfiri-beva reste le standard de 1ère

ligne

L’association de chimio + beva + anti EGFr est délétère

Les recherches se poursuivent en adjuvant (AVANT ; PETACC 8)