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ONCOLOGIE 120 Les génériques en cancérologie : à molécule identique, médicaments identiques ? Les biosimilaires, des super-génériques ? Oncologie (2005) 7: 120-123 © Springer 2005 DOI 10.1007/s10269-005-0169-1 Résumé : Les biosimilaires vont bientôt voir leur apparition en Europe. Comment un laboratoire peut-il aborder le développement de son dossier d’AMM ? Quelles sont les bases légales et les recom- mandations officielles ? Comment la similarité et/ou le caractère géné- rique peuvent-ils être démontrés ? Les règles sont-elles identiques à celles des produits chimiques conventionnels pour lesquels, no- tamment en cancérologie, il existe des médicaments génériques ? Comment faire pour que la sécurité et l’efficacité des médicaments bio- similaires soient assurées pour les patients ? Mots clés : Biosimilaires – Biotech- nologie – Guidelines – Princeps – AMM – Comparaison – Génériques – Cancérologie Similar biological medicinal products in oncology. Is the same drug the same final product? Are they super similar drugs? Abstract: A company may choose to develop a new biological medici- nal product claimed to be similar to an original medicinal product of reference that has been granted a marketing authorisation in the Community. What is the legal basis for requirements for marketing authorisation applications? How can the similar nature of the two biological medicinal products be demonstrated? Are the rules similar to those for conventional chemical products? Are the efficacy and the safety really the same for patients? Keywords: Similar biological medi- cinal products – Biotechnology – Guidelines – Original reference – Marketing authorisation – Compa- rability – Generic – Antineoplastic drugs Introduction La spécialité générique d’une spé- cialité de référence est définie comme celle qui a la même compo- sition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme phar- maceutique, et dont la bioéquiva- lence avec la spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité appropriées. Les différentes formes pharmaceu- tiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique. Le dossier « clinique » repose unique- ment sur la démonstration de la bioéquivalence avec le produit prin- ceps. Si deux produits présentent les mêmes caractéristiques de vitesse, d’amplitude d’absorption et d’exposition, ils seront clinique- ment équivalents [6]. La directive 2004/27/CE a modi- fié la définition du générique. Un médicament générique est un médicament qui a la même compo- sition qualitative et quantitative en substances actives et la même forme pharmaceutique que le médicament de référence et dont la bioéquivalence avec le médicament de référence a été démontrée par des études appropriées de bio- disponibilité. Les différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’une substance active sont consi- dérés comme une même substance active, à moins qu’ils ne présentent des propriétés sensiblement diffé- rentes au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité. Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont consi- dérées comme une même forme pharmaceutique. Le demandeur peut être dispensé des études de biodisponibilité s’il peut prouver que le médicament générique satis- fait aux critères pertinents figurant dans les lignes directrices détaillées applicables. Lorsqu’un médicament [2] a obtenu une première autorisation de mise sur le marché, sont éga- lement soumis à autorisation : le changement du dosage, de la forme pharmaceutique, de la voie d’administration, de l’activité, de la biodisponibilité ou de la pharmaco- cinétique, ou l’introduction d’un dosage, d’une forme pharmaceu- tique, d’une voie d’administration ou d’une activité supplémentaires ; à condition que les caractéristiques d’efficacité et de sécurité ne pré- sentent pas de différences signifi- catives par rapport au médicament déjà autorisé, le remplacement du ou des principes actifs par un sel, P. Arnaud CHU X. Bichat Claude-Bernard, Pharmacie, 46, rue Henri Huchard, F-75018 Paris, France ; Faculté de Pharmacie de Paris V, Laboratoire de Pharmacie galénique, 4, avenue de l’observatoire, F-75006 Paris, France Correspondance : [email protected]

Les génériques en cancérologie: à molécule identique, médicaments identiques? Les biosimilaires, des super-génériques?

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Les génériques en cancérologie :à molécule identique, médicaments identiques ?Les biosimilaires, des super-génériques ?

Oncologie (2005) 7: 120-123© Springer 2005DOI 10.1007/s10269-005-0169-1

Résumé : Les biosimilaires vontbientôt voir leur apparition enEurope. Comment un laboratoirepeut-il aborder le développementde son dossier d’AMM ? Quellessont les bases légales et les recom-mandations officielles ? Commentla similarité et/ou le caractère géné-rique peuvent-ils être démontrés ?Les règles sont-elles identiquesà celles des produits chimiquesconventionnels pour lesquels, no-tamment en cancérologie, il existedes médicaments génériques ?Comment faire pour que la sécuritéet l’efficacité des médicaments bio-similaires soient assurées pour lespatients ?

Mots clés : Biosimilaires – Biotech-nologie – Guidelines – Princeps –AMM – Comparaison – Génériques– Cancérologie

Similar biological medicinal

products in oncology. Is the same

drug the same final product?

Are they super similar drugs?

Abstract: A company may chooseto develop a new biological medici-nal product claimed to be similar toan original medicinal product ofreference that has been granteda marketing authorisation in theCommunity. What is the legal basisfor requirements for marketingauthorisation applications? Howcan the similar nature of the twobiological medicinal products bedemonstrated? Are the rules similar

to those for conventional chemicalproducts? Are the efficacy and thesafety really the same for patients?

Keywords: Similar biological medi-cinal products – Biotechnology –Guidelines – Original reference –Marketing authorisation – Compa-rability – Generic – Antineoplasticdrugs

Introduction

La spécialité générique d’une spé-cialité de référence est définiecomme celle qui a la même compo-sition qualitative et quantitative enprincipe actif, la même forme phar-maceutique, et dont la bioéquiva-lence avec la spécialité de référenceest démontrée par des études debiodisponibilité appropriées. Lesdifférentes formes pharmaceu-tiques orales à libération immédiatesont considérées comme unemême forme pharmaceutique. Ledossier « clinique » repose unique-ment sur la démonstration de labioéquivalence avec le produit prin-ceps. Si deux produits présententles mêmes caractéristiques devitesse, d’amplitude d’absorptionet d’exposition, ils seront clinique-ment équivalents [6].

La directive 2004/27/CE a modi-fié la définition du générique. Unmédicament générique est unmédicament qui a la même compo-sition qualitative et quantitative ensubstances actives et la mêmeforme pharmaceutique que le

médicament de référence et dont labioéquivalence avec le médicamentde référence a été démontrée pardes études appropriées de bio-disponibilité. Les différents sels,esters, éthers, isomères, mélangesd’isomères, complexes ou dérivésd’une substance active sont consi-dérés comme une même substanceactive, à moins qu’ils ne présententdes propriétés sensiblement diffé-rentes au regard de la sécuritéet/ou de l’efficacité. Les différentesformes pharmaceutiques orales àlibération immédiate sont consi-dérées comme une même formepharmaceutique. Le demandeurpeut être dispensé des études debiodisponibilité s’il peut prouverque le médicament générique satis-fait aux critères pertinents figurantdans les lignes directrices détailléesapplicables.

Lorsqu’un médicament [2] aobtenu une première autorisationde mise sur le marché, sont éga-lement soumis à autorisation : lechangement du dosage, de laforme pharmaceutique, de la voied’administration, de l’activité, de labiodisponibilité ou de la pharmaco-cinétique, ou l’introduction d’undosage, d’une forme pharmaceu-tique, d’une voie d’administrationou d’une activité supplémentaires ;à condition que les caractéristiquesd’efficacité et de sécurité ne pré-sentent pas de différences signifi-catives par rapport au médicamentdéjà autorisé, le remplacement duou des principes actifs par un sel,

P. Arnaud

CHU X. Bichat Claude-Bernard, Pharmacie, 46, rue Henri Huchard, F-75018 Paris, France ; Faculté de Pharmacie de Paris V,Laboratoire de Pharmacie galénique, 4, avenue de l’observatoire, F-75006 Paris, France

Correspondance : [email protected]

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un ester ou un dérivé différentsayant la même fraction thérapeu-tique, le remplacement du principeactif par un isomère ou un mélanged’isomères différents ou le rempla-cement d’un mélange par un iso-mère unique, le remplacementd’une substance biologique ou d’unproduit issu de la biotechnologiepar une autre de structure molé-culaire légèrement différente, lamodification du vecteur utilisé pourproduire l’antigène ou la matièred’origine, l’utilisation d’un niveauligand ou mécanisme de couplagedans un médicament radiopharma-ceutique et le changement du sol-vant d’extraction ou du ratio sub-stance végétale/préparation à basede celle-ci.

Le marché du médicamentgénérique prend actuellement undéveloppement important. C’estl’un des éléments de la politique dumédicament et il peut s’insérerdans le Plan cancer.

Les médicaments génériques

classiques

Un certain nombre de médica-ments anticancéreux ont été géné-riqués depuis quelques annéescomme par exemple : le carbopla-tine, le cisplatine, la doxorubicine,l’étoposide, le 5 fluorouracile, letamoxiféne, le flutamide, le métho-trexate, la mitoxantrone, la vincris-tine ou des médicaments associéscomme le folinate de calcium ou lepamidronate de sodium.

De nombreuses molécules sontprésentées sous forme injectable,ce qui signifie qu’aucune étude debioéquivalence n’a été réalisée etque l’ensemble du dossier a reposésur la qualité du principe actif, lavalidation des méthodes de prépa-ration, la validation des méthodesanalytiques de contrôle de la sub-stance active et du produit fini etsur les études de stabilité. La struc-ture chimique doit être élucidée etla nomenclature doit être définie.La qualité de la substance activerepose sur son Drug Master File(DMF) et/ou son CEP. Elle doitnotamment répondre aux ques-tions concernant la synthèse (voie

de synthèse, description du pro-cédé de fabrication, étapes cri-tiques...), la qualité en rapport avecles BPF, les impuretés (organiques :de synthèse, produits de dégrada-tion ou inorganiques : catalyseursmétalliques, charbon actif...) doi-vent avoir des spécifications, lessolvants organiques résiduels, lastabilité en conditions ICH et enconditions forcées. À titre d’exemplequelques-unes des propriétés indis-pensables à connaître si la sub-stance active en dispose sont : l’as-pect, la solubilité, le point de fusion,le pH, le pKa, le pouvoir rotatoire,la stéréochimie (énantiomères oudiastéréoisomères actifs, absencede racémisation...), le polymor-phisme, la granulométrie.

Les laboratoires proposent desformulations généralement iden-tiques au princeps et présentantdonc des caractéristiques organo-leptiques, physicochimiques etgaléniques très voisines.

Y a t-il une place

pour des super-génériques ?

En théorie, non, puisque les deuxmédicaments doivent pouvoir êtresubstitués sauf mention expressedu prescripteur. Il pourrait être envi-sagé de ne pas formuler avec desexcipients à effet notoire, d’avoirune meilleure aromatisation, desupprimer certains antioxydantset/ou conservateurs, de simplifier laformule, d’avoir des couleurs diffé-rentes, de faciliter l’administration(solution à la place d’une formecomprimé...). La pratique est sou-vent différente, le laboratoire géné-riqueur « copiant » la compositionde la spécialité de référence. Cer-taines améliorations peuvent sevoir, notamment sur la lisibilité del’étiquetage.

Les biosimilaires

Définition

Un produit biologique (« bio-pharmaceutique ») est défini dansl’Union européenne comme : pro-duit par ou extrait d’une source bio-logique, vaccins et vaccins ADN,médicaments dérivés du sang ou

du plasma humain, produits prépa-rés par biotechnologie (technologiede l’ADN recombinant, expressioncontrôlée de gènes dans les cellulesprocaryotes, eucaryotes incluantles cellules de mammifères trans-formées, systèmes pluricellulaires :plantes transgéniques, animauxtransgéniques, hybridomes et anti-corps monoclonaux).

Le marché des biosimilaires

L’intérêt des protéines recombi-nantes se porte sur des moléculesnon synthétisables par voie chi-mique ou extraite en quantité insuf-fisante (EPO), sur des alternativesthérapeutiques pour une raison desécurité virale, sur des protéineschimériques (immunoglobulineshumanisées). Mais il existe desmolécules complexes, comme parexemple les anticorps monoclo-naux : alemtuzumab, bevacizumab,rituximab, trastuzumab, les facteursde croissance hématopoïétiques parexemple : filgrastim, et pegfilgras-tim, lenograstim, certains interfé-rons, l’interleukine 2 et les époetines(EPO). Le marché « biopharmaceu-tique » a représenté, en 2003, 8 %du marché pharmaceutique mon-dial [1].

Les produits « biopharmaceu-tiques » sont indiqués pour le traite-ment de pathologies présentant unfort besoin non satisfait (le cancerpar exemple). Plus de 70 % desmolécules en développement sontpositionnées sur le cancer. Elles ontobtenu des prix élevés en raison del’amélioration du service médicalrendu (innovation, ASMR I pour parexemple EPO, Filgrastim, Rituxi-mab...). Ces prix élevés ont permisà un certain nombre d’entre euxde devenir des blockbusters (EPO,Rituximab, Filgrastim). Les anti-corps monoclonaux ont prouvé leurefficacité et des systèmes de pro-duction fiables ont été mis en place(leur vente mondiale a enregistréune croissance annuelle de + 147 %entre 1995 et 2002). Le succèscommercial des anticorps mono-clonaux demande de fortes dosesde substances actives et néces-site d’accroître les capacités exis-tantes [1].

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Les produits biologiques com-mencent à avoir un intérêt dans ledéveloppement des médicamentsgénériques comme l’ont été lesproduits contenant des substancesactives réalisées par synthèsechimique. Pour l’instant, l’impactdes produits biosimilaires dans lemonde est encore faible (environ0,5 % du marché contre plus de 10 %pour les molécules chimiques). Lescoûts dans le domaine des biosimi-laires sont beaucoup plus élevés,résultant d’un procédé de prépara-tion plus difficile car la structure estplus complexe et des exigences desautorités de santé pour avoir desspécifications resserrées pour assu-rer la sécurité, la qualité et l’effica-cité. La démonstration de la bio-similarité issue de deux systèmesde production peut s’avérer très dif-ficile à réaliser.

Les investissements nécessairespour la construction d’une unité deproduction BPF sont très importants(200-400 millions d’euros environ).Les facteurs limitant la productiondes produits biologiques sont pourplus de 80 % : la disponibilité dupersonnel technique et de produc-tion qualifié et formé, la disponibi-lité du personnel scientifique qua-lifié et formé ; viennent ensuitel’optimisation des techniques, lescapacités des fermenteurs.

Les brevets de certaines molé-cules sont tombés dans le domainepublic (insuline, interféron...). Tou-tefois, des protéines recombinantesde deuxième génération (pégyla-tion) limitent l’intérêt de développerun médicament générique. Les bio-similaires auraient aux USA desprix inférieurs de 30 à 50 % aux prixdes princeps. Les EPO, les GCSF etles enzymes sont particulièrementexposés à l’apparition de biosimi-laires [1].

Quel dossier ?

Introduction

La volonté de développer ces médi-caments doit concilier respect desdroits de propriété intellectuelle dutitulaire du médicament princeps etla sécurité sanitaire. La réglemen-tation pharmaceutique et les dis-

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positions européennes (directive2004/27/CE notamment) doivents’imposer. Un produit génériqueconventionnel est caractérisé parune même composition qualitativeet quantitative en substance active,une même forme galénique et uneétude de bio-équivalence. Ceci pour-rait ne pas être suffisant pour unbiosimilaire, notamment en relationavec l’utilisation de nouveaux exci-pients ou avec des profils d’impu-retés différents.

La notion d’essentiellementsimilaire est non applicable. Pardéfinition, un médicament biosimi-laire n’est pas obligatoirement ungénérique car il peut y avoir des dif-férences subtiles en fonction desfabricants et les différences n’appa-raître qu’avec une grande expé-rience du produit. Il est importantpour la pharmacovigilance que leproduit administré au patient soitcorrectement tracé donc clairementidentifié. L’approche convention-nelle pharmaceutique et pharmaco-cinétique n’est pas suffisante pourgarantir l’efficacité et la sécurité. Letype de données complémentaires(cliniques, non cliniques) est àdéterminer au cas par cas.

Les produits issus des biotech-nologies sont définis par leur pro-cédé. Certaines caractéristiques sontintimement liées au procédé depréparation (glycosylation, struc-ture tridimensionnelle). L’impactd’un changement est difficile à pré-voir et à extrapoler à d’autres pro-duits [3-5, 7].

Quel procédé de préparation ?

Le procédé de préparation de lasubstance active et du produit finidoit être développé et optimisé enprenant en compte les données dela science. Chaque substance activeest définie par ses caractéris-tiques (composition moléculaireet produits apparentés/impuretés)et la robustesse de son procédéd’obtention. Ce sont des substancescomplexes difficiles, voire impos-sibles à caractériser d’un point devue physicochimique. Le procédéde préparation est plus susceptible,qu’avec un médicament conven-tionnel, d’induire des modifications

de la substance active. D’unemanière générale, le produit obtenun’est pas toujours parfaitement puret plusieurs formes d’une mêmemolécules peuvent cohabiter. Il fauteffectuer le contrôle des lignées etdes banques cellulaires, les contrôlesen cours de production, la valida-tion des procédés, le respect desBPF, le contrôle des matières pre-mières, le contrôle de la substanceactive et du produit fini.

Quelles études de formulation ?

Les études de formulation doiventêtre intégrées au cours du dévelop-pement même si les excipients sontqualitativement et quantitativementidentiques au produit de référence.Les études doivent démontrer lapertinence de la formulation auregard de la stabilité et de la com-patibilité (avec les excipients et lesmatériaux de conditionnement)ainsi que l’intégrité de la substanceactive à la fois sur le plan bio-logique que physicochimique. Desmodifications de procédé ou deformulation peuvent entraîner laproduction d’anticorps neutralisants(exemple : EPO, Eprex®).

Pour les médicaments géné-riques conventionnels, le dossierest généralement dit allégé. Lesbiosimilaires sont préparés etcontrôlés selon leur propre déve-loppement pharmaceutique, enprenant en compte les informationspertinentes et actuelles telles que leprocédé de préparation, les caracté-ristiques du produit, la stabilité etles données comparatives.

Dans la plupart des cas, lescomparaisons sont limitées auxdonnées publiées, c’est-à-dire leplus souvent la Pharmacopée. Lesdonnées telles que la quantité desubstance active ne sont pas suffi-santes pour établir la biosimilaritéde produits contenant notammentdes protéines recombinantes (pro-téines dérivées de l’ADN recombi-nant). Il faut démontrer un profilsimilaire en termes de qualité, desécurité et d’efficacité pour la sub-stance active : variants peptidiques,variants post-traductionnels, impu-retés liées aux procédés, produitsde dégradation...

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Quelles données analytiques ?

En fonction de données analytiques,la démonstration de la comparabi-lité sur le plan qualité peut conduireou non à des essais cliniques decomparabilité avec le produit deréférence. Il faut se procurer lasubstance active du produit de réfé-rence et entreprendre des étudesanalytiques approfondies pourdémontrer la biosimilarité, c’est-à-dire capables de mettre en évidencedes différences éventuelles. Lesétudes physicochimiques doiventinclure des identifications de struc-ture (primaire, secondaire...) etdéterminer les voies de dégrada-tions en conditions accélérées. Lacomposition et la séquence peu-vent varier : substitution, oxyda-tion, déamination, forme tronquée,hétérogénéité N et C terminal..., lastructure tertiaire et quaternaire :conformation, agrégats, dissocia-tions..., la modification post-traduc-tionnelle : glycosylation (N et O liés,méthylation/acétylation/acylation,phosphorylation/sulfatation...).

Quelle comparabilité ?

La comparabilité doit être démon-trée au regard de la sécurité et del’efficacité notamment en justifiantles différences éventuelles : exempledans la structure comme des mo-difications post-translationnelles,dans le profil d’impuretés ce quipeut avoir des conséquences trèsimportantes dans le profil d’effica-cité et de sécurité. La comparaisonavec un standard disponible (Ph Eu,WHO...) n’est pas suffisante. Le pro-fil d’impureté doit être défini qua-litativement et quantitativement,analysé en conditions accéléréespour connaître certaines réactionsspécifiques (oxydation, dimérisa-tion) et comparé au produit de réfé-rence. Les impuretés du procédé de

préparation : protéines de celluleshôtes, ADN de cellules hôtes, réac-tifs... peuvent varier.

La comparaison de la substanceactive et du produit fini doit êtrefaite avec le produit de référence(clairement identifié par son nomde marque) qui doit être autorisédans l’Union Européenne. La formepharmaceutique, le dosage, la voied’administration doivent être iden-tiques.

Quelle évaluation de l’efficacité ?

Les propriétés biologiques doiventêtre évaluées avec des méthodespertinentes comparativement auproduit de référence et avec desunités internationales ou standardi-sées quand elles sont disponibles.Des études in vitro doivent êtremenées notamment avec des sériesde tests, par exemple avec desligands.

Les spécifications doivent êtreétablies et justifiées sur la base desdonnées obtenues sur des lots dedéveloppement et cliniques.

Des études in vivo sont conduiteschez un ou plusieurs modèles d’ani-maux pertinents pour analyser laréponse pharmacodynamique,pharmacocinétique, immunitaire(anticorps, anticorps neutralisants,réactions croisées), toxicologique :organes concernés.

L’efficacité et la sécurité peuventêtre demandées indication par indi-cation. Des études d’immunogénici-tés doivent être conduites. Même siun produit a la même efficacité, sasécurité peut être différente, doncdes programmes de pharmacovigi-lance doivent être mis en place.

Les informations cliniques/noncliniques à fournir sont déterminéesau cas par cas en fonction des pro-duits. Il n’y a pas de règle générale.

Conclusion

Les génériques de certains antican-céreux sont commercialement dis-ponibles et considérés comme sub-stituables par l’AFSSAPS.

Les biosimilaires sont en coursde développement et seront vrai-semblablement mis sur le marchédans les mois ou années à venir.Ces médicaments, compte tenu deleur procédé de fabrication, de l’in-cidence de nombreux facteurs surl’activité et le profil de tolérance,devront faire l’objet d’une traçabi-lité importante pour s’assurer, àlong terme, des propriétés revendi-quées de ces médicaments.

1. Comité biotechnologique du LEEM,3 novembre 2004

2. Décret n° 2005-156 du 18 février 2005 rela-tif aux modifications d’autorisation de misesur le marché de médicaments à usagehumain et modifiant le Code de la santépublique (deuxième partie : partie Régle-mentaire)

3. Guideline on similar biological medicinalproducts. CHMP, 16 November 2004

4. Guideline on similar biological medicinalproducts containing biotechnology derivedproteins as active substance : non clinicaland clinical issues EMEA/CPMP/3097/02/final

5. Guideline on similar biological medicinalproducts containing biotechnology derivedproteins as active substance: qualityissues EMEA/CHMP/BWP/25955/2005

6. Note for Guidance on the Investigationof Bioavailability and BioequivalenceCPMP/EWP/QWP/1401/98 EMEA July 2001.

7. Similar biological medicinal productscontaining recombinant human erythro-poietin. Annex to the guideline for thedevelopment of similar biological medici-nal products containing biotechnologyderived proteins as active substance (non)clinical issues CHMP/Comparability WorkingParty/146664/2004

Bibliographie