Les Glycopeptides

Dr F. Robin, Bactériologie CHU Clermont-Fd

Historique• 1954

– Mac Cornick isolement de la vancomycine Amycolatopsis orientalis

• 1956– Efficacité sur les staphylocoques péni G R

• 1960– Commercialisation– Effets indésirables ++ // impuretés contenues dans la présentation– Nouvelles molécules anti staphylococciques péni G R– Marginalisation de la vancomycine

• 1980– Émergence SAMR– HPLC– Antibiotique majeur pour ttt des infections à SAMR

• 1978– Isolement teicoplanineActinoplanes teichomycetus

• 1988– Commercialisation de la teicoplanine

Généralités (1)

• Antibiotiques polypeptidiques de structure complexe

Généralités (2)

• 2 Molécules commercialisées :– Vancomycine

– Teicoplanine

• Même mécanisme d’action

• Diffèrent par leur composition et leurs propriétés PK/PD

Mécanisme d’action

Plésiat 2006

Inhibition de la synthèse du peptidoglycane

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Cytoplasme

Bactéries à Gram - Bactéries à Gram +

Paroi

Glycopeptides bactéries à Gram +

Ne franchissent pas les porines

=> n’atteignent pas le peptidoglycane

Mécanisme d’action

• Anti Gram +

• Activité moins performante que les BL :– Activité bactériostatique lente

– Activité bactéricide tardive

Une BL est toujours préférable à un glycopeptide !

Différences• Vancomycine : 1 molécule• Teicoplanine mélange de 6 molécules

• Teicoplanine plus liposoluble (50-100x) donc meilleure diffusion et T1/2 plus longue

• Teicoplanine plus hydrophile donc utilisable en IM

• Teicoplanine plus forte liaison aux protéines

Spectre (1)

Spectre antibactérien

Bactéries à Gram + CMI90mg/l

S. aureus 1-2

S coagulase négative méti S V 1-2 T 8

S coagulase négative métiR V 2-4 T 32

Streptocoques 0,5-2

Enterocoques V 2-4 T 0,5

Pneumocoques 0,25

C difficile 1-2

Spectre (2)

PK/PD (1)• Non résorbables au niveau digestif

• Vancomycine : IV lente, perfusion continue (cf cours PK/PD)

• Teicoplanine : IV courte, IM (95% de BD), Intrapéritonéale (80% de BD), SC (80% BD mais non validée AMM)

PK/PD (2)

• Teicoplanine– T1/2 70-100h

– VD 0.6 à 1.2 l/kg

– Elimination sous forme inchangée dans l’urine

– 80 % éliminé en 16j

• Vancomycine– T1/2 3-12h

– VD 0.3 à 0.43 l/kg

– Elimination sous forme active dans l’urine

– 75% en 24h

PK/PD (2)

• Activité :– Lente– Temps dépendante

• Donc importance du temps de contact

• Paramètre de surveillance tps > CMI

• Infections graves : tps > CMI = 100 % et idéalement : c = 5 à 8 x la CMI

Avantages

• Teicoplanine

– IM+++

– Meilleure diffusion notamment osseuse

• Vancomycine

– Meilleure maîtrise par la Perfusion Continue

– Meilleure activité sur les SCN

– Moindre effet de sélection (T1/2 courte) ?

– Meilleure diffusion dans le LCR

Situation en 2000• USA : Vanco-résistance > 8 % (< 0,5 % avant 1989)

Mais > 25 % dans les unités de réanimation

• Europe : 2-5 % mais VanC surtout

• Etude de l’European VRE Study Group en 2000 : – 2,2 % vanco-résistance dont 0,5 % VanA/B– < 1% en France

ERV : comparaison France USA

France USA

Prévalence Faible (<1%) Forte (25%)

Type de souchesE. faecium vanA Mixité (vanA, vanB, E. faecium, E. faecalis)

Multirésistance Résistance péni E. faecium co-R ampi, genta, vanco

Réservoirs Intestinal Intestinal(communauté)

(hôpitaux)

Depuis…

• En Italie : 10 % de Vanco-résistance,

mais 19 % en cas de sepsis

• Plusieurs épidémies : Pays-Bas, Grande-Bretagne, Grèce,…

• Essentiellement en hémato-oncologie et en hémodialyse et peu d’infections avérées

Situation française

• Pas de véritable épidémie décrite

• Quelques cas isolés

• Niveau de colonisation parfois élevé mais variable selon les études (< 0,5 - 2%)

France = Exception ? malgré un niveau élevé de consommation de glycopeptides

ERV : vigilance récente en France

• 3 cas groupés d’ampleur inhabituelle depuis 2004– Hôpital A, mars 2004 – : 133 cas (49 infections) dans 24

services sur 4 sites– Hôpital B, décembre 2004 – : 126 cas (3 infections)

dans 15 services sur 4 sites– Hôpital C, octobre 2004 – : 57 cas (dont 11 infections)

en néphrologie, contrôle initial et reprise récente en gériatrie (souche vanA de résistance hétérogène aux GP)

• 3 épidémies clonales : transmission croisée– pulsotypes différents d’un établissement à l’autre

• Cas groupés inhabituels par leur ampleur,de contrôle difficile, ce d’autant que mesures tardives

Origin of isolates sent to the Reference Center and clonality (PFGE)2005-2006

3

CNR Résistance aux antibiotiques

Sensibilité diminuée aux glycopeptides

• VRSA : CMI > 32 mg/l (Résistance Van A des VRE)• VISA : 8 < CMI < 16 mg/l• hétéro-VISA : 2 < CMI < 8 mg/l

+ sous populations CMI > 4 mg/l• Diagnostic microbiologique difficile• Souches teicoplanine – R• Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi

bactérienne• Support génétique VISA/hétéro-VISA ?• Support génétique VRSA : gène vanA

• SCN : résistance beaucoup plus fréquente (15 à 30 %) en particulier S. epidermidis

C. J. Soussy 2010

C. J. Soussy 2010

C. J. Soussy 2010

C. J. Soussy 2010

Concentrations critiques• Vancomycine :

– Souches Sensibles CMI ≤ 2 µg/ml– Souches Résistantes CMI > 2 µg/ml

• Teicoplanine :– S. aureus :

• Souches Sensibles CMI ≤ 2 µg/ml• Souches Résistantes CMI > 2 µg/ml

– S. coagulase négative :• Souches Sensibles CMI ≤ 4 µg/ml• Souches Résistantes CMI > 4 µg/ml

A. Ros 2011

A. Ros 2011

SAMR: antibiotiques pouvant être associés aux glycopeptides

• SAMR souvent multirésistance

– Gentamicine (réapparition de genta-S)– Fluoroquinolones– Rifampicine– Acide fucidique– Fosfomycine– Macrolides-lincosamides-synergistines

• Intérêt de l’association

– de 1 voire 2 antistaphylococciques à la vancomycine longtemps débattu

– MAIS maintenantil existe des souches I/R glycopeptides

– justifiant les associations pour limiter le risque de sélection de mutants R

• Possibilités d’associations limitées

– + gentamicineAssociation synergique↑ vitesse de bactéricidie de la vancomycine

– + acide fucidiquein vitro résultats variables

– + FQAssociation possiblepeu documentée

– + RPAssociation variable in vitroIn vivo ↑ efficacité et prévention de l’émergence de mutants résistants à la RP

– + fosfomycineAssociation synergique

Traitement des infections à Staphylocoques

Cas cliniques à partir d’antibiogrammes

Cas n°1, situation 1

• Mr B. 67 ans, fièvre 38°C depuis 24 h,AEG, dyspnée

• Examen clinique : Souffle cardiaque discret (absence d’ATCD)

• Examens : ETO (ETT), hémocultures

• ETO : Présence de végétations

• Hémocultures positives (3 couples sur 3) :Cocci gram positif genre staphylocoque

• Antibiothérapie probabiliste :– EI à staphylocoque – Absence d’ATCD

• Adaptation ultérieure sur ATBgramme

SAMS => Oxacilline + Genta

Staphylococcus aureus

• Peni G Résistant• Oxacilline Sensible• Gentamicine Sensible• Rifampicine Sensible• Ofloxacine Sensible• Ac. Fucidique Sensible• Fosfomycine Sensible• Vanco/Teico Sensible• Sulfa-Trimétho. Sensible

Pase

Staphylococcus aureus

• Peni G Résistant• Oxacilline Sensible• Gentamicine Sensible• Rifampicine Sensible• Ofloxacine Sensible• Ac. Fusidique Sensible• Fosfomycine Sensible• Vanco/Teico Sensible• Sulfa-Trimétho. Sensible

Poursuite IV jusqu’à nég. des hémos (1/j)

Cas n°1, situation 2

• Mr B. 67 ans, fièvre 38°C depuis 24 h,AEG, dyspnée

• Examen clinique : Souffle cardiaque

(ATCD: prothèse valvulaire dans les 12 mois)

• Examens : ETO (ETT), hémocultures

• Hémocultures positives (3 couples sur 3) :

Cocci gram positif genre staphylocoque

• Antibiothérapie probabiliste :– EI à staphylocoque – Prothèse + chirurgie <12 mois

• Traitement initial : Vanco + Genta

• Adaptation ultérieure sur ATBgramme

SAMR probable

Staphylococcus aureus

• Peni G Résistant• Oxacilline Résistant• Gentamicine Résistant• Rifampicine Sensible• Ofloxacine Intermédiaire• Ac. Fucidique Résistant• Fosfomycine Sensible• Vanco/Teico Sensible• Sulfa-Trimétho. Sensible

Pase

PLP2a

Résistance croisée à toutes les B-L

Staphylococcus aureus

• Peni G Résistant• Oxacilline Résistant• Gentamicine Résistant• Rifampicine Sensible• Ofloxacine Intermédiaire• Ac. Fucidique Résistant• Fosfomycine Sensible• Vanco/Teico Sensible• Sulfa-Trimétho. Sensible

Prothèse + MultiR :

Vanco + Rifam (?)

Cas n°2• Mr M., DID, mal perforant plantaire

• Prélèvements : selon le contexte :– Infection des parties molles :

• Ecouvillonnage (intérêt limité, pb colonisation)

• Curetage du fond de l’ulcère• Biopsie tissulaire (à privilégier)• Aspiration à l’aiguille fine

– Ostéite:• biopsie osseuse (chirurgicale ou non)

– Hémocultures

Staphylococcus aureus• Peni G Résistant• Oxacilline Sensible• Gentamicine Sensible• Erythro Résistant• Lincomycine Sensible• Pristinamycine Sensible• Rifampicine Sensible• Ofloxacine Sensible• Ac. Fucidique Sensible• Fosfomycine Sensible• Vanco/Teico Sensible• Sulfa-Trimétho. Sensible

Staphylococcus aureus• Peni G Résistant• Oxacilline Sensible• Gentamicine Sensible• Erythro Résistant• Lincomycine Sensible• Pristinamycine Sensible• Rifampicine Sensible• Ofloxacine Sensible• Ac. Fucidique Sensible• Fosfomycine Sensible• Vanco/Teico Sensible• Sulfa-Trimétho. Sensible

Clindamycine

Traitement• Absence d’ostéite :

– Oxacilline-clinda– Oxacilline-Genta (si sepsis ou signes de gravité)

• Ostéite :– Oxacilline-Genta– Oflo-Rifam ou Ac. Fusidique– Clinda-Rifam– Ac. Fusidique-Rifam (risque hépatique ?)

Recommandations pied diabétique 2006 (SPILF)

Cas n°3

• Mlle T. 19 ans, accidentée de la route, fractures multiples, pose de broche main droite (<6 mois)

• Infection cutanée main droite sans ostéite traitée par Fucidine locale (MG)

• Aggravation, consultation Urgences, ostéite (radio), biopsie osseuse : + Staph. aureus

Staphylococcus aureus• Oxacilline Résistant• Gentamicine Résistant• Erythro Résistant• Lincomycine Résistant• Quinu/Dalfo Sensible• Rifampicine Sensible• Ofloxacine Résistant• Ac. Fucidique Résistant• Fosfomycine Sensible• Vanco/Teico Inter (8)/Résistant(24)• Minocycline Sensible• Sulfa-Trimétho. Intermédiaire

Staphylococcus aureus• Oxacilline Résistant• Gentamicine Résistant• Erythro Résistant• Lincomycine Résistant• Quinu/Dalfo Sensible• Rifampicine Sensible• Ofloxacine Résistant• Ac. Fucidique Résistant• Fosfomycine Sensible• Vanco/Teico Inter (8)/Résistant(24)• Minocycline Sensible• Sulfa-Trimétho. Intermédiaire

Traitement

• Q/D – Rifam ? (pb de la tolérance de Q/D + efficacité si R MLSb ?)

• CTX (ou IPM)-Fosfo-Rifam ?

• Intérêt de la daptomycine, du linézolide, de la tigécycline ?

Récupération théorique sensibilité BL par la fosfo.

CTX-Fosfo (SAMR) < OXA – Fosfo (SAMS)

Cas n°4• Garçon 8 ans (origine américaine), présentant un

syndrôme grippal depuis 3 semaines, pas d’ATCD particulier

• Détresse respiratoire aigue– => Réanimation

• Bilan : – Bio : CRP : 200 mg/l, Leucopénie : 2500/ml

– Radio : foyers alvéolaires bilatéraux + épanchement pleural + bulles ?

Conduite à tenir ?• Pneumopathie sévère de l’enfant :

– Pneumocoque– Streptocoque A– Staphylococcus aureus Leucocidine de PV :

• Infection virale antérieure• Epanchement pleural• Bulles

• Prélèvements : Hémocultures + Plvt bronchique

• ATB : Ceftriaxone + Vanco + Clinda/Rifam ou + Linézolide

+ Ig 2g/kg ?• Réajustement en fonction de l’antibiogramme

Intérêt : inhibition de la synthèse de la PVL

Risque de SAMR