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Les Infections Aspergillaires Invasives

Dr Sami ABDELLATIF

Service de Réanimation Médicale. H. La RABTA

Collège de Réanimation Médicale et de Médecine Interne. Tunis le 31/10/2012

Infection rapidement progressive associée à une mortalité élevée chez le sujet immunodéprimé

Cause majeure de mortalité et de morbidité chez les patients traités pour hémopathies malignes et les transplantés de cellules souches hématopoïétiques (CSH)

Plus le traitement est tardif, plus la mortalité est élevée

Histoire naturelle

Mécanisme et classification

facteurs de risque des aspergilloses invasives (AI)

Diagnostique

Recommandations thérapeutiques dans les AI

Aspergilloses invasives en réanimation

Histoire naturelle



Diagnostique



Champignon décrit vers 1860

Famille des trichocomacae, proche des penicillium.

> 20 espèces rapportées en pathologie humaine Les plus connues : A fumigatus, A flavus, A terreus, A niger…

Aspergillus est un champignon filamenteux

Espèces ubiquitaires se retrouvent dans la nature, les sols, les fruits,

les légumes, les céréales, le fourrage, les moisissures, les décomposition des végétaux… , les réserves d’eau...

les spores sont véhiculées par l’air et sont inhalées par tous les

individus

Utilisée dans l’industrie (fermentation du sake et du miso, sauce soja)

Production de toxines (aflatoxine A flavus) et d’antibiotiques

Pathogène pour l’homme et les oiseaux

L’espèce Aspergillus fumigatus est responsable de plus de 80% des aspergilloses humaines.

Totalement inoffensif pour la majorité de la population, il peut cependant provoquer différentes formes de mycoses chez certains individus à risque.

L’aspergillose invasive touche les sujets immunodéprimés Elle est la seconde cause de mortalité par infection

fongique à l’hôpital.

Histoire naturelle



Diagnostique



Mécanisme

(neutrophiles, îmmunité cellulaire) (clairance muco-ciliaire)

Aspergillose pulmonaire

Alvéolite allergique extrinsèque Asthme

Aspergillome Aspergillose

bronchopulmonaire allergique

Aspergillose chronique

nécrosante

Aspergillose invasive

extrapulmonaire

aspergillose rénale, spondylodiscite aspergillaire, méningite à aspergillus

Philippe Montravers, 2012

Travaux et poussières = RISQUE ASPERGILLAIRE

Classification

Exposition aérienne aux spores

d’Aspergillus

Aspergillose Invasive (AI) • Aigüe (<1 mois) • Subaigüe/chronique nécrosante (1-3 mois)

Aspergillose chronique (>3 mois) • Forme cavitaire pulmonaire chronique • Aspergillome pulmonaire • Forme chronique pulmonaire fibrosante • Sinusite chronique invasive • Aspergillome maxillaire (sinus)

Manifestations allergiques • Aspergillose bronchopulmonaire (ABPA) • Alvéolite allergique extrinsèque (EAA) • Asthme avec sensibilisation aux champignons • Sinusite allergique aspergillaire (rhinosinusite fungique à éosinophiles)

Persistence sans maladie colonisation des voies aériennes/nez/sinus

Histoire naturelle



Diagnostique



Facteurs de risque d’IA Meersseman W et al. Clin Infect Dis 2007;45:205-16

Haut risque Neutropénie Onco-hémato Greffe de cellules souches hématopoiëtiques

Risque intermédiaire Corticothérapie au long cours Greffe de moelle autologue BPCO Cirrhose avec durée de séjour en réa > 7 j Tumeur solide VIH Transplantation pulmonaire Trt immunosuppresseur

Risque faible Brulés Autres transplantations Corticothérapie < 7 j Séjour en réa > 21 j Malnutrition Postop chirurgie cardiaque

Lien entre facteurs de risque et fréquence d’AI

Risque d’acquisition

Degré d’immunosuppression

5%

25%

grippe

Neutropénie transitoire

Rea Med

Leucémie aigue et neutropénie

profonde

Greffe de MO, GVH

Incidence des AI selon le stade des pathologies sous jacentes

Leucémie aiguë 68% Induction de

chimiothérapie

27% Consolidation

5% soins palliatifs

Greffe de moelle allogénique

19% <40 jours

post-greffe

13% ≥40 j et <100 j post-greffe

68% >100 j

post-greffe

Transplantation cardiaque

86% <12 semaines

post-transplantation

14% ≥12 semaines

post-transplantation

Autres transplantations

33%

<100 jours post-transplantation

67%

≥100 jours post-transplantation

Réseau français 2005 - 2007

O Lortholary Clin Microbiol Infect 2011;17:1882-9

Gangneux JP et al. Rev Mal Respir 2010

Histoire naturelle



Diagnostique



Clinique non spécifiques

Toux sèche, dyspnée, douleur pleurétique

Fièvre résistante aux antibiotiques (peut être absente si corticothérapie)

Aspect de pneumopathie nécrosante prolongée résistante aux antibiotiques

Autres: hémoptysies, épanchements pleuraux, pneumothorax…

Selon le consensus EROC Clin Infect Dis 2008;46:1813-21

Infection prouvée Histopathologie, cytopathologie ou examen direct ou Aspergillus en culture

Infection probable (1 critère de chaque catégorie

exigé) 1 critère lié à l’hôte et 1 critère clinique et 1 critère mycologique

Infection possible 1 critère lié à l’hôte et 1 critère clinique






Examen direct et histologie = infection prouvée

Filaments septés de 2 à 5 μm de diamètre

Pas de différenciation des différentes espèces d’Aspergillus

Ne permet pas de séparer d'autres champignons filamenteux septés (Scedosporium sp., Fusarium sp., Penicillium sp.)

Mise en culture Incubation 3 semaines sur Tube et milieu de Sabouraud + antibiotiques 30°C






Neutropénie < 500/mm3 > 10 j

Allogreffes de cellules souches hématopoietiques

Corticoïdes > 0,3 mg/kg/j pendant + de 3 sem

Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal…)

Déficit immunitaire constitutionnel






Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo Croissant gazeux Cavité

Trachéobronchite = 1 des signes suivants en fibroscopie

Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escarre

Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants Douleur aigue localisée Ulcère nasal avec zone de nécrose Extension osseuse, y compris orbitaire

Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants

Lésions focales à l’imagerie Prise de contraste méningé en scan ou IRM

Diagnostic radiologique (Rx)

Souvent absent chez non neutropénique

Nodules, infiltrat diffus, cavités, atélectasies

Diagnostic radiologique (TDM)

Nodules + verre dépoli = signe du halo

Croissant gazeux = nécrose et cavitation

Greene RE et al. Clin Infect Dis 2007; 44:373. Caillot D et al. J Clin Oncol 2001; 19:253

Signe du halo

Georgiadou SP et al. Clin Infect Dis 2011

Signe du halo inversé

Georgiadou SP et al. Clin Infect Dis 2011

CAVITE

Infection pulmonaire = 1 des 3 signes suivants au scanner Lésion dense, bien limitée, avec ou sans halo Croissant gazeux Cavité

Trachéobronchite = 1 des signes suivants en fibroscopie

Ulcération, nodule, pseudomembrane, plaque, ou escarre

Sinusite: = Imagerie de sinusite plus 1 des 3 signes suivants Douleur aigue localisée Ulcère nasal avec zone de nécrose Extension osseuse, y compris orbitaire

Infection du SNC = 1 des 2 signes suivants

Lésions focales à l’imagerie Prise de contraste méningé en scan ou IRM






Prouvé Histologie Culture site stérile (hors LBA, sinus, urines)

Probable Examen direct ou culture Moisissures dans: crachats, LBA, brosse, aspiration

sinusienne Tests indirects (détection d’antigènes). Aspergillus Ag galactomannane dans serum, plasma, LBA, LCR

Pas de place en routine pour Ac/Ag candida PCR

Marqueurs indirects des IA

Détection d’antigènes Galactomannanes (GM)

ß glucane

Détection ADN fongique

Montravers 2012

Nouveaux outils diagnostiques Roiz MP etal. ECCMID 2011,P1952; MikulskaM etal. Diagn Microbiol Infect Dis 2012; TortoranoAM et al. JCM 2012;50:1051-3

Ag Galactomannane

Polysaccharide (mannane et galactofurane) de la membrane cellulaire libéré par Aspergillus au cours de sa croissance Détectable dans le sérum et dans le LBA, LCR Méthode de détection : ELISA (Platelia ®, Bio-Rad)

Test réalisable en 3 H Facile Reproductible Standardisé

Seuil de détection : Optical Density Galactomannan Index Husain S et al. Transplantation 2007; 83:1330-6

Seuil de détection : Optical Density Galactomannan Index

Serum / Plasma GMI > 0,5 Surveillance des pts neutropéniques ou d’hématologie Valeur diagnostique dans AI

Se 78% (61-89%) Sp 81-89%

LCR GMI > 0,5 - 1

Pas de seuil pour urines, expectorations ou liquide pleural

Pfeiffer CD et al. CID 2006;42:1417-27 Herbrechtet R al. JCM 2002;20:1898-906 Hoenig M et al. Med Mycol 2011

Galactomannane et LBA LBA GMI > 0,5-1 Sensibilité 86% Guo YL et al. Chest 2010;138:817-24

Maertens J et al. Clin Infect Dis 2009;49:1688–93

99 LBA chez pts d’hématologie cas (58) et témoins (41) Au seuil de GMI ≥1

Se 96,7% (culture 50%, microscope 53,3%) Sp 87,8% VPP 77% VPN 98%

Seuil ≥0,5 Se 100% Sp 80,4% VPP 68% VPN 100%

Le résultat est positif si l’index de densité

optique est

> 0,5 sur sérum

> 1 sur LBA et LCR

Galactomannane: limites

Traitement anti-fungique diminue Sensibilité Tamma, P. Pediatr Infect Dis J 2007; 26:641 Marr KA et al, W. Clin Infect Dis 2005; 40:1762

Faux Positifs Pipéracilline- tazobactam , Amoxicilline, Amoxicilline-acide

clavulanique Mattei D et al. J Clin Microbiol 2004; 42:5362

Mennink-Kersten MA et al. N Engl J Med 2006; 354:2834

Réactions croisées avec Penicillium sp., Geotrichum sp, Histoplasma sp., blastomycosis

Wheat LJ et al. Clin Vaccine Immunol 2007; 14:638. Tamma P. Pediatr Infect Dis J 2007; 26:641

GVH gastro-intestinale après greffe de moelle Asano-Mori Y et al. J Antimicrob Chemother 2008; 61:411

Nutrition parentérale Solutions préparées à l’hôpital (gluconate de calcium)

Galactomannane: avantages

Peut éviter le recours à des examens diagnostiques invasifs.

Peut être un outil de surveillance utile chez les patients à haut risque.

Sa positivité peut précéder de plusieurs jours les manifestations radiologiques.

Peut être utile dans le suivi de la réponse au traitement.

ß-D Glucane

Polysaccharide de la paroi fongique

Seuil 60-80 pg/ml

Proposé comme test complémentaire au Galactomannane

Surveillance des neutropéniques à haut risque

Bonne performance pour infections à candida, aspergillus, fusarium (Se 69,9% et Sp 87,1%)

Faux positifs :

bactériémies, antibiotiques,

hémodialyse, albumine,

ZeichnerL, et al. CID 2005 EORTC/MSG GuidelinesIFD: De PauwB, 2008 Yoshida M, et al. 2010 ECIL recommendations:MarchettiO, etal. BMT 2011

PCR Sangoi AR et al. Am J Clin Pathol 2009

Techniques de PCR et apparentées ont fait la preuve d’être rapides, bon marché et très sensibles

Détection des acides nucléiques fongiques dans le sang, LBA, LCR, biopsies, plèvre, urines, tissus frais ou sous paraffine

Isolement et amplification de l’ADN en 4 H

Test commerciaux encore en évaluation: LightCycler®SeptiFast Luminextecnology Cepheid, Affigene Aspergillus Tracer Myconostica, MycAssayTMAspergillus

Pour l’instant PCR non recommandée par les guidelines

Recommandations sur l’usage des biomarqueurs EORTC De Pauw B et al.Clin Infect Dis 2008;46:1813-21 3° conférence européenne sur les infections dans les leucémies Mikulska M et al. Crit Care 2010;14:R222 Société allemande d’hématologie et cancérologie (AGIHO)

Ruhnke M et al. Ann Oncol 2011

Société espagnole de microbiologie et maladie infectieuse Ayats J et al. Enferm Infec Microbiol Clin 2011;29:e1-15 Italian guidelines Grossi PA et al. Transplant Proc 2011;43:2463-71 European Conference on infections in leukemia (ECIL) Marchetti

O et al. Bone Marrow Transplant 2011

Galactomannane dans le serum ou LBA en hématologie AI Galactomannane dans le serum ou LBA autres spécialités BII Détection ß-D Glucane AI

Détection d’ADN fongique par PCR BII

Au total place des examens biologiques

Type de patients

Neutropéniques Greffe de moelle

Greffe d’organe, Réanimation, autres IF disséminées

Echantillons Sang Sang, LBA, Biopsie

Biomarqueurs GM ßD Glucane

GM (serum, LBA) PCR (LBA, Biopsie, sang) ßDGlucane

Performance des tests

Peu de faux négatifs

Peu de faux positifs

Histoire naturelle



Diagnostique



Eléments de raisonnement ttt

Stratégie diagnostique Microbiologie Histologie Antigènes Mannanes Glucanes PCR

Etat du Patient Dysfonction Rein/Foie Neutropénie Pédiatrie/Gériatrie ATCD d’antifongiques Colonisation connue

Type d’infection CNS/os/oeil/…

Quelle espèce (épidemiologie locale) ? Aspergillus fumigatus; autres

Quel agent? Biodisponibilité Pharmacocinétique Interactions médicamenteuses Toxicité Rein-/Foie

Les azolés inhibent le CYP-450 enzyme responsable de la synthèse de l’ergostérol

Les polyènes se lient à l’ergosterol

Les échinocandines inhibent la synthèse du β-(1,3)-glucane

Activité des antifongiques

AMB ITZ FCZ VCZ PCZ Candines

A. Fumigatus

++

+ (77%)

-

++

++

++

A. flavus

+(62%)

++

-

++

++

++

A. niger

++

+/-(36%)

-

++

++

++

A. Terreus

+/-(37%)

++

-

++

++

++

Greer ND. Proc Bayl Univ Med Cent 2007

Herbrecht ICHS 2007 Walsh CID 2008

Première ligne

Voriconazole: A1 IDSA, A1 ECIL

AmphoB liposomale: A1 IDSA, B1 ECIL

VORICONAZOLE VERSUS AMPHOTERICIN B FOR PRIMARY THERAPY

OF INVASIVE ASPERGILLOSIS Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002

Survie à 12 sem Vorico 71% Ampho 58%

Arrêts dus à des effets secondaires

Vorico 20% Ampho 56%

Efficacité limité de l’AmB: “gold standard” Vori recommandé en première intention

Herbrecht NEJM 2002.

Cornely CID 2007 Caillot Cancer 2007

Survie à la 12e semaine Voriconazole vs ampho B : 71 vs 58% Ambisome 3 vs 10 mg/kg : 72 vs 59% Ambi+Cas vs ambi 10 : 100 vs 80%

Succès à la 12e semaine Voriconazole vs ampho B : 53 vs 32% Ambisome 3 vs 10 mg/kg : 50 vs 46% Ambi+Cas vs ambi 10 : 67 vs 27%

Voriconazole Posologies

Durée du traitement

Mal définie

2- 6 semaines pour la réponse clinique et 10-12 semaines pour la réponse complète

Durant la période de l’immunosuppression et jusqu’à disparition des lésions chez les patients immunodéprimés

VCZ et AI Considérations importantes

Traitement de première ligne

Voie orale chaque fois que possible (coût)

Dysfonction hépatique Réduire les doses

Evaluer les concentrations plasmatiques

Interactions médicamenteuses Evaluer les concentrations plasmatiques des immunosuppresseurs

Métabolisme Concentration élevée accrue chez les pts faibles métabolisateurs

Associé à des effets secondaires accrus

Dysfonction rénale Seulement voie orale

SUIVI DU TRAITEMENT

1. Evaluation clinique régulière

2. TDM à intervalles réguliers

3. Monitoring de l’antigénemie aspergillaire

◘ Une ascencion progressive de l’antigénemie aspergillaire est de mauvais pronostic

◘ Des taux de réponse élevés sont observés chez les patients avec une antigénémie qui redevient négative sous traitement

◘ La négativation de l’antigénémie n’est pas un critère suffisant pour décider l’arrêt du traitement antifongique

Traitements alternatifs de l’AI (Echec ou intolérance du Voriconazole)

Formulations lipidiques d’amphotericin B (FLAB) Liposomal amphotericin B (Ambisome®) Amphotericin B lipid complex ABLC (Abelcet®) Amphotericin B colloidal dispersion ABCD (Amphotec®)

Echinocandines

Caspofungine (Cancidas®) : en 2ème ligne dans le traitement de l’ AI. Indiquée dans l’AI probable ou certaine en cas d’échec ou d’intolérance au Voriconazole

Micafungine

Association d’antifongiques

Associations d’antifongiques

En l’absence d’essai clinique prospectif bien

contrôlé, l’administration d’associations

d’antifongiques en 1ère ligne n’est pas

recommandée en routine.

En rattrapage : l’adjonction d’un antifongique

de classe différente peut être envisagée

Traitement chirurgical

Résection chirurgicale du tissu infecté

Lésions contigües aux gros vaisseaux ou au péricarde

Lésions causant une hémoptysie

Lésions causant l’érosion de la plèvre ou des côtes

Histoire naturelle



Diagnostique



Peu de données épidemiologiques sur l’incidence et le pronostic des AI en réanimation

Faible niveau de suspicion

Cultures positives souvent négligées et considérées comme colonisation ou contamination

Absence de diagnostic de référence fiable

Auteurs Ans Type d’étude Type de patients N Idc mortalité

Lewis

1985

Série de cas

AI compliquant pneumonie virale à influenza

6

100%

Karam

1986

Série de cas

Pts non-neutrop (fibroses, BPCO, virus) corticoides, diabète alcoolisme…

32

100%

Janssen

1996

Rétro

Pts réa méd avec hémopathie maligne, maladie de système, SDRA

25

92%

Pittet

1996

Cas cliniques

Pts réa méd, BPCO. AI sous VMC par contamination aérienne intense

2

100%

Rello 1998 Série de cas Pts BPCO 24 100%

Valles 2002 Série de cas PAVM/BPCO: Asperg . 17% 77%

Mersseman 2004 Série de cas Réa méd. 5 pts avec AI sans F.R (dont 3 cirrhose Child C)

17 5.8% 91%

Garnacho-Montero

2005 Série de cas. X centriques

73 Unités de réa en Espagne. Pts DS > 7 js

20 1.1% 80%

Vandewoud 2006 Rétrospective Réa poly 40% pts d’hémato 83 3.3‰ 77%

Deux problèmes différents

Patients admis en réanimation avec une AI

ex greffe de moelle AI prouvée/probable et insuff respiratoire aigue

100% décès?

Diagnostic d’AI fait en réanimation

Communautaire

Nosocomial

Acquise en réanimation

Pronostic sombre

Particularités de l’AI en réanimation

Définitions de EORTC peu applicables hors des patients à haut risque. Pas utilisable pour guider le traitement

Difficultés d’interprétation des facteurs liés à l’hôte Pas toujours clairement détectables Immunosuppression liée à l’association de la maladie de

fond et la maladie aigue avec probabilité faible ou intermédiaire d’une forme invasive

Dysfonction d’organes, troubles métaboliques Corticoides : valeurs seuils en termes de dose ou

de durée difficiles à établir

Engelich G. Clin Infect Dis 2001 Hartemink KJ. Intensive Care Med 2003 Lionakis M. Lancet 2003;

Particularités de l’AI en réanimation Imagerie

Lésions pulmonaires associées altèrent l’interprétation Infiltrats résiduels, atélectasies, SDRA, …

TDM faisable ou non ? En cas d’insuffisance respiratoire ou

hémodynamique grave ?

Lésions “typiques” : signes du Halo et du croissant Faible incidence chez les non neutropéniques

Vandewoude KH et al. Crit Care 2006

Cornillet A et al. Clin Infect Dis 2006;

Diagnostic microbiologique Prélèvements du poumon profond LBA pas toujours réalisable Valeur de l’examen direct des prélèvements (fort inoculum)

Diagnostic histologique

Transbronchique rarement possible Par thoracoscopie Cavités

Dépendante du ventilateur, des pressions d’insufflation et Troubles de coagulation

Adaptation des critères diagnostiques

AI prouvée Histologie positive (+ culture) du tissu pulmonaire Culture positive d’un site normalement stérile

AI probable

Concentration aspergillaire plus faible dans poumon profond Signes et symptômes compatibles Image thoracique anormale

Ou Facteurs de risque de l’hôte: neutropénie, cancer ou hémopathie

maligne, traitement corticoides > 20 mg/j, déficit immunitaire Ou

LBA culture semiquantitative

Et Examen direct montrant des filaments

Vandewoude KH et al. Crit Care 2006

Trof RJ et al. Intensive Care Med 2007;33;1694-1703

Conclusions

Infections aspergillaires restent une menace vitale

Immunodéprimés et neutropéniques

Mais aussi les malades de pneumologie

Intérêt du Galactomannane (et D Glucane)

Voriconazole en première intention

Documents

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