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1 Houssem BAGHOUS CHU MUSTAPHA PACHA Les inhibiteurs du SGLT2 en pratique Cas de la Canagliflozine

Les inhibiteurs du SGLT2 en pratique Cas de la Canagliflozine SGLT2 SADIAB2017_1.pdf · Le rein : rôle clé dans l’homéostasie glucidique 5 Néoglucogenèse rénale : 20 % production

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  • 1

    • Houssem BAGHOUS

    CHU MUSTAPHA PACHA

    Les inhibiteurs du SGLT2 en pratique Cas de la Canagliflozine

  • Plan

    ● Introduction :

    ▶ Rein et homéostasie glucidique

    ▶ SGLT-2 chez le diabétique

    ▶ Les inhibiteurs du SGLT2

    ● i-SGLT2 :

    ▶ Effets métaboliques

    ▶ Effets secondaries

    ▶ Protection renale et cardiovasculaire

    ● Evidence clinique : étude Canvas +++

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  • Plan

    ● Introduction :

    ▶ Rein et homéostasie glucidique

    ▶ SGLT-2 chez le diabétique

    ▶ Les inhibiteurs du SGLT2

    ● i-SGLT2 :

    ▶ Effets métaboliques

    ▶ Effets secondaries

    ▶ Protection renale et cardiovasculaire

    ● Evidence clinique : étude Canvas +++

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  • Le rein dans la physiopathologie du diabète sucré

    4 Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434.

  • Le rein : rôle clé dans l’homéostasie glucidique

    5

    Néoglucogenèse rénale : 20 % production de glucose Filtration rénale de glucose : 180 g/j de filtration glomérulaire réabsorption rénale de glucose : o[GLU]

  • SGLT2 dans le diabetes de type 2 :

    6

    Dans le diabète de type 2 : Surexpression des SGLT2 et des GLUT2 au niveau tubulaire ↑ capacité de réabsorption du Glucose (Tmax ↑) Absence de glycosurie à des niveaux élevé de glycémie Moins de glucose éliminé → aggravation de l’hyperglycémie

    Inhibition du SGLT 2: déviation de la Tmax vers la gauche favorisant l’élimination de l’excès de glucose

  • Les inhibiteurs du SGLT2

    7

    Glycosurie familiale rénale : •Anomalie tubule rénale caractérisée une glycosurie isolée persistante ( > 100 g/j ) sans hypoglycémie . •Liée à une mutation du gène codant SGLT2 , SLC5A2 •Profil patient : asymptomatique ,sans diabète ,sans obésité et sans altération de la fonction rénale

    Blocage pharmacologique SGLT2 •Inhibition des SGLT2 dans le TCP •Pas d’effet direct sur le pancréas ,le foie ou le tissu adipeux •Traitement oral

    Spectre des i-SGLT2 •Canagliflozine (03/2013) •Dapagliflozine (01/2014) •Empagliflozine (08/2014) •Ertagliflozine

    “Apple Trees to Sodium Glucose Co-Transporter Inhibitors”

  • Plan

    ● Introduction :

    ▶ Rein et homéostasie glucidique

    ▶ SGLT-2 chez le diabétique

    ▶ Les inhibiteurs du SGLT2

    ● i-SGLT2 :

    ▶ Effets métaboliques

    ▶ Effets secondaries

    ▶ Protection renale et cardiovasculaire

    ● Evidence clinique : étude Canvas +++

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  • Actions des i-SGLT2

    9

  • Effets métaboliques des SGLT2 : réduction modérée mais persistante de l’HbA1c

    1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415. 9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.

    oi-SGLT2 en monothérapie : ↓ HbA1c de 0.6-1 %

    oEn association : •i-SGLT2 + Met = ↓ A1c ~ 0.7 % •i-SGLT2 + SH = ↓ A1c ~ 0.6 % •i-SGLT2 + i-DPP4 = ↓ A1c ~ 0.5 % •i-SGLT2 + insuline basale = ↓ A1c ~ 0.6-1 %

  • 11

    Réduction A1c Risque hypoglycémique

    Canagliflozine Vs Glimepiride

    W.T Cefalu .Lancet 2013

  • SGLT2 et réduction pondérale : perte de poids en monothérapie et en association

    Perte de poids de 2.5 kg en Moyenne .

    Perte de poids plus importante dans l’association Met-i-SGLT2 .

    1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415. 9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.

  • SGLT2 et risque hypoglycémique : très faible risque hypoglycémique

    Absence d’hypoglycémie en monothérapie ou en association avec la Met , incretines . Potentialisation du risque hypoglycémique des SH et de l’insuline

    1. Stenlof K, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:372-382. 2. Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010;33:2217-2224. 3. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1:208-219. 4. Cefalu WT, et al. Lancet. 2013;382:941-950. 5. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 6. Haring HU, et al. Diabetes Care. 2014;37:1650-1659. 7. Yale J-F, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 8. Wilding JPH, et al. Ann Intern Med. 2012;156:405-415. 9. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2014;37:1815-1823.

  • 14

    SGLT2 et effets indésirables :

    Lytvyn et al . Circulation. 2017

  • Cardio et Réno-protection avec les SGLT-2i

    15 Heerspink HJ. et al. Circulation. 2016

  • i-SGLT2 et hémodynamique glomérulaire

    16

    Diabète → hyperglycémie oDilatation artériole afférente oHyperpression glomérulaire

    i-SGLT2 o Vasoconstriction artériole afférente o ↓ pression glomérulaire + hyperfiltration

    BSRA o Vasodilatation artériole efférente o↓ pression glomérulaire + hyperfiltration

    SGLT2 + BSRA o Normalisation de la P. glomérulaire oProtection rénale

  • Les SGLT-2i et “Thrifty Substrate” Hypothesis

    17

    Hyperglycémie → activation NHE → ↑ *Na++c → ↑ *Ca2++c → ↓ *Ca2++m → ↓ATP +↑ROS → IC i-SGLT2 → ↑ *Ca2++m → ↑ATP

    i-SGLT2 → ↓ GLY → ↓ rapport insuline/glucagon → lipolyse → ↑ ́β-OH-butyrate = •Meilleur rendement Energétique + ↓ MO2 •Inhibition du stress oxydatif •Effet stabilisateur potentiel Mb …..anti arythmie

    Vettor R. Diabetologia 2017 Ferrannini E . DiabCare 2016

  • Plan

    ● Introduction :

    ▶ Rein et homéostasie glucidique

    ▶ SGLT-2 chez le diabétique

    ▶ Les inhibiteurs du SGLT2

    ● i-SGLT2 :

    ▶ Effets métaboliques

    ▶ Effets secondaries

    ▶ Protection renale et cardiovasculaire

    ● Evidence clinique : étude Canvas +++

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  • EMPA-REG OUTCOME 2016

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    Les inhibiteurs du SGLT2 : d’abord l’Empagliflozine

    Median Duration of Follow-up

    Cardiovascular Outcome Trial Update in Diabetes: New Evidence, Remaining Questions Curr Diab Rep (2017) 17:67 Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28

    Empagliflozin 10 mg

    Empagliflozin 25 mg

    Placebo

    CVC A1c 7-10.0%

    N = 7,020

    Primary Endpoint

    R EMPA-REG OUTCOME7

    CVC death nonfatal MI, or nonfatal stroke

    Randomization Year 1 Year 2 Year 3

    Months

    7

    6

    5

    4

    3

    2

    1

    0

    Pat

    ien

    ts w

    ith

    eve

    nt

    (%)

    0 6 12 18 24 30 36 42 48

    Placebo

    Empagliflozin

    HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) P = 0.0017

    N = 7020

    35%

    6

    5

    4

    3

    2

    1

    0

    Pat

    ien

    ts w

    ith

    eve

    nt

    (%)

    0 6 12 18 24 30 36 42 48

    Placebo

    Empagliflozin

    HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) P < 0.0001 38%

    7

    8

    9

    Months

    CV death

    Hospitalization for heart failure

  • Etude CANVAS : design et caractéristiques de la population

    ● 10 142 sujets diabétiques à haut risque CV (Etude CANVAS + CANVAS-R)

    ● Randomisés entre Canagliflozine (100 ou 300 mg/jour) et placebo

    ● Suivi médian de 118,2 semaines

    ● Critère principal composite : décès CV, IDM ou AVC non fatal

    20

    PRIMARY CV death, nonfatal MI, or nonfatal stroke

    SECONDARY All-cause mortality CV death

    EXPLORATORY Nonfatal MI

    Nonfatal stroke Hospitalization for HF

    Hospitalization for HF or CV death Total hospitalizations

    Albuminuria progression Albuminuria regression

    Renal composite : 40% reduction in eGFR, end-stage renal disease, or renal death

    Critères d’inclusion : ▶ DT2 ≥ 30 ans +MCV

    ou ≥ 50 ans + 2 FDRCV

    ▶ HbA1c = 7 - 10.5 %

    ▶ DFG ≥ 30 ml/mn/1.73m²

    Design de l’étude

    Caractéristique de la population

    Canagliflozin (n=5795)

    Placebo (n=4347)

    Mean age, y 63 63

    Female, % 35 37

    Mean duration of diabetes, y 14 14

    Hypertension, % 90 91

    Heat failure (NYHA I-III), % 14 15

    Cardiovascular disease, % 65 67

  • Effets de la Canagliflozine sur les FDR

    POIDS

    HbA1c PAS

  • Résultats sur les critères primaire et secondaires

    22

    Critères Canagliflozine

    (n = 5 795) Placebo

    (n = 4 347) HR (IC95) HR (IC95)

    Décès CV, IDM ou AVC, non fatal 26,9 31,5 0,86 (0,75-0,97)

    Décès CV 11,6 12,8 0,87 (0,72-1,06)

    IDM non fatal 9,7 11,6 0,85 (0,69-1,05)

    AVC non fatal 7,1 8,4 0,90 (0,71-1,15)

    IDM fatal ou non 11,2 12,6 0,89 (0,73-1,09)

    AVC fatal ou non 7,9 9,6 0,87 (0,69-1,09)

    Hospitalisation toutes causes 118,7 131,1 0,94 (0,88-1,00)

    Hospitalisation pour ins. cardiaque 5,5 8,7

    Décès CV ou hospitalisation pour ins. cardiaque 16,3 20,8 0,78 (0,67-0,91)

    Décès toutes causes 17,3 19,5 0,87 (0,74-1,01)

    Progression de l’albuminurie 89,4 128,7

    40% de réduction du DFGe, dialyse ou décès de cause rénale

    5,5 9,0 0,60 (0,47-0,77)

    0,5 1,0 2,0

    En faveur de canagliflozine En faveur du placebo

    0,67 (0,52-0,87)

    0,73 (0,67-0,79)

  • Inhibiteurs du SGLT-2 et insuffisance cardiaque

    23

    Zinman B et al. N Engl J Med 2015

    Risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque

    No. à risque

    Mois

    Évèn

    eme

    nts

    (%

    )

    Placebo

    Empaglizogin

    Neal B et al. N Engl J Med 2017

    CANVAS EMPAREG

  • Canagliflozine et protection rénale

    24

    Albuminurie Critère composite: ↓ 40% DFG ,IRCT et mort rénale

    •Réduction de l’albuminurie et sa progression •Réduction du déclin du DFG et le passage vers l’IRCT

    Neal B et al. N Engl J Med 2017

  • CANVAS : Augmentation du nombre d’amputation

    25

    EI (taux d‘évènements/ 1 000 patients, année)

    Canagliflozine Placebo p

    Amputations 6,3 3,4 < 0,001

    Fractures (adjudiquées)

    Toutes

    Suite à traumatisme mineur

    15,4 11,6

    11,9 9,2

    0,02 0,06

    Evènements veineux

    thrombo-emboliques 1,7 1,7 0,63

    Infections génitales (femmes) 68,8 17,5 < 0,001

    Infections génitales (hommes) 34,9 10,8 < 0,001

    100

    80

    40

    60

    0

    20

    Incidence (par 1000 patients sur 5 ans)

    Amputation

    15 more patients

    5 au dessus chevilles

    10 orteils/avant pied

    Placebo

    Canalgliflozine

    Neal B et al. N Engl J Med 2017

  • i-SGLT2 et amputation : données du FAERS

    26

    US Food and Drug Administration (FDA) adverse event Reporting System

    G.P .Fadini .Lancet Diabetes Endocrinol 2017

    Données FAERS jusqu’au 31/03/2017 : 9 217 555 effets secondaires reportés

    66 amputations associées aux i-SGLT2

    57 (86%) sur 66 ,associées à la CANA

  • 27

    Les conclusions de l’étude CANVAS

  • 28 Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment Standards of Medical Care in Diabetes—2017

    i-SGLT2 : un nouveau positionnement dans les algorithmes de prise en charge du DT2

  • Conclusion :

    29

    Les objectifs de la prise en charge du diabète de type 2 :

    o Améliorer le contrôle glycémique pour réduire les complications microvasculaires .

    o Normaliser les FDR d’événements et de maladies cardiovasculaires .

    Dans la personnalisation de l’approche médicale en prenant en considération ce risque CV , les i-SGLT2 avec des preuves solides en matière de protection rénale et cardiaque ,devraient être les thérapeutiques de première ligne chez les DT2 à haut risque (MCV ,IC,MRC) .

    Les données cliniques futures vont clarifier le lien entre i-SGLT2 et amputations ,ainsi que les populations à risque .

  • 30

    Merci de votre attention