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LES MEDICAMENTS
DERIVES DU SANG
IFSI
10 Février 2020
Dr GOUGEARD Antoine
Service Pharmacie
CHU Dijon
Diapo (Dr MALBRANCHE C.)
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Quelques questions…
… Sondage à mains levées
Qui veut travailler à l’hôpital ?
Qui a déjà fait un don de sang ?
Combien de fois peut-on donner par an ?
En libéral ?
De plasma ?
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
https://www.youtube.com/watch?v=x68KPoa6dtw
« Pourquoi donner son sang ? »
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation (1)
Chaque année en France :
2,6 millions de dons de sang total
1,7 millions de donneurs (51% de femmes)
1,8 don par an par donneur
Il n’existe aujourd’hui aucun produit capable de se substituer
au sang humain qui permet chaque année de soigner
1 million de malades.
Option souvent indispensable à de très nombreux
malades et notamment chez le patient de réanimation :
Correction de troubles de l’hémostase
Remplissage vasculaire
Optimisation du transport d’oxygène
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation (2)
Médicaments dérivés du sang
=
Produits Sanguins Stables (loi du 04/01/1993)
Médicaments à base de sang ou de composants de sang préparés
industriellement
Commercialisés après obtention AMM (ou ATU)
Majoritairement inscrits sur la liste des médicaments financés en sus des
GHS (produits chers !)
Traitement de l’hypovolémie, des déficits immunitaires, des pathologies de
la coagulation…
≠ Produits Sanguins Labiles
(Culots globulaires, Plaquettes, Plasma….)
!
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation (3)
MDS PSL
Produits
Protéines issues
de pool de plasma
subissant un
fractionnement
physico-chimique
et inactivation virale
Obtenus par séparation
primaire des éléments du
sang :
plaquettes, GR, plasma
Durée de
conservation 1 à 3 ans Quelques jours à 1 an
Préparation Comme des médicaments En fonction
des besoins estimés
Législation ANSM
Pharmacovigilance
EFS
Hémovigilance
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation (4)
4 catégories de MDS :
Albumine
Immunoglobulines
Facteurs de la coagulation
Colles biologiques
Réglementation des produits sanguins stables (MDS) :
Réglementation des médicaments
(art L670-1 du CSP et circulaire du 12/12/1994)
Pharmacovigilance - Traçabilité (décret 06/05/1995)
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
https://www.youtube.com/watch?v=zhhU5qTNhos
« Comment sont fabriqués les médicaments dérivés du plasma ? »
L’aspect réglementaire
Fabrication (1)
Prélèvement : don de sang total ou plasmaphérèse
↓ Unités (poches) de plasma déleucocyté
↓ Congélation, stockage, libération, transport
↓ Réception + Quarantaine
↓ Constitution des lots de plasma (milliers de dons)
↓ Fabrication
=
FRACTIONNEMENT
↓ Libération des médicaments
Centre de
transfusion sanguine
EFS
ou autre
établissement
Laboratoire
pharmaceutique
fabricant et
commercialisant
des MDS
LFB
ou autre
établissement
pharmaceutique
L’aspect réglementaire
Fabrication (2)
Cryosurnageant Cryoprécipité
Fibrinogène
PPSB
F IX
F XI – F VII
Antithrombine
Immunoglobulines
Albumine
Fibrinogène
F Von Willebrand
F VIII
1. Cryoprécipitation
2. Séparation des protéines :
Précipitation à l’éthanol
Chromatographies
Adsorption
Filtration
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (1)
1er niveau de sécurisation
Qualité du plasma
Sélection médicale des donneurs
Principes éthiques du don
Règles de limite d’âge, de volume et de fréquence des dons
Examen médical pré-don : entretien + examen clinique
… MAIS efficacité des mesures non absolue :
Pas de critère d’exclusion pour les pathologies émergentes mal identifiées
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (2)
1er niveau de sécurisation
Qualité du plasma
Contrôles biologiques des unités de plasma
Qualification unitaire par le centre de transfusion sanguine
Normes d’acceptation
VIH, VHB, VHC, HTLV-1, HTLV-2
… MAIS efficacité des mesures non absolue :
Risque résiduel lié à la fenêtre sérologique
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (3)
1er niveau de sécurisation Qualité du plasma
Déleucocytation du plasma
Leucocytes = réservoir viral et bactérien
Procédé d’obtention du plasma reproductible et validé
Teneur limite en leucocytes résiduels ≤ 1,0 x 106/L
… MAIS efficacité des mesures non absolue :
Persistance de leucocytes
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (4)
1er niveau de sécurisation
Qualité du plasma
Contrôles biologiques des lots de fractionnement
Par l’établissement fabricant
Après l’étape de quarantaine
Ac anti-VIH, Ac anti-VHC, Ag HBs
Recherche génomique : VIH, VHB, VHC, VHA, parvo B19
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (5)
2ème niveau de sécurisation
Procédés de fabrication
Etapes d’inactivation virale
Traitement solvant/détergent, pasteurisation, pH4/pepsine,
chauffage à sec
Etapes d’élimination virale
Nanofiltration
Autres étapes de fabrication
Fractionnement éthanolique,
chromatographies, adsorption,
filtration en profondeur
L’aspect réglementaire
Mesures de sécurisation (6)
Amélioration de la sécurité virale des produits :
Développement de médicaments issus de
recombinaison génétique
Cellules animales génétiquement modifiées
↓
Protéines de structure primaire identique
à celle des protéines naturelles
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
L’aspect réglementaire Traçabilité Principe
Etablir les liens
Donneur ↔ lots de médicaments
Lots de médicaments ↔ patients
Objectif : augmenter la sécurité du patient
• Prendre des mesures correctrices
• Anticiper et éviter des problèmes éventuels chez les patients :
– Ecarter une unité de plasma avant fractionnement
– Rappeler des lots de médicaments
« Aptitude à retrouver l’historique, l’utilisation ou la localisation d’une entité ou d’une activité au moyen d’identifications enregistrées »
• Double traçabilité
Descendante : donneur → patient
Ascendante : patient → donneur
L’aspect réglementaire Traçabilité En pratique (1)
Prescription médicale nominative obligatoire
Formalités de traçabilité impliquant fortement les IDE (ou toute autre personne administrant les médicaments dérivés du sang)
Sur chaque conditionnement, 3 étiquettes de traçabilité détachables comportant les informations suivantes :
« Médicament dérivé du sang »
Nom + dosage du médicament
Laboratoire fabricant/exploitant
N° de lot
Conservation des documents : 40 ans
L’aspect réglementaire Traçabilité En pratique (2)
PRESCRIPTION
DELIVRANCE
ADMINISTRATION
PHARMACIE CHU de DIJON
SERVICE SANS MDS (Hors-dotation / Quantité insuffisante)
Classeur nominatif
1
2
3
DISPENSATION
NOMINATIVE
ENVOI
PRESCRIPTION
Dossier patient
TRAÇABILITÉ
ADMINISTRATION
L’aspect réglementaire Traçabilité En pratique (3)
Modalités de suivi pour administration EN établissement de santé
Le médecin prescrit nominativement sur un bordereau spécifique
de délivrance et d’administration comportant :
Identités du prescripteur et du patient
MDS prescrit : nom, dosage, posologie, indication
La PUI délivre le(s) MDS accompagné(s) du bordereau complété avec :
Date de délivrance et quantité(s) délivrée(s)
Etiquette(s) de traçabilité
L’IDE (ou la personne qui administre le(s) MDS) :
Complète le bordereau et l’ordonnance du patient en ajoutant :
– Date d’administration et dose administrée
– Etiquette(s) de traçabilité
Transmet le bordereau complété à la PUI
Consigne l’ordonnance dans le dossier médical du patient
L’aspect réglementaire Traçabilité En pratique (4)
Modalités de suivi pour administration HORS établissement de santé
Le médecin prescrit nominativement sur une ordonnance « classique »
comportant :
Identités du prescripteur et du patient
MDS prescrit : nom, dosage, posologie, (indication)
La pharmacie de ville (ou la PUI si MDS non disponible en ville) délivre le(s)
MDS après avoir transcrit sur un registre spécial les informations de
traçabilité :
Identités du prescripteur et du patient
MDS délivré, date de délivrance et quantité(s) délivrée(s)
Etiquette(s) de traçabilité
L’IDE (ou la personne qui administre le(s) MDS) :
Appose une étiquette de traçabilité sur l’original de l’ordonnance conservée par le
patient ou sur le carnet de suivi du patient
Une ordonnance par
jour de traitement …
… mais possible
d’anticiper !
PHARMA® = Logiciel métier
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Les différents produits
Modalités pratiques communes à tous les MDS
Conserver à l’abri de la lumière
Ne pas utiliser si solution trouble ou contenant un dépôt
Utiliser le matériel d’administration conseillé ou fourni avec le
médicament
Amener à température ambiante si nécessaire avant
administration
Ne pas mélanger avec d’autres produits
Respecter la vitesse d’administration
Surveiller le patient pendant et après l’administration
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Les différents produits
Albumine (1)
Présentations (conservation < 25°C)
Albumine 20%
Vialebex® 100 mL, 50 mL, 10 mL (nouveau-nés, nourrissons)
Albunorm®, Ydralbum® 100 mL, 50 mL
Albumine 4% Vialebex® 500 mL, 250 mL, 100 mL
Albunorm® 500 mL, 250 mL, 100 mL
Albumine 5%
Vialebex® 500 mL, 250 mL
Albunorm® 500 mL, 250 mL, 100 mL
Les différents produits
Albumine (2)
Indications
Commune à toutes les présentations
Restaurer et maintenir le volume sanguin circulant lorsque l’hypovolémie
a été démontrée et que l’utilisation d’un colloïde est appropriée
→ Hypovolémie en cas d’intolérance aux colloïdes de synthèse, ou lorsque
ceux-ci ont été utilisés à dose maximale
→ Brûlures graves, échanges plasmatiques
Spécifiques à la présentation nouveau-né et nourrissons
Prévention de l’ictère nucléaire
Maladies congénitales de la bilirubine
Hypo-albuminémie profonde et symptomatique
Les différents produits
Albumine (3)
Posologie
Principe commun à toutes les présentations :
Posologie adaptée à chaque cas particulier, en fonction de :
– Taille et poids du patient
– Sévérité du traumatisme ou de l’affection
– Pertes liquidiennes et protéiques
Posologie déterminée en fonction de la volémie à restaurer
Spécifique à la présentation nouveau-né et nourrissons :
Adaptée à chaque cas particulier
– Habituellement 1 à 2 g/kg
– Dilution au ½ dans G5% ou NaCl 0,9% selon natrémie
Les différents produits
Albumine (4)
Voie d’administration : IV lente
Débit adapté à chaque cas particulier et aux différentes indications
1 à 4 mL/min
Débit adapté au taux d’épuration dans les échanges plasmatiques
Surveillance clinique des paramètres hémodynamiques
Effets indésirables
Rares : frissons-hyperthermie, nausées, bouffées vaso-motrices, urticaire
→ Disparition avec ralentissement du débit ou arrêt de la perfusion
Très rares : hypotension et choc anaphylactique
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Les différents produits
Immunoglobulines
Polyvalentes
IV : Tégéline®, Clairyg®,
Privigen®, Sandoglobuline®,
Kiovig®, Gammagard®, Octagam®
SC (ou IM) : Gammanorm®, Subcuvia®,
Vivaglobin®, Hizentra®, Hyqvia®
Spécifiques
Anti-D : Rhophylac®
Antitétanique : Gammatétanos®
Anti-HBs : Ivhebex®, Ig hépatite B IM-LFB®
Anti varicelle/zona : Varitect®
Antirabique : Imogam®
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Les différents produits
Immunoglobulines
Immunoglobulines polyvalentes (1)
Propriétés communes
Préparations d’IgG (4 sous-classes : IgG1 à IgG4)
Présence d’IgA
Différences
Teneur en IgA :
- Produits non déplétés en IgA : Tégéline®, Sandoglobuline®
- Teneur en IgA abaissée : Kiovig®, Privigen®, ClairYg®, Octagam®
- Très faible teneur en IgA : Gammagard®
Présentation : - Lyophilisat (présence de sucre) : Tégéline®, Sandoglobuline® (sacch)
Gammagard® (glucose), Octagam® (maltose)
- Solution sans saccharose : ClairYg® (sans sucre, mannitol)
Kiovig® (sans sucre), Hyqvia®
Privigen® (sans sucre)
Les différents produits
Immunoglobulines
Immunoglobulines polyvalentes (2)
Indications
Traitement substitutif
Déficits immunitaires primaires (DIP) : hypogammaglobulinémie ou atteinte
fonctionnelle de l’immunité humorale
Déficits immunitaires secondaires (DIS) : leucémie lymphoïde chronique (LLC),
myélome, allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
Infections récurrentes chez l’enfant VIH+
Traitement immunomodulateur
Purpura thrombopénique idiopathique (PTI)
Syndrome de Guillain-Barré de l’adulte
Maladie de Kawasaki
Rétinochoroïdite de Birdshot
Polyradiculonévrites Inflammatoires Démyélinisantes Chroniques
Neuropathie motrice multifocale (NMM)
Allogreffe de moelle osseuse
Indications
de
neurologie
Les différents produits
Immunoglobulines
Immunoglobulines polyvalentes (3)
Posologie
0,2 à 2 g/kg selon l’indication
Voie d’administration
IV : Tégéline®, ClairYg®, Kiovig®, Gammagard®, Privigen®,
Sandoglobuline®, Octagam®
Par tubulure munie d’un filtre
SC : Gammanorm®, Subcuvia®, Vivaglobin®, Hizentra®, Hyqvia®
Uniquement dans le cadre d’un traitement substitutif
Dose fractionnée, administrée en 2 sites d’injection
IM (sauf CI !) : Gammanorm®, Subcuvia®
Uniquement quand la voie SC ne peut être utilisée, à faibles doses
Les différents produits
Immunoglobulines
Immunoglobulines polyvalentes (4)
Débit d’administration
IV : 0,3 à 1 mL/kg/h la première ½ h, augmenté progressivement
(4 mL/kg/h maxi)
SC : 10 mL/h/pompe, augmenté de 1mL/h/pompe toutes les 3 à 4 sem
(20 mL/h/pompe maxi)
Effets indésirables : Attention au débit !!!
Frissons-hyperthermie, céphalées, nausées, vomissements
Rarement : hypotension et choc anaphylactique
Contre-indications
Hypersensibilité
Déficits en IgA avec anticorps circulants anti-IgA
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Immunoglobulines spécifiques (1)
Ig anti-D : Rhophylac® (200 µg/2 mL, 300 µg/2 mL)
Conservation : + 2°C à + 8°C
Disponible en pharmacie de ville
Indications et posologie :
Prévention de l’allo-immunisation foetomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D)-
négatif
200 à 300 µg en dose unique (au 6ème mois de grossesse et dans les 72h
après exposition à l’antigène D)
Traitement des sujets Rh(D)-négatif après transfusions incompatibles de sang
Rh(D)-positif ou d’autres produits contenant des hématies Rh(D)-positif
Selon le volume transfusé, 3 000 µg maxi
Voie d’administration :
IM (sauf CI !), en plusieurs sites d’administration si dose > 5 mL
IV lente, si CI voie IM ou dose +++ ( dilution dans NaCl pour perf)
Ig antitétanique : Gammatétanos® (250 UI/2 mL)
Conservation : + 2°C à + 8°C
Disponible en pharmacie de ville
Indications et posologie :
Prophylaxie du tétanos en cas de plaie souillée chez les sujets dont la vaccination
est incomplète, trop ancienne ou inconnue
250 à 500 UI (en association à la vaccination tétanique !)
Traitement du tétanos déclaré
3 000 à 6 000 UI
Voie d’administration : IM lente
En plusieurs sites d’administration si dose > 4 mL
Masser légèrement le point d’injection après administration
Si CI voie IM : SC avec compression manuelle au point d’injection
Immunoglobulines spécifiques (2)
Ig anti-HBs : Ivhebex® (5 000 UI/100 mL, à reconstituer)
Conservation : + 2°C à + 8°C
Disponible uniquement en pharmacie hospitalière
Indications et posologie :
Prévention de la récidive de l’hépatite B après transplantation hépatique chez les
patients porteurs de l’antigène de surface de l’hépatite B (Ag HBs)
Adulte : 10 000 UI en per-opératoire puis 10 000 UI/j pendant 7 j au moins
Enfant : Posologie ajustée à 10 000 UI/1,73 m2
En association à une vaccination contre l’hépatite B !
Voie d’administration : IV lente
1 mL/kg/h la première ½ h, augmenté progressivement
Débit maxi : 4 mL/kg/h
Immunoglobulines spécifiques (3)
Ig anti-HBs : Immunoglobuline hépatite B IM-LFB®
(100 UI/1 mL, 500 UI/5 mL)
Conservation : + 2°C à + 8°C
Disponible uniquement en pharmacie hospitalière
Indications (posologie variable selon indication) :
Immunoprophylaxie de l’hépatite B chez les hémodialysés en attente de l’efficacité
de la vaccination
Prévention de l’hépatite B chez le nouveau-né de mère porteuse du VHB
Prévention de l’hépatite B en cas de contamination accidentelle chez un sujet non
immunisé
En association à une vaccination contre l’hépatite B !
Voie d’administration : IM stricte (si CI voie IM : utiliser Ivhebex® IV)
Immunoglobulines spécifiques (4)
Ig anti varicelle/zona : Varitect®
(125 UI/5mL, 500 UI/20 mL, 1 250 UI/50 mL)
Conservation : + 2°C à + 8°C
Indications et posologie :
Prophylaxie varicelle après exposition avérée/suspectée chez patient à risque
25 UI/kg (1 mL/kg) en dose unique, 96 h maxi après exposition
Adjuvant dans varicelle sévère ou compliquée chez immunodéprimé
25 à 50 UI/kg (1 à 2 mL/kg)
Voie d’administration : IV lente
Débit initial 0,1 mL/kg/h, à augmenter progressivement (1 mL/kg/h maxi)
Statut ATU nominative Stock d’urgence à la PUI
Immunoglobulines spécifiques (5)
Ig antirabique : Imogam® (300 UI/2 mL)
Conservation : + 2°C à + 8°C
Disponible en centre antirabique spécialisé
Indications et posologie :
Prophylaxie post-exposition de l’infection par le virus de la rage consécutive à une
griffure, une morsure ou une contamination muqueuse par la salive d’un animal
soupçonné d’être enragé
20 UI/kg en dose unique
En association à un vaccin rabique !
Voie d’administration : IM lente
Infiltration au site de la blessure de préférence, puis surplus en IM
En plusieurs sites d’administration si dose > 5 mL (adulte) ou > 2 mL (enfant)
Site(s) d’administration(s) différent(s) de celui du vaccin rabique
Immunoglobulines spécifiques (6)
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Différentes phases hautement régulées par un système d’activateurs et d’inhibiteurs
plasmatiques qui contrôlent la constitution du caillot et évitent l’activation de la
coagulation à distance de la brèche vasculaire.
En cas de rupture de l’équilibre : risque hémorragique ou thrombotique
Exploration biologique par différents tests :
Temps de saignement (TS)
Temps de Céphaline Activée (TCA)
Temps de Prothrombine (TP) ou Temps de Quick (TQ)
Dosage des Produits de Dégradation de la Fibrine (PDF)…
L’hémostase : définition
Processus physiologique visant à arrêter un saignement provoqué par une
lésion vasculaire, par 3 étapes distinctes mais intriquées et interdépendantes :
L’hémostase primaire ( hémorragies superficielles)
La coagulation plasmatique ( hémorragies profondes)
La fibrinolyse
L’hémostase primaire
Mécanisme d’urgence visant à obstruer la brèche vasculaire par la formation d’un
clou plaquettaire (= thrombus blanc), en plusieurs étapes :
Temps vasculaire
Vasoconstriction
Temps plaquettaire
Adhésion plaquettaire au sous-endothélium
Activation plaquettaire
Agrégation plaquettaire
Processus rapide mais fragile, qui nécessite une consolidation secondaire
(→ coagulation)
Exploration biologique : Temps de Saignement (TS)
Les différentes phases de l’hémostase (1)
Les différentes phases de l’hémostase (2)
Voie
endogène
+
Voie
commune
=
Exploration
par le
TCA
Voie
exogène
+
Voie
commune
=
Exploration
par le
TP=TQ
CASCADE DE LA COAGULATION
La fibrinolyse
Processus physiologique permettant la dissolution du caillot de fibrine.
Etape contrôlée par 2 systèmes équilibrés d’activation et d’inhibition de l’activité de la
plasmine :
Exploration biologique : dosage des Produits de Dégradation de la Fibrine
Activateurs du
plasminogène Inhibiteurs de la
plasmine
Plasminogène Plasmine
Fibrine
Produits de Dégradation
de la Fibrine
(PDF)
Inhibiteurs des
activateurs du
plasminogène
- -
+
Les différentes phases de l’hémostase (3)
Anomalies constitutionnelles : transmises génétiquement
Présence d’antécédents familiaux
Début des symptômes dans l’enfance
Information et éducation du patient
Anomalies acquises : développées selon le contexte clinique
Déficit par défaut de production
Atteinte hépatique (déficit en facteurs vitamine K dépendants)
Déficit par consommation excessive
CIVD (déficit en antithrombine)
Déficit avec présence d’un inhibiteur
Hémophilie A ou B avec inhibiteur (déficit en facteur VIII ou IX)
Anomalies de l’hémostase (1)
Déficits en activateurs de la coagulation
Facteur activateur déficitaire Pathologie associée
Facteurs vitamine K dépendants :
F II (Prothrombine)
F VII (Proconvertine)
F IX (antihémophilique B)
F X (Stuart)
Déficit en facteurs vitamine K dépendants
Déficit en F II
Déficit en F X
F I (Fibrinogène) Afibrinogénémie, Hypofibrinogénémie,
Dysfibrinogénémie
F VIII (antihémophilique A) Hémophilie A
F IX (antihémophilique B) Hémophilie B
F Von Willebrand Maladie de Willebrand
F VII, F XI, F XIII Déficit en F VII, F XI ou F XIII
Anomalies de l’hémostase (2)
Déficits en inhibiteurs de la coagulation
Facteur inhibiteur déficitaire Pathologie associée
Antithrombine Déficit en antithrombine
Protéine C Déficit en protéine C
Inhibiteur de C1 estérase Déficit en inhibiteur de C1 estérase
Anomalies de l’hémostase (3)
Les facteurs vitamine K dépendants : II, VII, IX, X
Synthèse hépatique nécessitant la présence de vitamine K
Taux plasmatique et demi-vie :
Déficit constitutionnel : déficit isolé en F II ou F X
Déficit acquis : IH, malabsorption, AVK, lithiase biliaire…
F vitamine K dépendant Taux plasmatique Demi-vie
F II 40 % 2 à 3 j
F VII 70 % 2 à 6 h
F IX 25 % 24 h
F X 20 % 24 à 48 h
Déficit en facteurs Vit-K dépendants (1)
Complexe prothrombique humain (PPSB : II, VII, IX, X)
Kanokad® (10 mL, 20 mL, à reconstituer)
Octaplex® (20 mL, à reconstituer)
Conservation : + 2°C à + 8°C
Indications et posologie :
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies en cas de déficit acquis en
facteurs vitamine K dépendants (traitement/surdosage en AVK)
– selon l’INR avant traitement, INR cible et poids corporel
– si INR non disponible : 25 UI F IX/kg soit 1 mL/kg
Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies en cas de déficit congénital
de l’un des facteurs vitamine K dépendants
20 à 40 UI facteur déficitaire/kg/24 h
Mode d’administration : IV lente (injection unique), débit ≤ 2 à 3 mL/min
(Kanokad : 2 mL/min)
Déficit en facteurs Vit-K dépendants (2)
Le fibrinogène
Synthèse hépatique
Taux plasmatique : 2 à 4 g/L
Demi-vie : 4 à 6 jours
Elément clé de l’hémostase, transformé en fibrine sous l’action de la
thrombine :
Déficit constitutionnel ou acquis
Déficit quantitatif (afibrinogénémie, hypofibrinogénémie) ou qualitatif
(dysfibrinogénémie)
Thrombine F XIIIa
Fibrinogène (F I) Fibrine
+ +
Déficit en fibrinogène (1)
Fibrinogène humain
Clottafact® (1,5 g/100 mL, à reconstituer)
Conservation : < 25°C
Indications (posologie variable selon clinique et paramètres biologiques) :
Traitement des hémorragies sévères avec hypofibrinogénémie profonde (< 0,5 à
0,8 g/L) : hémorragie de la délivrance, CIVD aigüe, coagulopathie de dilution
après expansion volémique
Traitement et prévention des hémorragies dans les afibrinogénémies
constitutionnelles
Traitement et prévention des hémorragies avec hypofibrinogénémie profonde
induite par la L-Asparaginase
Mode d’administration : IV (injection unique), débit ≤ 4 mL/min
Déficit en fibrinogène (2)
Les facteurs VIII et IX
Synthèse hépatique (+ rein, rate, lymphocytes)
Demi-vie : F VIII = 8 à 14 h – F IX = 12 à 18 h
Déficit en F VIII ou F IX = hémophilie
Transmission récessive liée à l’X : quasi-exclusivement chez les garçons
1/12 000 naissances dans la population générale, 1/5 000 naissances de garçons
Environ 7 000 personnes en France
Type de déficit Facteur déficitaire Pathologie Incidence
Constitutionnel F VIII Hémophilie A 85% des hémophiles
Constitutionnel F IX Hémophilie B 15% des hémophiles
Acquis F VIII Hémophilie acquise 1/1 000 000
Hémophilie : physiopathologie (1)
Les différentes formes de l’hémophilie
Formes sévères Formes modérées Formes mineures
Activité du
facteur affecté
(VIII ou IX)
< 1% Entre 1 et 5% Entre 6 et 30%
Caractéristiques
Début des symptômes dès le
plus jeune âge
Hémorragies spontanées,
musculaires et articulaires
Hémorragies après
traumatisme mineur ou
chirurgie
Découverte fortuite (bilan
pré-opératoire de chirurgie)
Hémorragies après
traumatisme ou chirurgie
Hémorragies rares et toujours
provoquées par un
traumatisme majeur ou une
chirurgie
Traitement Substitutif Substitutif occasionnel Desmopressine (Minirin®)
Prévalence 35% des cas 15% des cas 50% des cas
Hémophilie : physiopathologie (2)
Les manifestations cliniques de l’hémophilie
Ecchymoses
Hématomes = Saignements musculaires : perte de sensibilité ou de motricité,
anomalie de coloration d’un membre ou d’une partie d’un membre
Risque vital ou fonctionnel par compression de nerfs ou vaisseaux importants
Hémarthrose = Hémorragies articulaires : sensation de compression de
l’articulation (genoux, chevilles, coudes), gonflement, chaleur locale, douleur, mobilité
réduite
Risque d’arthropathie hémophilique (destruction articulaire)
Hémorragies cérébrales : maux de tête, vomissements répétés, somnolence, raideur
du cou, vision double, strabisme, perte d’équilibre ou manque de coordination,
convulsions ou contractions spasmodiques des membres
Risque de décès ou séquelles neurologiques
Saignements muqueux (rares mais parfois abondantes)
Hémophilie : physiopathologie (3)
Suivi régulier en CRTH (Centre Régional de Traitement de l’Hémophilie) :
Prise en charge pluridisciplinaire
Médecins joignables 24h/24
Bilan régulier
Education du patient
À proscrire chez le patient hémophile :
AINS, aspirine
Injections IM
Sports comportant un risque de choc
Prise de température rectale
Immobilisation d’une fracture dans un plâtre circulaire
Hémophilie : prise en charge (1)
Les modalités de traitement de l’hémophilie sévère/modérée
Substitution par le facteur déficitaire
En curatif, pour traiter l’hémorragie et prévenir les séquelles
= à la demande, en cas d’accident hémorragique
En préventif, pour transformer l’hémophilie sévère en hémophilie modérée
= injections régulières et systématiques (tous les 2 à 3 j)
– Prévention primaire : chez l’enfant avant 2 ans, dès l’âge de la marche ou dès le 1er
accident hémorragique
– Prévention secondaire : chez l’enfant de plus de 2 ans ou l’adulte ayant eu plus de 2
manifestations hémorragiques, ou avant un risque hémorragique connu (intervention
chirurgicale), ou après un traumatisme pour éviter le risque de saignement
Paramètres majeurs du traitement :
Demi-vie
Taux de récupération = % d’augmentation du facteur sanguin après injection
Posologie calculée et adaptée à chaque patient, selon les signes cliniques et le
risque hémorragique
Hémophilie : traitement (1)
Les spécialités disponibles (conservation +2°C à +8°C)
Spécialité Origine Présentation T 1/2
F VIII
Factane Plasmatique 250 UI/2,5 mL – 500 UI/5 mL – 1 000 UI/10 mL 12 h
Octanate Plasmatique 250 UI/5 mL – 500 UI/10 mL – 1 000 UI/10 mL 12 h
Advate Recombinant 250 UI – 500 UI – 1 000 UI – 1 500 UI – 2 000 UI – 3 000 UI 14 h
Helixate Recombinant 250 UI – 500 UI – 1 000 UI – 2 000 UI – 3 000 UI 15 h
Kogenate Recombinant 250 UI – 500 UI – 1 000 UI – 2 000 UI – 3 000 UI 15 h
Refacto AF Recombinant 250 UI – 500 UI – 1 000 UI – 2 000 UI – 3 000 UI 14 h
F IX
Betafact Plasmatique 250 UI/5 mL – 500 UI/10 mL – 1 000 UI/20 mL 33 h
Mononine Plasmatique 500 UI/5 mL – 1 000 UI/10 mL 12 h
Octafix Plasmatique 500 UI/5 mL – 1 000 UI/10 mL 29 h
Benefix Recombinant 250 UI/5 mL – 500 UI/5 mL – 1 000 UI/5 mL – 2 000 UI/5 mL 19 h
Hémophilie : traitement (2)
Traitement de l’hémophilie A
Posologie (traitement et prévention) :
Fréquence d’administration : toutes les 8 à 12 h
Mode d’administration : IV (injection unique), débit ≤ 4 mL/min
1 UI de F VIII/kg augmente l’activité plasmatique du F VIII de 2%
UI à injecter = Poids (kg) X augmentation souhaitée de F VIII (%) X 0,5
Hémophilie : traitement (3)
Traitement de l’hémophilie B
Posologie (traitement et prévention) :
Fréquence d’administration : toutes les 12 à 24 h
Mode d’administration : IV (injection unique), débit ≤ 4 mL/min
1 UI de F IX/kg augmente l’activité plasmatique du F IX de 1,08%
UI à injecter = Poids (kg) X augmentation souhaitée de F IX (%) X 0,93
Hémophilie : traitement (4)
Complication majeure du traitement =
développement d’inhibiteurs
Incidence :
Hémophilie A +++ : 15% des formes sévères, 5% des formes légères/modérées
Hémophilie B + : 5 à 10% des formes sévères
Facteurs de risque :
Intrinsèques = propres au patient : prédisposition ethnique, génétique
Extrinsèques = liés aux modalités de traitement : âge à la première administration,
intensité du traitement, changement de traitement
Attitude thérapeutique :
Recours à la voie exogène de la coagulation : F VIIa ou complexe de facteurs ayant
une activité court-circuitant l’inhibiteur du F VIII
« Tentative d’induction de tolérance immune » : administration de hautes doses de
F VIII ou F IX pour habituer le système immunitaire à leur présence
Hémophilie avec inhibiteurs :
Physiopathologie
F VIIa R : Novoseven® (50 kUI/1 mg, 100 kUI/2 mg, 250 kUI/5 mg)
Conservation : +2°C à +8°C
Indications :
Hémophilie congénitale A ou B
avec inhibiteur de titre > 5 UB
Hémophilie acquise
Posologie :
90 µg/kg toutes les 2 à 3 h, à espacer selon l’amélioration clinique
Voie d’administration : IV bolus 2 à 5 min
Hémophilie avec inhibiteurs :
Traitement (1)
Facteurs à activité court-circuitant l’inhibiteur du F VIII :
Feiba® (500 U/20 mL, 1 000 U/20 mL)
Conservation : +2°C à +8°C
Indications :
Hémophilie congénitale A avec inhibiteur de titre > 5 UB
Hémophilie congénitale B avec inhibiteur, après échec du F VIIa
Hémophilie acquise par auto-anticorps anti-F VIII
Posologie :
80 U/kg 2 à 3 fois par jour (maxi : 240 U/kg par jour et 100 U/kg par injection)
Voie d’administration : IV lente (< 2 U/kg/min)
Hémophilie avec inhibiteurs :
Traitement (2)
F VIII : Factane® (250 UI/2,5 mL, 500 UI/5 mL, 1 000UI/10 mL)
Conservation : +2°C à +8°C
Indication :
Hémophilie congénitale A sans inhibiteur
Hémophilie congénitale A avec inhibiteur de titre < 5 UB, si persistance de la réponse clinique, avec augmentation du taux de F VIII circulant
Traitement de l’inhibiteur par induction de tolérance immune
Posologie : Selon les besoins du patient
Induction de tolérance immune :
de 50 à 100 UI/kg/j 3 fois par semaine à 100 à 300 UI/kg/j tous les jours
Voie d’administration : IV lente (injection unique), débit ≤ 4 mL/min
Hémophilie avec inhibiteurs :
Traitement (3)
https://www.youtube.com/watch?v=QSQ2I3A3LjU&list=P
LJhicMeauwUi11gfHpezgZYYtpi5TILwg&index=3&t=0s
« Hémophilie : 3 questions à un expert »
Les différents produits
Fractions coagulantes
Perspectives :
Nouvelles présentations associant facteur VIII +
facteur von Willebrand (VONCENTO ®)
Facteurs recombinants : meilleure demi-vie donc
moins d’injections, mais risque de développer des
anticorps plus important
Emicizumab : anticorps monoclonal humanisé qui
imite la fonction coagulatrice du facteur VIII
PLAN
L’aspect réglementaire
Définition et réglementation
Fabrication
Sécurisation
Traçabilité
Les différents produits
Albumine
Immunoglobulines
Polyvalentes
Spécifiques
Fractions coagulantes
Colles biologiques
Les différents produits
Colles biologiques (1)
Tissucol® : 1 mL, 2 mL et 5 mL
Conservation +2°C à +8°C
Traitement adjuvant pour favoriser l’hémostase
(ORL, greffe de foie)
Les différents produits
Colles biologiques (2)
Tachosil® : 4,8 cm X 4,8 cm, 4,8 cm X 9,5 cm
Conservation < 25°C
Traitement adjuvant pour favoriser l’hémostase en
chirurgie, pour favoriser le collage tissulaire et pour
renforcer les sutures en chirurgie vasculaire
Evicel® : 2 + 2 mL ou 5 + 5 mL, à reconstituer
Conservation < -18°C (congélateur)
Traitement adjuvant pour améliorer l’hémostase et réduire
les saignements per- et post-opératoires en chirurgie
hépatique ou orthopédique
CONCLUSION
Médicaments dérivés du sang
=
Médicaments particuliers
MAIS
Indispensables à l’arsenal thérapeutique
Veiller au respect des procédures de surveillance