Les nouvelles cibles thérapeutiques dans le psoriasis - SPIN · Caruso R, Botti E, Sarra M, Esposito M, Stolfi C, Diluvio L, Giustizieri ML, Pacciani V, Mazzotta A, Campione E, Macdonald

Les Les nouvellesnouvelles ciblescibles thérapeutiquesthérapeutiquesdansdans le psoriasis le psoriasis

M. BagotM. Bagot

Service de Dermatologie, Hôpital Saint LouisService de Dermatologie, Hôpital Saint LouisInserm U976, Centre de Recherche sur la PeauInserm U976, Centre de Recherche sur la Peau

Paris, 16 Octobre 2009Paris, 16 Octobre 2009

HÔPITAL SAINT LOUIS

Centre de Recherche sur la Peau

Activation de plusieurs Activation de plusieurs sous-sous-populationspopulations de lymphocytes CD4 de lymphocytes CD4

Sabat et al, 2008

Arguments en faveur du rôleArguments en faveur du rôlede lde l’’IL23 dans le psoriasisIL23 dans le psoriasis

LL’’IL-23 induit la différenciation de lymphocytes Th17 quiIL-23 induit la différenciation de lymphocytes Th17 qui–– produisent de lproduisent de l’’IL-17IL-17–– favorisent la prolifération des favorisent la prolifération des kératinocyteskératinocytes via l via l’’induction dinduction d’’IL-IL-

2222(Chan, J Exp Med 2006; Zheng, Nature 2007)

Des polymorphismes génétiques des Des polymorphismes génétiques des sous-unitéssous-unités de l de l’’IL-23 sontIL-23 sontassociées au psoriasisassociées au psoriasis(Cargill, Am J Hum Genet 2007)

Des variations de séquences dans les gènes du récepteur de lDes variations de séquences dans les gènes du récepteur de l’’IL-IL-23 et de son ligand IL-12B ont un effet protecteur contre le23 et de son ligand IL-12B ont un effet protecteur contre lepsoriasispsoriasis(Capon, Hum Genet 2007)

IL-12 IL-23

IL-12Rβ1 IL-12Rβ1

p40 p35 p40p19

CNTO 1275 CNTO 1275

Pas de Signal

IL-12Rβ2 IL-23R

NK ou T cellmembrane

A Human Interleukin-12/23 Monoclonal AntibodyA Human Interleukin-12/23 Monoclonal Antibodyfor the Treatment of Psoriasisfor the Treatment of PsoriasisGerald G. Krueger, Gerald G. Krueger, N N EnglEngl J Med. 2007;356:580 J Med. 2007;356:580––592592

CritèreCritère principal: PASI 75 principal: PASI 75 àà 12 12 semsem

2

5259

67

81

0

20

40

60

80

100

Perc

ent o

f Pat

ient

s

Placebo 45 mg 90 mg 45 mgwkly x 4

90 mgwkly x 4

p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001p-value: active vs. placebo

Krueger GG, et al. N Engl J Med. 2007;356:580–592.

Evolution Evolution dudu PASI 75 PASI 75

0

20

40

60

80

100

Placebo 50 mg single dose

100 mg single dose 50 mg weekly x 4

100 mg weekly x 4

0 2 5 8 12 16 20 24 28 32

placebo-controlled placebo crossover

Week

Last Dosefor Single

Dose Groups

Last Dosefor WeeklyDose Groups

Retreatment ifPGA ≥3

Perc

ent o

f Pat

ient

s

Placebo45 mg single dose90 mg single dose

45 mg weekly x 490 mg weekly x 4

Krueger GG, et al. N Engl J Med. 2007;356:580–592.

Krueger GG, et al. Krueger GG, et al. N N EnglEngl J Med J Med2007;356:5802007;356:580––592592

Les Les anticorpsanticorps anti-IL-12/23 anti-IL-12/23 sontsont un nouveau un nouveautraitementtraitement trèstrès efficaceefficace dudu psoriasis en plaques psoriasis en plaques

Injections Injections espacéesespacées toutestoutes les 12 les 12 semainessemaines après après uneunepériodepériode dd’’inductioninduction

Proportion Proportion importanteimportante de de maladesmalades ayantayant uneuneaméliorationamélioration de 75%, de 75%, voirevoire 90% 90% dudu PASI PASI

AméliorationAmélioration dd’’auau moinsmoins 50% chez 50% chez pratiquementpratiquement toustousles les maladesmalades

AméliorationAmélioration importanteimportante de la de la qualitéqualité de vie de vie

DuréeDurée de la de la réponseréponse prolongéeprolongée

TrèsTrès bonnebonne tolérancetolérance pendant la pendant la duréedurée de de ll’é’étudetude

Safety and Efficacy of ABT-874, a Fully Human IL-12/IL-23Safety and Efficacy of ABT-874, a Fully Human IL-12/IL-23Monoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to SevereMonoclonal Antibody, in the Treatment of Moderate to SevereChronic Plaque Psoriasis.Chronic Plaque Psoriasis.AB Kimball, KB Gordon, RG Langley, A Menter, EK Chartash, J ValdesArch Dermatol 2008; 144: 200-027

AnticorpsAnticorps humainhumain haute hauteaffinitéaffinité

NeutraliseNeutralise les les réponsesréponses IL-12 IL-12in vivo chez in vivo chez ll’’animalanimal

Etude phase 2 Etude phase 2 randomiséerandomiséecontrecontre placebo placebo

AnalyseAnalyse de de ll’’efficacitéefficacité de deplusieursplusieurs schémasschémasthérapeutiquesthérapeutiques

PASI 75 PASI 75 àà la la semainesemaine 12 12

3%

63%

93% 90% 93% 90%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

*

* * * *

*p<0.001 vs. placebo

Placebo 200 mg1 dose

100 mg/ 2sem

200 mg4 doses

200 mg/ 2 sem

200 mg/ sem

% o

f Pat

ient

s

PourcentagePourcentage dd’’améliorationamélioration dudu PASI PASI

0102030405060708090

100

0 4 8 12Semaines

Mea

n %

PA

SI Im

prov

emen

t

Placebo 200 mg 1 dose 100 mg / 2 sem200 mg 4 doses 200 mg / 2 sem 200 mg / sem

**

*

**

*p<0.001 pour tous les brasvs placebo.

LeonardiLeonardi C. Lancet 2008; 371: 1665 C. Lancet 2008; 371: 1665––7474PHOENIX 1PHOENIX 1

EtudeEtude phase 3, double insu contre placebo phase 3, double insu contre placebo 766 patients766 patients UstekinumabUstekinumab 45mg et 90mg à S0, S4 puis toutes les 45mg et 90mg à S0, S4 puis toutes les

12 12 semsem (possibilité d (possibilité d’’augmenter toutes les 8 augmenter toutes les 8 semsem)) Re-randomisationRe-randomisation à à semsem 40 maintenance ou arrêt 40 maintenance ou arrêt

jusqujusqu’à’à 76 76 semsem MaintienMaintien de de ll’’efficacitéefficacité pendant 18 pendant 18 moismois RéversibilitéRéversibilité àà ll’’arrêtarrêt avec avec rechuterechute dudu psoriasis psoriasis Pas de Pas de risquerisque augmentéaugmenté dd’’infectioninfection grave, affection grave, affection

démyélinisantedémyélinisante, cancers, , cancers, lymphomeslymphomes ouou affection affectioncardio-cardio-vasculairevasculaire

PappPapp KA et al. Lancet 2008;371:1675-84 KA et al. Lancet 2008;371:1675-84 PHOENIX 2 PHOENIX 2

Etude randomisée endouble insu contreplacebo

1230 patients Ustekinumab 45mg et

90mg, S0, S4 puis toutesles 12 sem jusqu’à 52 sem

Possibilité d’augmentertoutes 8 sem avecamélioration du résultatchez répondeurs partiels

UstekinumabUstekinumab patient exposure patient exposure3000

Patie

nts

(n) 2000

1500

1000

500

≥ 6 months

1970

1.5-Year Analysis(n=2266, Patient-years of follow-up=2251)

3-Year Analysis(n=3117, Patient-years of follow-up=4782)

2500

≥ 1 years ≥ 1.5 years ≥ 2 years ≥ 2.5 years ≥ 3 years0

2414

1285

1852

373

1694

1247

0 0 0157

611

Gordon K, et al. Poster presented at EADV, Oct 7-11, 2009, Berlin. P1170.

Rates of serious infectionsRates of serious infectionsin the 1.5- and 3-year analysesin the 1.5- and 3-year analyses

Ustekinumab 45 mg Ustekinumab 90 mg

0.01.5 Years 3 Years

4.0

3.0

1.0

2.0

Placebo Ustekinumab combined

1.19(0.90, 1.54)

1.50(1.07, 2.05)

0.82(0.49, 1.30)

1.07(0.68, 1.59)

1.05(0.54, 1.84)

1.08(0.56, 1.88)

1.23(0.40, 2.87)

0.49(0.01, 2.74)

1.70(0.35, 4.96)

1.97(0.54, 5.03)

Inci

denc

e pe

r 100

PY

(95%

CI)

Controlled Period


Rates Rates of infections requiring antimicrobialof infections requiring antimicrobialtreatment remained stable up to 3 yearstreatment remained stable up to 3 years


01.5 Years 3 Years

100

80

20

60

Ustekinumab combined

Inci

denc

e pe

r 100

PY

(95%

CI)

Controlled Period

40 34.834.734.936.636.037.238.138.837.436.2

Placebo


Rates of non-melanoma skin cancerRates of non-melanoma skin cancerup to 3 yearsup to 3 years


Inci

denc

e pe

r 100

PY

(95%

CI)

0.0Controlled Period 1.5 Years 3 Years

3.0

1.0

2.0


0.57(0.37, 0.82)0.46

(0.24, 0.81)

0.69(0.39, 1.13)0.36

(0.15, 0.70)0.09(0.00, 0.49)

0.63(0.25, 1.30)

0.25(0.01, 1.37)

0.49(0.01, 2.75)

0.57(0.01, 3.15)

0.00 (0.00, 1.47)

Placebo


Rates for non-NMSC malignancies over 3 years were consistent withrates expected in the general U.S. population using the SEER Database– SIR (95% CI)= 1.05 (0.69-1.53)

Rates of major CV eventsRates of major CV eventsup to 3 years of observationup to 3 years of observation


0.01.5 Years 3 Years

3.0

1.0

2.0


0.38(0.22, 0.59)0.35

(0.16, 0.66)

0.41 (0.19, 0.78)

0.44 (0.21, 0.82)

0.35 (0.10, 0.90)

0.54 (0.20, 1.17)

1.23 (0.40, 2.87)0.98

(0.12, 3.56)

0.00 (0.00, 1.69)

1.47 (0.30, 4.31)

Inci

denc

e pe

r 100

PY

(95%

CI)

Controlled Period

Placebo

* MI, stroke and CV death

0.55 (0.01, 3.06)


Rates of MI and stroke were consistent with the rates expected in thegeneral population using the Framingham databaseSIR (95% CI)=0.52 (0.31-0.84)

StelaraStelara ( (UstekinumabUstekinumab))((Janssen-CilagJanssen-Cilag))

Injections SC sem 0 et 4 puis toutes les 12 sem Poids < ou = 100 kg: 45 mg Poids > 100 kg: 90 mg Conserver au réfrigérateur à l’abri de la lumière

PIH 6 mois Prescription initiale et renouvellement limités aux

spécialistes en Dermatologie et Médecine interne

StelaraStelara ( (UstekinumabUstekinumab))

Bilan pré-traitement: rechercher– Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes– Démyélinisation, SEP ou névite optique– Dyspnée d’effort ou autre signe d’insuffisance cardiaque– Cancers (y compris cutanés)– Vaccination récente avec un vaccin vivant (fièvre jaune,

BCG)Stelara doit être arrêté 15 sem avt et peut être repris aumoins 2 sem après

– Grossesse en cours, désir de grossesse


Recherche d’une tuberculose latente– IDR tuberculine 5 U– Radiographie pulmonaire– Si Tb latente: chimioprophylaxie au moins 3 sem

avt tt

Examens biologiques– NFS, EPP, transaminases, sérologies hépatites B

et C, VIH, AAN et si positifs anti-DNA natifs

En fonction de la clinique– Panoramique dentaire, Rx sinus, ECBU, avis

cardiologique


Surveillance régulière

Déclaration de tous les événementsindésirables graves

Arrêt envisagé si pas de réponse après 28semaines

Nouvelles cibles thérapeutiquesNouvelles cibles thérapeutiques

Sabat et al, 2008 Anticorps anti-IL17

Zheng Y, Danilenko DM, Valdez P, et al. Interleukin-22, aTh17 cytokine, mediates IL-23-induced dermalinflammation and acanthosis. Nature 2007;445:648-651

Anticorps anti-interféron alphaAnticorps anti-interféron alphaMEDI-545

Anticorps anti-IL21 ?Anticorps anti-IL21 ?Caruso R, Botti E, Sarra M, Esposito M, Stolfi C, Diluvio L, Giustizieri ML, Pacciani V, MazzottaA, Campione E, Macdonald TT, Chimenti S, Pallone F, Costanzo A, Monteleone G.Involvement of IL-21 in the epidermal dysplasia of psoriasis. Nat Med. 2009 Sep;15:1013-5

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