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Les proliférations LGL
Aline Moignet, CHU Pontchaillou Rennes Journée Inter régionale Lille, le 17/05/2019
CIC1414 Rennes
Quizz 1
- L’abréviation LGL correspond à large granular lymphocyte - La présence de LGL sur un frottis sanguin est toujours pathologique - Les lymphocytes LGL physiologiques sont le plus souvent de nature NK que T - Les lymphocytes LGL correspondent à des cellules de type cytotoxique
2
Vous êtes contacté par un collègue généraliste pour la mise en évidence chez une patiente de 57 ans de lymphocytes de type LGL sur un frottis sanguin (1.2 G/L). Il vous explique avoir fait ce bilan de manière systématique, la patiente est parfaitement asymptomatique et la NFS montre une neutropénie 0.8 G/L isolée. Parmi ces affirmations, lesquelles sont vraies?
1 / Les grands lymphocytes à grains cytologie
- 5 à 10% des lymphocytes totaux - Physiologique < 250/mm3 - NK >> T
3
4
1 / Les grands lymphocytes à grains Aspect fonctionnel : cellule cytotoxique
5
1 / Les grands lymphocytes à grains phénotype
Naive: CD8+/CD62L+/CD45+ Central memory: CD8+/CD62L+/CD45- Effector memory: CD8+/CD62L-/CD45- Terminal effector memory: CD8+/CD62L-/CD45+
Yang M, Blood 2008
2 / Les proliférations LGL Cadre nosologique
4 Entités
CLONALITE
POLYCLONAL
POLY/ OLIGOCLONAL/ MONOCLONAL
MONOCLONAL
BENIN
MALIN INDOLENT
MALIN AGRESSIF
Lamy T et al, 2003- Semin Haematol
NK (15%)
Leucémies LGL NK
T (85%)
Leucémies LGL T
T >> NK
Proliférations LGL transitoires
Leucémies LGL agressives
NK (80-90 %) > T
EVOLUTION
7
3 / Les proliférations LGL réactionnelles
BENIN T >> NK
Proliférations LGL transitoires
• Contexte : • Splénectomie • Infection virale • Post auto/allo (CMV/GVH) • Post transplantation organes • Associée à une tumeur solide • Associée à un LNH • Associée à une connectivite
8
3 / Les proliférations LGL réactionnelles
BENIN T >> NK
Proliférations LGL transitoires
• Contexte : • Splénectomie • Infection virale • Post auto/allo (CMV/GVH) • Post transplantation organes • Associée à une tumeur solide • Associée à un LNH • Associée à une connectivite
• Caractéristiques : • Transitoire < 6 mois • Lymphocytes médiane 4 G/L
LGL<2 G/L • Phénotype T >> NK • Rarement associée à des
cytopénies • TCR polyclonal ou oligoclonal
4 / Les leucémies NK agressives
Epidémiologie Rare < 200 cas de décrits Sujet jeune (42 ans), prévalence Asie +, liées EBV Agressif ++ et bruyant
Présentation clinique classique :
AEG Signes B Infiltration médullaire constante SMG >HMG>Polyadénopathie Biologique : neutropénie ++
Observations inconstantes : Infiltration digestive, ascite Infiltration SNC SAM/CIVD
Leucémie LGL agressives
NK (80-90 %) > T
Oshimi K 2007
5 / Les leucémies LGL Historique
• Brouet : 6 cases of T-CLL + LGL 1975
• McKenna : LGL proliferations + neutropenia 1977
• Loughran : LGL proliférations = clonal disease 1985
• Loughran : LGL Leukemia 1993
LGL T CD3+
LGL NK CD3-
T and NK LGL Leukemia is a Clonal Stat3 mutated disease
2012
LGL Fas+/a-Stat3 2001
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
5 / Les leucémies LGL Epidémiologie
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
Incidence : 0,2 nouveaux cas/1 000 000/an Age de diagnostique médian 66,5 ans
MV Shah Blood Cancer Journal(2016)
5 / Les leucémies LGL Epidémiologie
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
45% -> traitement (30-80% selon les études ) 60% dans le 1er mois 40% entre M1 et M6
MV Shah Blood Cancer Journal(2016)
5 / Les leucémies LGL Epidémiologie
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
Diminution de la survie globale relativement à la population générale Survie à 60 mois de 62% vs 87,7%
MV Shah Blood Cancer Journal(2016)
5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic?
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
1. Cytologie LGL > 0,5 G/L
2. Phénotype
αβ+/CD3+/CD5dim/CD8+/CD57+ et/ou CD16+ /CD56+ ou γδ+CD3+
T
NK CD3-/CD2 +/CD8+/dim/ CD56+ CD57 variable CD16 variable
3. Monoclonalité
T
NK
Simple : TCR gamma/Vbeta
Plus compliqué : étude du répertoire KIR
5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic?
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
V
V9 V18 V11 V71
V17 V1 V16
V72
3. Monoclonalité T
RépertoireVbeta
TCR gamma
5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic?
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
3. Monoclonalité NK
17
CD158a
CD3 CD3
CD158b
CD3
P70 NKB1
CD159 NKG2a CD94
CD3 CD3
CD158a CD158b P70 NKB1
CD159 NKG2a CD94
CD3 CD3 CD3 CD3 CD3
Non informative
KIR monoclonal
5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic? STAT3?
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
4. Analyse d la mutation STAT3
18
Jerez et al, Blood 2012 Koskela HLM NEJM 2012
Morgan, Blood advances 2017
T.Lamy
5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic? STAT3?
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
4. Analyse d la mutation STAT3
19
Jerez et al, Blood 2012 Koskela HLM NEJM 2012
Morgan, Blood advances 2017
FRENCH LGL COHORT
N=92
Sanger +NGS
NGS only
Non mutated 34%
66% of STAT3 mutated patients
T.Lamy
(2018)
5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic? STAT3?
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
4. Analyse d la mutation STAT3
20
Jerez et al, Blood 2012 Koskela HLM NEJM 2012
Morgan, Blood advances 2017 Y640
D661
N647Y657H410Q334E63
G618 Y665
STAT3 spectrum of mutations
FRENCH LGL COHORT
N=62
Sanger +NGS
NGS only
Non mutated 34%
66% of STAT3 mutated patients
T.Lamy
(2018)
Myélogramme ++ diagnostic différentiel → myélodysplasie → neutropénie avec clone T BOM + IHC: faible prolifération sanguine < 0,5 G/L Recherche cluster 6 à 8 cellules T CD8+ TIA-1+ ou granzyme B+ disposition interstitielle ou intra vasculaire Morice WG et al Neoplasia 2002 Intérêt dans les formes frontières : AA, HPN, MDS moelle pauvre, proliférations LGL
21
5 / Les leucémies LGL Comment poser le diagnostic?
Analyse médullaire?
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
Manifestations cliniques Infections récurrentes 30-50% Signes B 20-30% Splénomégalie 20-30% Manifestations auto-immunes <20% Polyarthrite rhumatoïde MICI Endocrinopathies
5 / Les leucémies LGL Tableau clinique et biologique
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
Lamy T and Loughran T Blood 2011, Blood 2017
Manifestations biologiques Neutropénie < 1.5 G/L 80% Lymphocytose > 4 G/L 50% LGL > 4 G/L (20-40%) LGL < 1 G/L (10-40%) Anémie 20-45% Thrombopénie < 10% Infiltration médullaire 70% Cytopénies auto-immunes 5% Erythroblastopénie AHAI/PTI Neutropénie cyclique
Lamy T and Loughran T Blood 2011, Blood 2017 Poulot E et al, Annals of Oncol 2014 Bareau B, Haematologica, 2010, SR. Sanikommu, Leuk Lymphoma 2017
5 / Les leucémies LGL Tableau clinique et biologique
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
Manifestations cliniques Infections récurrentes 30-50% Signes B 20-30% Splénomégalie 20-30% Manifestations auto-immunes <20% Polyarthrite rhumatoïde MICI Endocrinopathies
Manifestations immunologiques
Anticorps anti nucléaires 20%
Anticorps anti PNN < 20%
Hypergamma polyclonale 40-60%
Gammapathie monoclonale 5-13%
5 / Les leucémies LGL Tableau clinique et biologique
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
Bareau B, Haematologica, 2010 Liu JH, Lamy T et al, Blood 2000 SR. Sanikommu, Leuk Lymphoma 2017 Lamy T and Loughran T Blood 2011, Blood 2017
β2 microglobuline 65%
sFas-L 95%
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes, anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes, anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes, anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Phénotype T ou NK compatible? Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes, anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Phénotype T ou NK compatible? Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR
Polyclonal
HIV/EBV/CMV Post greffe (organe/MO)
Surveillance simple
5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Prolifération LGL réactionnelle
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes, anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Phénotype T ou NK compatible? Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR
Polyclonal
HIV/EBV/CMV Post greffe (organe/MO)
Leucémie LGL confirmée T ou NK
Mutation STAT3
Surveillance simple
Monoclonal
5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Prolifération LGL réactionnelle
Contexte clinique ou biologique évocateur : neutropénie +/- infections récurrentes, anémie, thrombopénie, cytopénie auto-immune, lymphocytose, MAI (PR) ?
Examen attentif du frottis sanguin : excès de LGL?
Phénotype T ou NK compatible? Recherche de monoclonalité : Vβ, TCRγ, KIR
Polyclonal
HIV/EBV/CMV Post greffe (organe/MO)
Oligoclonal ou clone minoritaire sur fond oligoclonal
Avec LGL entre 0,5 G/L et 1 G/L
Contexte clinique évocateur lymphopénie, pancytopénie
Mutation STAT3? BOM avec Immunohistochimie
Leucémie LGL confirmée T ou NK
Mutation STAT3
Surveillance simple
Monoclonal
5 / Les leucémies LGL résumé diagnostic
Zone grise
Prolifération LGL réactionnelle
5 / Les leucémies LGL Prise en charge thérapeutique
0 . 0 0
0 . 2 5
0 . 5 0
0 . 7 5
1 . 0 0
s u i v i
0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5
ST RAT A: Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L GL NK Ce n s o r e d Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L GL NKDi a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L GL T Ce n s o r e d Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L GL TDi a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L y mp h o c y t o s e _ L GL Ce n s o r e d Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = L y mp h o c y t o s e _ L GLDi a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = T g a mma d e l t a Ce n s o r e d Di a g n o s t i c _ p r i n c i p a l = T g a mma d e l t a
Années
Leucémies LGL
Lymphocytose réactionnelle
Tγδ Tαβ
OS 10 ans: LGL T : 70 % LGL NK: 65 %
Cohorte Française n =224
NK
23 décès dans la cohorte 11 liés leucémie LGL - Infection n=8 - Progression n=1 - Tumeur n=1 - Hémorragie n=1
Autres Néoplasie n=4 Cardio vx n=8
Bareau B, Haematologica, 2010
Selon les études : 40 et 80% des patients bénéficie d’un traitement
Leucémie LGL T ou NK
Indolent ou asymptomatique
Abstention / G-CSF test
Critères de traitement : Neutropénie < 0,5 G/L ou < 1 G/L + infections Anémie, thrombopénie, complications AI
Endoxan 100 mg/j
CyA 3mg/kg/j
Methotrexate 7.5 mg/m²/s
Evaluation at M4
Réponse
Echec
Maintenance 6 à 12 mois
Switch
Autres TT : Analogues des purines Thérapies ciblées…
EPO
Lamy Blood 2011
PROSPECTIVE CONTROLED MULTICENTRIC RANDOMIZED PHASE II TRIAL, ON TWO PARALLEL GROUPS, COMPARING
METHOTREXATE AND CYCLOPHOSPHAMIDE IN LGL LEUKEMIA
ClinicalTrial.gov ID: NCT01976182 PI: Pr Thierry Lamy (Rennes)
35
PATIENT
MTX 10 mg/m²/w
Cytoxan 100 mg/d
M1 M4
Evaluation
R1 R2
CR or PR
non Responders
MTX 10 mg/m²/w 1 yr
non Responders
CR or PR
MTX 10 mg/m²/w
Cytoxan 50 mg/d
CyA 3 mg/Kg/d
Cytoxan 100 mg/d
M8
95 PATIENTS INCLUDED 25/04/2019
4 ème mois d’Endoxan
PNN 2.5 LGL 0.2
5 / Les leucémies LGL Les pathologies associées
(15%)
Leucémie LGL NK
(85%)
Leucémie LGL T
Auto immunes 15-40% PR 11-36% Vascularites 3% MICI 4%
Cytopénies AI Erythroblastopénie 5% AHAI/PTI 3%
Néoplasie LNH B 5-7% Solide <4% MDS <4%
HTAP rare
Greenberg SA, Brain, 2016
5 / Les leucémies LGL, Physiopathologie
clonal LGL expansion BM failure Autoimmune associated
disease
Liu, Jl JCI 2001 P.K. Epling-Burnette, JCI 2001 Yang J, Blood 2007 Teramo, Blood 2013 Lamy Blood , 1998, 2017
TAKE HOME MESSAGE
39
La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag, avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose
(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne et des manifestations auto-immunes.
TAKE HOME MESSAGE
40
La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag, avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose
(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne et des manifestations auto-immunes.
Mutation de STAT3 observée dans 40-60% des cas.
TAKE HOME MESSAGE
41
La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag, avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose
(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne et des manifestations auto-immunes.
Mutation de STAT3 observée dans 40-60% des cas.
La neutropénie est la cytopénie la plus fréquemment rencontrée pouvant être associée à des infections sévères
TAKE HOME MESSAGE
42
La cellule leucémique LGL est une cellule T ou NK activée par un Ag, avec une expansion clonale liée à une dérégulation de l’apoptose
(Fas/Fas-L) conduisant de façon concomitante à une maladie maligne et des manifestations auto-immunes.
Mutation de STAT3 observée dans 40-60% des cas.
La neutropénie est la cytopénie la plus fréquemment rencontrée pouvant être associée à des infections sévères
Le traitement initial repose sur des agents immunosuppresseurs (MTX/CPM/CYA) avec des résultats qui demandent à être optimisés.
Merci pour votre attention !
[email protected] marih.fr
RCP leucémies LGL et neutropénies chroniques : fiches RCP site MARIH