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© L’Encéphale, Paris, 2011. Tous droits réservés. L’Encéphale (2011) Supplément 3, S218–S223 Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep Les recommandations professionnelles dans le traitement de la dépression bipolaire Guidelines for the biological treatment of bipolar depression L. Samalin* (a, b, c) , T. Charpeaud (a, b) , S. Guillaume (c, d, e, f) (a) CHU Clermont-Ferrand, BP 69, Clermont-Ferrand cedex 01 (b) Université d’Auvergne (c) Fondation Fondamental, Créteil, F-94010, France (d) CHRU Montpellier (e) INSERM U1061 (f) Université Montpellier I Résumé De nombreuses recommandations professionnelles ont été élaborées ces dernières années dans le trouble bipolaire. Une revue de la littérature centrée sur les recommandations internationales et françaises récentes de ces cinq dernières années sur la prise en charge médicamenteuse de la dépression bipolaire a été conduite. La mise en perspective de ces recommandations met en évidence des divergences sur le choix du traitement initial : monothérapie (en première intention : quétiapine et lamotrigine) ou possibilité d’une bithérapie d’emblée (en première intention l’association olanzapine/fluoxétine). À l’inverse, les recommandations de pratique clinique préconisent de manière consensuelle chez les patients partiellement répondant ou non répondeur une stratégie thérapeutique en deux étapes. Une première étape clinique consistant à rechercher les causes de mauvaise réponse thérapeutique et une seconde étape thérapeutique consistant à optimiser le traitement en cours, à changer de traitement ou à envisager une association. Les molécules prophylactiques recommandées en première ligne sont : lithium, valproate, quétiapine ; olanzapine, rispéridone (et sa forme retard), aripiprazole (qui sont principalement recommandés en prévention des épisodes maniaques) et lamotrigine (prophylaxie limitée aux épisodes dépressifs). Les durées de poursuite du traitement avant réévaluation ou prophylactique ne font pas l’objet d’un consensus. Le développement des antipsychotiques de seconde génération dans la dépression bipolaire constitue une avancée intéressante dans l’étayage de notre arsenal thérapeutique et a été intégré dans les dernières recommandations professionnelles. © L’Encéphale, Paris, 2011. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Samalin). MOTS CLÉS Dépression bipolaire ; Trouble bipolaire ; Recommandations de pratique clinique ; Pharmacothérapie KEYWORDS Bipolar depression; Bipolar disorder; Guidelines; Pharmacotherapy Summary Numerous guidelines for the treatment of bipolar disorder have been published in the recent years. A review focusing on recent international and French guidelines the last 5 years on the management of bipolar depression was conducted. The comparaison of guidelines showed differences in the choice of initial treatment : monotherapy (in first line : quetiapine and lamotrigine) or polypharmacotherapy (in first line : combination olanzapine / fluoxetine). All guidelines recommend in patients with inadequat response a therapeutic strategy in two steps. An initial clinical stage seeking the causes of poor therapeutic response and a second therapeutic stage trying to optimize the current treatment, to change treatment or to consider a co-therapy. In first line, the prophylactic drugs recommended are : lithium, valproate, quetiapine ; olanzapine, risperidone (and long-acting formulation) and aripiprazole mainly for the prevention of manic episodes ; lamotrigine limited to prevention of depressive episodes. The duration of treatment before patient reassessment and that of maintenance therapy are not consensual. The development of second-generation antipsychotics in bipolar depression is an interesting development for our therapeutic armamentarium and has been incorporated in recent guidelines. © L’Encéphale, Paris, 2011.

Les recommandations professionnelles dans le traitement de la dépression bipolaire

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© L’Encéphale, Paris, 2011. Tous droits réservés.

L’Encéphale (2011) Supplément 3, S218–S223

Dispon ib le en l igne sur www.sc ienced i rect .com

journa l homepage: www.el sev ier .com/locate/encep

Les recommandations professionnelles dans le traitement de la dépression bipolaireGuidelines for the biological treatment of bipolar depression

L. Samalin*(a, b, c), T. Charpeaud(a, b), S. Guillaume(c, d, e, f)

(a) CHU Clermont-Ferrand, BP 69, Clermont-Ferrand cedex 01 (b) Université d’Auvergne(c) Fondation Fondamental, Créteil, F-94010, France (d) CHRU Montpellier(e) INSERM U1061 (f) Université Montpellier I

Résumé De nombreuses recommandations professionnelles ont été élaborées ces dernières années dans le trouble bipolaire. une revue de la littérature centrée sur les recommandations internationales et françaises récentes de ces cinq dernières années sur la prise en charge médicamenteuse de la dépression bipolaire a été conduite. La mise en perspective de ces recommandations met en évidence des divergences sur le choix du traitement initial : monothérapie (en première intention : quétiapine et lamotrigine) ou possibilité d’une bithérapie d’emblée (en première intention l’association olanzapine/fluoxétine). À l’inverse, les recommandations de pratique clinique préconisent de manière consensuelle chez les patients partiellement répondant ou non répondeur une stratégie thérapeutique en deux étapes. une première étape clinique consistant à rechercher les causes de mauvaise réponse thérapeutique et une seconde étape thérapeutique consistant à optimiser le traitement en cours, à changer de traitement ou à envisager une association. Les molécules prophylactiques recommandées en première ligne sont : lithium, valproate, quétiapine ; olanzapine, rispéridone (et sa forme retard), aripiprazole (qui sont principalement recommandés en prévention des épisodes maniaques) et lamotrigine (prophylaxie limitée aux épisodes dépressifs). Les durées de poursuite du traitement avant réévaluation ou prophylactique ne font pas l’objet d’un consensus. Le développement des antipsychotiques de seconde génération dans la dépression bipolaire constitue une avancée intéressante dans l’étayage de notre arsenal thérapeutique et a été intégré dans les dernières recommandations professionnelles.© L’Encéphale, Paris, 2011.

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (L. Samalin).

MOTS CLÉSDépression bipolaire ; Trouble bipolaire ; Recommandations de pratique clinique ; Pharmacothérapie

KEYWORDSBipolar depression; Bipolar disorder; Guidelines; Pharmacotherapy

Summary Numerous guidelines for the treatment of bipolar disorder have been published in the recent years. A review focusing on recent international and French guidelines the last 5 years on the management of bipolar depression was conducted. The comparaison of guidelines showed differences in the choice of initial treatment : monotherapy (in first line : quetiapine and lamotrigine) or polypharmacotherapy (in first line : combination olanzapine / fluoxetine). All guidelines recommend in patients with inadequat response a therapeutic strategy in two steps. An initial clinical stage seeking the causes of poor therapeutic response and a second therapeutic stage trying to optimize the current treatment, to change treatment or to consider a co-therapy. In first line, the prophylactic drugs recommended are : lithium, valproate, quetiapine ; olanzapine, risperidone (and long-acting formulation) and aripiprazole mainly for the prevention of manic episodes ; lamotrigine limited to prevention of depressive episodes. The duration of treatment before patient reassessment and that of maintenance therapy are not consensual. The development of second-generation antipsychotics in bipolar depression is an interesting development for our therapeutic armamentarium and has been incorporated in recent guidelines.© L’Encéphale, Paris, 2011.

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Les recommandations professionnelles dans le traitement de la dépression bipolaire S219

Si l’identification diagnostique d’une dépression bipolaire reste un enjeu pour le praticien, la mise en place d’une thérapeutique adaptée pour ces patients l’est également. La quantité de données disponibles sur le sujet est depuis plusieurs années abondantes du fait du développement croissant de molécules dans le traitement des troubles bipolaires. Dans ce contexte ont été élaborées des aides à la décision médicale : les recommandations de pratique cli-nique (RPC) ou « guidelines ».

Elles sont définies comme des « propositions développées de façon méthodique, utilisées pour aider le médecin et le malade à décider des soins appropriés à des circonstances cliniques spécifiques ». Elles visent à améliorer la qualité des soins en limitant la variabilité inexpliquée des soins et en intégrant les progrès issus de la recherche clinique [9].

La méthodologie d’élaboration n’est pas la même selon les RPC. On en distingue globalement deux types :

les recommandations pour la pratique clinique ou • « evi-dence-based treatment guidelines » où un groupe de tra-vail rédige des recommandations au terme d’une analyse critique des données disponibles sélectionnées et clas-sées selon leur niveau de preuve [1] ;les consensus formalisés d’experts ou • « consensus-based treatment guidelines » qui consiste à rédiger des recom-mandations basées sur l’avis et l’expérience pratique d’un panel d’experts portant sur des questions ou situa-tions cliniques issues d’une analyse de la littérature [9].

Depuis 1994, date de parution des recommandations de « l’American Psychiatric Association » [2], on compte près d’une trentaine de RPC mis à jour ou développées dans un grand nombre de pays.

En fonction de la méthodologie choisie et de ses variantes (par exemple une gradation du niveau de preuve différente), de l’année de publication (données disponibles à cette période) ou du positionnement « culturel » du groupe de tra-vail élaborant les recommandations (présentation, prise en compte de la tolérance, disponibilités des molécules), ces recommandations peuvent aboutir à des divergences.

En France, la Haute Autorité de Santé (HAS) a publié en 2009 un guide médecin sur les troubles bipolaires visant « à expliciter la prise en charge optimale et le parcours de soins d’un malade admis en affections psychiatriques de longue durée » [10]. Ce guide n’est pas d’un point de vue méthodologique une recommandation professionnelle mais tend vers des objectifs semblables visant à être un outil pragmatique auquel le médecin puisse se référer en prati-que clinique. Plus récemment, l’Association Française de Psychiatrie Biologique et de Neuropsychiatrie (AFPBN) a élaboré une RPC sur le dépistage et la prise en charge du trouble bipolaire basée sur la méthodologie par consensus formalisés d’experts [11].

En reprenant les recommandations internationales récentes de ces cinq dernières années [4,8,12,13,15,16] et nationales précédemment citées nous soulignerons les dif-férentes stratégies consensuelles et à l’inverse les points de divergence dans la prise en charge médicamenteuse de la dépression bipolaire.

Choix du traitement initial à la phase aiguë

L’approche médicamenteuse constitue la pierre angulaire de la prise en charge du patient bipolaire. Elle peut s’asso-cier à une psychothérapie structurée (psychanalytique, comportementale et cognitive, interpersonnelles ou systé-miques), à des mesures psycho éducatives et à un aména-gement du mode de vie. Ces approches sont associées au traitement médicamenteux mais ne peuvent s’y substi-tuer.

Choix de la molécule

Le choix de la molécule à la phase aiguë va dépendre de différents critères cliniques tel que des caractéristiques cliniques de l’épisode en cours, du type de trouble bipo-laire (I ou II), de l’histoire thymique du patient sur la vie entière (prédominance d’épisodes maniaques, hypomania-ques, mixtes ou d’épisodes dépressifs), de la présence ou non de cycles rapides (patients ayant au moins quatre épi-sodes thymiques par an selon les critères du DSM IV-TR) [11].

La plupart des recommandations proposent une grada-tion des molécules en fonction de leur niveau de preuve en termes d’efficacité dans la dépression bipolaire. Cette gra-dation est centrée autours des stabilisateurs de l’humeur et non des antidépresseurs dont l’utilisation reste contre-indiqué en monothérapie.

En monothérapie

En monothérapie, seule la quétiapine et la lamotrigine aboutissent à un consensus dans l’ensemble des RPC. Les autres thérapeutiques citées en monothérapie sont le lithium, l’olanzapine et le valproate (Tableau 1).

La place du lithium dans cette indication reste contro-versée. Les recommandations de la World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) dans sa dernière mise à jour à modifier les critères de gradation du niveau de preuve en tenant compte notamment des études néga-tives. Ainsi, la prise en compte de l’étude de Young et al. [17] qui ne retrouvait pas de différence significative d’effi-cacité du lithium en monothérapie versus placebo dans la dépression bipolaire l’a repositionné à un niveau de preuve D (sur six niveaux A-F) [5,8,17]. Les autres recommanda-tions le positionnent en traitement de première ligne [13,16], de deuxième ligne [11], ou ne le recommandent pas [4].

En association

En association aux stabilisateurs de l’humeur certaines RPC recommandent l’utilisation d’antidépresseurs parmi les stratégies de première ligne [4,11,16]. En raison du risque de survenue de virage maniaque, d’état mixte ou d’accélé-ration des cycles il est préconisé d’utiliser les inhibiteurs de la recapture de la serotonine (IRS) ou le bupropion. Cependant, ces recommandations préconisent d’éviter les antidépresseurs dans les formes à cycles rapides.

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Les recommandations professionnelles dans le traitement de la dépression bipolaire S221

de changer de stabilisateur de l’humeur en utilisant une • classe médicamenteuse différente ;d’associer plusieurs stabilisateurs de l’humeur ou d’intro-• duire un antidépresseur en association au stabilisateur de l’humeur en cours (si le trouble bipolaire est sans cycle rapide) ;de considérer l’ECT.•

Traitement prophylactique

Les stratégies thérapeutiques recommandées dans le traitement prophylactique du trouble bipolaire sont fonc-tion de la polarité thymique dominante [4,8,11,13,15,16].

Les molécules prophylactiques recommandées en pre-mière ligne sont :

lithium, valproate, quétiapine ;• olanzapine, rispéridone (et sa forme retard) et aripipra-• zole (qui sont principalement recommandés en préven-tion des épisodes maniaques) ;lamotrigine (prophylaxie limitée aux épisodes dépressifs).•

Les antidépresseurs ne sont pas recommandés au long cours dans la dépression bipolaire.

L’ensemble des RPC différencient la prise en charge à la phase aigue de la prise en charge au long cours. Cependant certaines RPC recommandent d’instaurer si possible à la phase aigue une molécule ayant une efficacité dans le trai-tement de maintenance [7,13,15]. L’AFPBN précise égale-ment dans ses recommandations la prise en considération de la polarité thymique dominante du patient ou la pré-sence de cycle rapide dés la phase aigue dans le choix du traitement [11]. La plupart des « evidence based treatment guidelines » ne considèrent ces caractéristiques cliniques que lors de l’instauration du traitement prophylactique [4,6,13,15,16].

L’approche dichotomique actuelle de l’ensemble des RPC proposant des stratégies thérapeutiques pour la phase aigue et pour la phase prophylactique semble évoluer vers une approche thérapeutique diachronique.

Malhi et al. dans une RPC centrée sur la prise en charge médicamenteuse de la dépression bipolaire propose une gradation des thérapeutiques en sommant leur efficience à la phase aiguë et en prophylaxie dans cette indication [12] (Fig. 1).

On pourrait ainsi recommander des thérapeutiques médicamenteuses « principales » ayant une efficacité à la phase aigue et prophylactique et proposer des thérapeuti-ques « séquentielles » en association au traitement princi-pal dans les phases de décompensation thymique.

Durée des traitements avant réévaluation et au long cours

Les durées de traitement que ce soit en ce qui concerne la période avant réévaluation de l’efficacité d’un traitement récemment instauré ou la durée de traitement au long cours ne font pas l’objet d’un consensus.

S’il existe un niveau de preuve élevé dans la dépression unipolaire de l’efficacité des antidépresseurs (AD), les étu-des chez les patients déprimés bipolaires sont peu nom-breuses ces vingt dernières années [14]. Ainsi, la WFSBP et Malhi et al. (auteurs d’une RPC d’origine australienne) sont beaucoup plus critiques quand à l’efficacité des antidé-presseurs dans la dépression bipolaire [8,13]. Ils insistent sur la faiblesse méthodologique et le nombre insuffisant des études disponibles évaluant les associations d’antidé-presseurs/stabilisateurs de l’humeur dans la dépression bipolaire. La seule association qui présente un niveau de preuve suffisant est olanzapine/fluoxetine et ne permet pas selon eux une généralisation aux autres antidépres-seurs. De ce fait, ils positionnent l’association d’antidé-presseurs aux stabilisateurs de l’humeur comme stratégie thérapeutique de dernière intention (sauf pour l’associa-tion olanzapine/fluoxetine).

Si les antidépresseurs en association aux stabilisateurs de l’humeur sont fréquemment utilisés en pratique clinique dans la dépression bipolaire et leur utilisation corrélée à la sévérité de la dépression [3], des études contrôlées rando-misées à grande échelle apparaissent nécessaires pour confirmer ou infirmer leur utilisation dans cette indica-tion.

Les autres associations recommandées sont les combi-naisons de stabilisateurs de l’humeur : lithium + valproate, lithium ou valproate + lamotrigine. L’absence d’étude asso-ciant lithium ou valproate ou lamotrigine + antipsychotique de seconde génération explique l’inexistence de recom-mandations sur ce type d’association pour le moment.

Les ECT sont proposés comme traitement de première

ligne si le pronostic vital du patient est engagé [4,11,13,15]. Sinon elles sont recommandées le plus souvent comme une alternative pour les épisodes dépressifs très sévères.

Stratégies thérapeutiques chez les patients partiellement ou non répondeurs

L’ensemble des RPC propose une séquence thérapeuti-que en deux étapes [8,10,11,13,15,16].

Première étape : une démarche clinique

La démarche clinique va consister à rechercher les cau-ses de mauvaise réponse thérapeutique.

L’ensemble des RPC recommandent de :

vérifier l’observance (et rechercher les causes d’une • mauvaise observance) ;réévaluer la posologie et la durée de prise du traitement ;• réévaluer le diagnostic ;• rechercher une comorbidité psychiatrique (addiction), • organique ou iatrogène (interaction médicamenteuse) de réponse partielle.

Deuxième étape : une démarche thérapeutique

Les séquences thérapeutiques recommandées sont :

d’optimiser la posologie du traitement (stabilisateur de • l’humeur ou antidépresseur) ;

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L. Samalin et al.S222

diffusion efficace afin de faciliter leur utilisation en prati-que clinique.

Déclarations d’intérêts

L. Samalin : Conférences : invitations en qualité d’interve-nant (AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Lilly, Bristol-Myers Squibb) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur (AstraZeneca, Sanofi-Aventis, Lilly, Bristol-Myers Squibb, Lundbeck).T. Charpeaud : Conférences : invitations en qualité d’inter-venant (AstraZeneca, Bristol-Myers-Squibb).S. Guillaume : Conférences : invitations en qualité d’inter-venant (Servier, Janssen, Lundbeck, BMS) ; Conférences : invitations en qualité d’auditeur (Servier, AstraZeneca, Lundbeck, BMS).

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La plupart des RPC propose un délai avant réévaluation en fonction du type d’épisode. Cette durée est variable selon les recommandations : la WFSBP propose un délai de 2 semaines en cas d’épisode maniaque et de quatre semai-nes en cas d’épisode dépressif bipolaire [7,8], Malhi et al recommandent un délai de sept jours dans la manie et de quater à six semaines pour la dépression bipolaire [13].

L’AFPBN recommande un délai avant réponse au traite-ment qui ne dépend pas du type d’épisode mais de la molé-cule utilisée. Ainsi, on attendra : quatre semaines pour le Lithium, trois semaines pour les anticonvulsivants, les anti-psychotiques de seconde génération et l’ECT.

La durée du traitement de maintenance est rarement proposée dans les RPC.

Le NICE recommande de poursuivre un traitement pro-phylactique au moins deux ans après un épisode thymique ou au moins cinq ans en cas de risque de récidive important [15] et la WFSBP recommande sa poursuite aussi longtemps que possible [6].

L’AFPBN considèrent que le rapport bénéfices/risques est en faveur de sa poursuite aussi longtemps que possible et à vie dés lors que le patient présente des facteurs de mauvais pronostic (antécédents familiaux de trouble bipo-laire, sévérité de l’épisode, conduites suicidaires lors de l’épisode index, comorbidités psychiatriques, persistance de symptômes résiduels, âge de début précoce, intervalle de courte durée entre les épisodes).

Conclusion

La prise en charge des dépressions bipolaires est com-plexe et reste un enjeu thérapeutique majeur pour le pra-ticien. Le développement des AP2G dans la dépression bipolaire constitue une avancée intéressante dans l’étayage de notre arsenal thérapeutique. L’utilisation des RPC peut aider le clinicien à choisir la thérapeutique la plus appro-priée pour son patient. Il reste à proposer des méthodes de

Figure 1 Efficience des classes pharmacothérapeutiques dans le traitement de la dépression bipolaire [12]a : La lamotrigine apparaît être particulièrement efficace dans la prévention des récidives dépressives. Il y a un niveau de preuve plus limité pour le valproate et pour la carbamazepine.b : Le manque d’efficacité de ces molécules est lié au faible nombre d’études disponibles dans le traitement prophylaxique de la dépression bipolaire. Les niveaux de preuve les plus élevés concernent la quetiapine puis l’olanzapine.

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Les recommandations professionnelles dans le traitement de la dépression bipolaire S223

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