M~decine et Maladies Infectieuses - 1 9 9 0 - Hors S~rie M a r s - 55 ~ 61

LES SCHEMAS D'ANTIBIOTHERAPIE DES INFECTIONS

A STAPHYLOCOQUES A COAGULASE NEGATIVE (SCN)*

par H. PORTIER**, P. CHAVANET**, J.P. KISTERMAN**, A. WALDNER**, D. CAILLOT*** et H. GUY***

R E S U M E Les infections 8 SCN, de plus en plus fr~quentes, posent d'importants probl~mes th~rapeutiques. Habituellement nosocomiales, sur terrains fra-

gilis~s, et/ou.d~velopp~es sur un materiel @tranger, leur traitement ne repose pas seule- ment sur l'antibioth~rapie, seule ~tudi~e dans cette revue. Celle-ci diff~rencie les antibio- therapies en fonction du caract~re m~thi-sensible ou m~thi-r~sistant des souches de SCN. L'~tude d~taille surtout les possibilitOs d'utilisation des b~ta-lactamines, de la n~til- micine et de l'amikacine sur les souches MR, gentamicine R. Le point est ~galement fait sur l'int~ret des associations avec la vancomycine ou la teicoplanine et des alternatives possibles. Les associations sont discut~es en fonction des situations cliniques.

M o t s - c l , ~ s : Staphylocoques - Coagulase n~gative Staphylocoques methicilline-r~sistant.

Antistaphylococciques

Longtemps consid~r~s comme des contaminants des cultures de milieux biologiques, les SCN jouent un r01e croissant au sein des infections nosocomiales, no tamment chez les granulop~niques et les patients porteurs de materiel ~tranger (15), (29), (31), (37). lls r~alisent alors des infections s~v~res, mettant en jeu le pronostic vital, e t /ou fonctionnel. S. epidermidis repr~sente plus de 80% des souches de SCN recon- nues pathog~nes (14), (37), (42). La gu~rison d~finiti- ve n'est souvent possible que par le retrait d'un mat~- riel proth~tique (31), (36). L'antibioth~rapie est n~an- moins essentielle ; elle ob~it aux principes suivants : activit~ bactericide, adapt~e ~ la s~v~rit~ de l'infection et au degr~ d'immunod~pression ; diffusion du ou des antibiotiques ~ des concentrations efficaces au sein de tous les sites infectieux et ~galement ~ rint~rieur des cellules infect~es (36). Elle est d'une complexit~ crois- sante ces derni~res ann~es avec l'extension des r~sis-

* Communication pr~sent~e au colloque Pharmuka sur le th~me : "Les staphylocoques coagulase n~gatifs et leur pathologie". Paris, 16 Mars 1990. ** Service des Maladies infectieuses et tropicales, H6pital du Bocage, 10 boulevard de Lattre de Tassigny, F-21034 Dijon cedex. ***Service d'H~matologie, H6pital du Bocage, Dijon.

tances int~ressant parfois la quasi-totalit~ des anti- staphylococciques disponibles. Nous resterons clas- siques dans cet expos~ centr~ sur le caract~re sensible (MS) ou r~sistant (MR) aux p~nicillines du groupe M.

L ' A N T I B I O T H E R A P I E D E S I N F E C T I O N S A S C N - M S

Les SCN - MS repr~sentent en France 60 ~ 70% des souches de SCN isol~es en clinique (9, 22), mais d'im- portantes differences existent entre les r~gions, enh~e les unit~s d'un m~me centre hospitalier, en fonction des sites d'isolement et ~galement en fonction du caract~re pathog~ne de l'isolat (42). Ainsi, pour les souches isol~es sur des valves cardiaques proth~tiques ou sur des shunts de LCR, de 63% ~ plus de 80% sont MR (1, 16, 24). Quoiqu'il en soit, Iorsque la souche reconnue pathog~ne est r~ellement MS, les p~nicillines M (oxacilline, cloxacilline) sont indiqu~es, de m~me que les c~phalosporines de deuxi~me, voire de premiere g~n~ration. Dans les septic~mies ~ SCN - MS, ~galement sen-

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sibles aux aminoglycosides, aucune ~tude clinique ne permet de conclure ~ une efficacit~ sup~rieure de l'as- sociation r~ni-M+ aminoglycosicle sur p~ni-M en mo- noth~rapie. Par contre, pour `9. aureus MS, rassocia- tion permet de r~cluire la dur(~e de la bact(~ri~mie (28). Par extrapolation, cette association semble clonc justifi~e clans les septic~mies 8 SCN surtout :

- s'il existe un cloute sur rexistence cl'une enclocardite, -s'il existe un site potentiellement ensemenqable

(materiel ~tranger, proth~se, l(~sion inflammatoire...), ou une alteration des cl~fenses immunitaires (3).

Sur ces souches de ph~notype sensible, n'importe quel aminoglycosicle peut ~tre choisi comme partenaire. La clur~e de l'association peut ~tre limit@e aux quel- ques jours n~cessaires ~ robtention cl'h~mocultures st~riles, pour limiter les risques n~phro-toxiques, no- tamment chez les sujets ages (26, 36). Certains foyers clifficiles d'acc@s pour les aminoglycosicles e t / o u les p~ni-M justifient l'emploi cl'autres associations, mais celles-ci front, ~ notre connaissance, jamais ~t(~ vali- d(~es cliniquement sur de grandes s~ries, de fa~:on comparative clans les infections ~ SCN-MS. C'est donc par analogie avec les ~tudes concernant les SCN-MR ou les SA - MS ou MR que ron peut proposer en pre- mitre intention :

-dans les m~ningites et ~pidurites : p~ni-M + fos- fomycine ou fluoroquinolones + fosfomycine.

-clans les infections ost~o-articulaires : fluoroqui- nolones + rifampicine ou fosfomycine, l'~ni-M + fos- fomycine,

-dans ies endocardites infectieuses, les p@ni-M, seules ou associ~es peuvent @tre efficaces (44). En cas d'6chec, on propose : vancomycine + aminoglycosides ou rifampicine, ou l'association des trois. L'association p~ni-M + acide fusidique a ~galement ~t~ propos~e (48) et des arguments exp~rimentaux sugg~rent que les inhi- biteurs de b~ta-lactamase m@ritent d'etre utilis~s (11).

L'ANTIBIOTHERAPIE DES INFECTIONS A SCN-MR

L'~mergence croissante des SCN - MR responsables cl'infections nosocomiales et leur fr~quente polychi- mior~sistance sont ~ l'origine de nombreux travaux.

S C N - M R et B~ ta -Lac tamines (BL)

R~cemment, Chambers (12) a montrb, chez S. epider- midis et ,9. haernolyticus MR rexistence cl'une prot~i- ne de liaison aux p~nicillines (PLP) analogue 8 la PLP 2a ou 2' de S. aureus. Sur la majorit~ de ces souches, la cb~falotine, la c~famanclole et ~ moinclre clegr~ la c~fazoline conservent une activit~ in vitro (1, 9, 12, 19, 29, 41). Cette apparente discordance sugg~re rexistence, comme chez S. aureus (23), cle facteur(s) aclclitionnel(s) pour rexpression compl~te de la r~sistan-

ce aux c~phalosporines, mais ces clerni~res pourraient ~galement agir sur cl'autres cibles que les PLP (12).

Quoiqu'il en soit, de nombreux auteurs (12, 26, 29, 31) recommanclent de ne pas utiliser les BL dans leur ensemble clans les infections ~ SCN - MR. lls se basent pour l'essentiel sur l'~tucle de Karchmer (24) comparant la vancomycine (V) aux BL (c~phalospo_ rines mais aussi parfois p~ni-M!) au cours d'enclocar~ elites sur valves proth(~tiques (EVP) 8 SEMR. Cette ~tucle est of'interpretation tr~s clOicate car eUe englobe des traitements m~dico-chirurgicaux et des traite- ments purement m~clicaux et cl'autre part plusieurs types el'associations antibiotiques. Ainsi 7 /26 patients clu groupe V regoivent aussi de la rifampicine (RMP) et un aminoglycoside, contre 1 /20 seulement dans le groupe BL. Bien que I'EVP soit une infection particu- li~rement s~v~re et susceptible cl'entrainer un ~chec de rantibioth~rapie, 50% des patients clu groupe BL sont n~anmoins gu(~ris. Dans l'endocardite exp~rl- mentale clu lapin ~ SEMR, les c~phalosporines sont (~galement peu efficaces (24, 37).

Les c~phalosporines se sont montr(~es efficaces en monoth~rapie clans cl'autres (~tucles incluant des septi- c~mies, des p~ritonites sur DPCA, des septic~mies sur catheter de Hickman sans retrait de ce dernier (38). Dans l'~tucle de Frongillo (20), 15 des 17 infec- tions (88,2%) ~ SCN-MR sont gu(~ries avec la c~fa- manclole et notamment 5 des 6 septic~mies et les 6 p~ritonites sur DPCA. Les doses quotidiennes ont ~t~ adapt~es ~ la s~v~rit~ de l'infection avec des extremes de 2 ~ 12 grammes par jour. Nous pensons pour notre part que l'emploi cl'une c~phalosporine de cleuxi~me g~n~ration est possible ~ condition, clans les infec- tions s~v~res ou chez les granulop~niques, d'utiliser des posologies de rorclre de 150 ~ 200 mg/kg car (i) un effet inoculum est quasi constant (41) (ii) le rapport CMB/CMI est souvent sup~rieur ~ 2 ou 4, notam- ment chez les s0uches h~t~rog~nes (iii), il est impor- tant el'assurer des concentrations tissulaires ~lev~es et (iv) cel~ n'implique aucune toxicit(~ suppl~mentaire.

Les c~phalosporines ont surtout un int~r@t en associa- tion. Nous cliscuterons ult~rieurement les possibilit(~s cl'utilisation avec les aminoglycosicles. Par ailleurs, Sie- bert (43) rapporte une synergie in vitro par la m~tho- de de l'~chiquier, des associations c~falotine et c(~fa- zoline + V respectivement pour 4 5 / 5 0 et 39/50 souches de S. epidermidis. EIN et coll. (16) clans le m~me laboratoire, par les cin~tiques de bact(~ricidie sur 14 souches de SEMR, ont trouv~ une synergie constante des associations c~phalotine et c(~faman- dole + V. Nous n'avons pas trouv~ de travaux cllni- ques avec ces associations. Dans cette m~me ~tude, les associations c~phalosporine + RMP sont moins r~guli~rement synergiques (9/12 et 10/12) respecti- vement.

C'est surtout l'association c~phalosporine ou imipe- nem + fosfomycine (FOS) qui cloit ~tre consid~r~e

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puisque ron salt que les SCN - MR expriment la m~me PLP 2a que S. aureus et que la synergie des associations BL + FOS sur ce germe est doe ~ la capacita qu'a FOS d'inhiber cette PLP et de restituer la sensibilit~ initiale aux BL (45). Cette propriat~ de FOS s'exprime ~ des concentrations sub-inhibitrices, ~gales au quart de la CMI. Ceci explique que la syner- gie puisse persister sur des souches r(~sistantes ~ FOS avec des CMI de rordre de 64 ou 128 mg/ l voire m~me 256 compte tenu des concentrations tissulaires de cet antibiotique (33). Cette efficacita in vitro a d'ailleurs (~t~ varifi~e dans quelques cas de m~ningite et de septic(~mies ~ SEMR traitas par l'association FOS + cefotaxime, le cefotaxime ayant ~t~ utilis~ pour ses capacit(~s de diffusion dans le LCR (32, 34). Au total, nous pensons comme d'autres (37) que les caphalosporines ont une place, sous certaines condi~ tions, clans le traitement des infections ~ SCN-MR.

L'imipenem, comme les c~phalosporines, est habi- tuellement actif en bactariostase sur les SCN-MR mais le rapport CMB/CMI est le plus souvent alev(~ et un effet inoculum est quasi-constant. Sur 68 souches de SEMR isolaes d'EVP, la CMB moyenne est de 3,1 mg/l avec un inoculum de 10 s e t de 12,5 avec 107 cfu/ml (5). Dans cette mame atude sur l'endocardite du lapin

SEMR, r imipenem ne starilise les v~g~tations que chez 37% des lapins au 6 ~"~ jour contre 83% avec V. II serait intaressant cependant de tester l 'imipenem en association avec V, FOS, les aminoglycosides, les fluo- roquinolones ou l'acide fusidique.

II est possible que les associations de BL avec racide clavulanique ou le sulbactam soient (~galement indi- qu~es dans certaines conditions si ron fait r~f(~rence aux travaux r(~cents concernant les SAMR (11, 27). Les synergies observ~es, encore mal expliqu~es, im- pliquent en tout cas un mode d'action different de la simple inhibition des b~ta-lactamases. L'utilisation en clinique de telles associations serait bien stir limit(~e aux seules infections endovasculaires compte tenu de la faible diffusion tissulaire de ces inhibiteurs.

S C N - MR ET LES GLYCOPEPTIDES : VANCOMYCINE (V) ET TEICOPLANINE (T)

V reste l'antibiotique le plus efficace in vitro sur les SCN-MR e t ~ cette date, la rasistance in vitro est ex- ceptionnelle (31). II n'en est pas de m~me pour T non seulement vis-a-vis de S. haernolyticus mais aussi de S. epiderrnidis. En effet, clans l'~tude de Goldstein (22), 74% des souches intermadiaires ou r(~sistantes T (90/362) sont des S. epiderrnidis. Ces differences d'activit~ in vitro entre V et T vis-&-vis des SCN-MR ont ~t~ rapport(~es dans plusieurs villes de France Iors de r~cents congras. II en r(~sulte en pratique que l'utili- sation de T en clinique ne peut #.tre d(~cid~e au simple vu d'une sensibilita & V.

Tant in vitro que dans les modules exp(trlmentaux d'endocardites ou de pari-tonites, V apparaTt plus effi- cace en association soit avec RMP, soit avec les ami- noglycosides, soit avec les deux (16, 25, 29, 30, 31). Naanmoins, clans rassociation avec RMP, reffet obte- nu est le plus souvent une indiff(~rence (46) et des antagonismes sont possibles (16), comme chaque fois que RMP est associ~e ~ un antistaphylococcique. II appara~t clairement dans les (~tudes en cin~tique de bactaricidie que V agit en pr~venant l'(~mergence des mutants R & RMP, et que clans les infections exp~ri- mentales, RMP agit surtout sur les germes intracellu- laires (16, 46). La synergie avec les aminoglycosides n'existe que si la souche de S. epiderrnidis leur est sensible ; et une nette corralation existe entre l'activit(~ bact~riostatique des aminoglycosides et leur activita bactaricide seuls ou associas & V (30).

Au plan clinique, les ~tudes publi~es concernent essentiellement les endocardites infectieuses. Aucun b~n~fice net avec ces associations n'a (~t~ mis en ~vi- dence (36). De fait, clans les recommandations r~- centes pour le traitement des endocardites ~ SEMR sur valves natives, tant britanniques (48) qu'am(~ri- caines (8), V e s t utilis~e en monoth~rapie/~ une poso- Iogie permettant des concentrations de 30 mg/l au pic et de 5 ~ 10 mg/l au creux (48). Cette monothb.- rapie peut appara~tre risqu(~e pour des souches tol~- rantes ou simplement avec un rapport CMB/CMI >4, qui repr(~sentent au moins 4 ~ 5% des isolats de SCN; elle est en tout cas ~ ~viter chez les granulop4miques. Dans les EVF', les associations ci-dessus sont recom- mantises conform~ment ~ l'~tude de Karchmer (24), dans laquelle une gu~rison est obtenue 3 lois sur 6 avec V, 7 lois sur 8 avec V + RMP, 5 fois sur 5 avec V + aminoglycoside et 6 lois sur 7 avec V + amino- glycoside + RMP.

L'association V + RMP n'emp@che pas la possibilit~ de s~lection de mutants R 8 RMP (8, 24, 36). C'est pourquoi on pr~conise plutOt l'association triple avec un aminoglycoside actif, mais pour une dur(~e aussi br~ve que possible et avec un monitorage des taux s~riques pour limiter la potentialisation des effets n~phrotoxiques de V encore accrus dans ce contexte souvent h~modynamiquement pr~caire. La posologie recommand~e pour V e s t de 30 mg/kg/ j en 2 ~ 4 fois, sans exc~der 2 grammes/ jour sauf si les dosages sont insuffisants et pour RMP de 300 mg per os toutes les 8 heures chez l'adulte pendant 6 semaines; raminoglycoside est recommand~ pendant 2 semaines au maximum (8). En ce qui concerne la Teicoplanine (T) nous ne disposons pas d'un nombre suffisant d'~tu- des cliniques mais, sur les souches sensibles, T apparait aussi actif que V in vitro et clans les modules exp~ri- mentaux (21), (46). Un certain nombre de travaux pr(~sent~s 8 la 29 ~"~ ICAAC confirment par ailleurs la moindre n~phrotoxicit~ de T par rapport ~ V.

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Les glycopeptides m~ritent d'etre ~tudi~s dans le cadre d'autres associations, notamment avec les c~phalos- porines on l'a vu, mais aussi avec l'imipenem, FOS, les fluoroquinolones et racide fusidique. Pour l'heure, les donn~es cliniques manquent.

Le principal obstacle 8 rutilisation syst~matique de V clans les infections s~v~res tient ~ sa mauvaise diffu- sion dans certains sites et notamment l'os, le liquide synovial et le LCR. Or, ceci est tr~s important si on se souvient du tropisme tissulaire des staphylocoques en g~n~ral et m~me si les SCN sont probablement moins virulents que les SA (37). La diffusion m~ning~e de V peut ~tre am~lior~e en administrant V en perfusion continue (2) mais rassociation ~ un partenaire actif, synergique et ~ faible taux de mutation en monoth~- rapie dolt alors ~tre la r~gle. Soulignons ici que la quasi-totalit~ des rn~ningites ~ SCN-MR compliquent des infections de shunts de LCR et que les modalit~s cle l'antibioth~rapie varient en fonction clu retrait ou non du materiel, du moment choisi pour ce retrait et clu type de syst~me de remplacement utilis~ (drainage externe, r~implantation de shunt ou r~servoir d'Om- maya ou rien). N~anmoins, ~ notre sens, V ne doit ~tre consid~r~ que comme un recours ultime tant clans les infections osseuses que les m~ningites, ven- triculites et ~pidurites.

SCN-MR ET AMINOGLYCOSIDES

La grande majorit~ des SCN-MR (comme les SAMR), r~sistent ~galement aux aminoglycosides mais avec des nuances. Le ph~notype le plus r~pandu en France est G-K-TO R avec une sensibilit~ conserv~e ~ la n~tilmycine (N) et conserv~e ou diminu~e ~ l'amikaci- ne (A). Cette r~sistance, plasmidique, est due ~ I'AAC 6' ~ventuellement associ~e ~ I'APH 3'. Certaines sou- ches sont r~sistantes ~ tous l e s aminoglycosides ou sensibles seulement ~ N (30).

En pratique clinique, est-il possible d'utiliser N ou A sur les souches de ph~notype G KTo R ? Bismuth et Coll. (7) pensent que non, et nombre de bact~riolo- gistes d~conseillent en routine cette utilisation en ins- crivant R en regard de N et A sur les antibiogrammes standard. Pour notre part, nous pensons que cette attitude n'est pas suffisamment ~tay~e pour ~tre justi- fi~e. Ainsi, le travail r~cent de Moittie et Coll. (30) en cin~tique de bact~ricidie sur 50 souches de SE isol~es d'h~mocultures montre que N et A sont bactericides sur les souches qui leur sont sensibles quel que soit leur niveau de sensibilit~ ~ G. De plus, la synergie entre N ou A et V e s t conserv~e. Celle-ci disparait pour les souches de sensibilit~ limite. Pour notre part (13), dans le module experimental des caillots de fibri- ne chez le lapin, avec une souche de ph~notype MR, genta R, N e t A S, nous avons montr~ que N e t A,

sous certaines conditions, conservaient une activit~ bactericide, mais faible. De plus, il ne faut pas oublier qu'en pratique clinique, les aminoglycosides sont tou- jours utilis~s en bith~rapie, voire en trith~rapie et que dans de telles associations, faction de l aminoglycosi. de (I) peut se manifester ~ des concentrations tr~s fai- bles, donc m~me en des sites difficiles d'acc~s (ii) peut n'~tre le fruit que de la suppression de l'~mergence de quelques mutants aux partenaires de l'association (36), notamment chez les granulop~niques. Nous pensons donc comme d'autres (36, 37) que N et A gardent une place dans le traitement des infections SCN-MR.

Les obstacles ~ rutilisation des aminoglycosides sont bien connus : n~phro ou ototoxicit~, n~cessit~ d'adap- tation posologique en fonction de dosages r~p~t~s, mais aussi possibilit~ d'inactivation clans des milieux purulents e t /ou pauvres en oxyg~ne, faible diffusion tissulaire et quasi-absence de diffusion intra-ceUulaire.

QUEHF_ EST LA PLACE DES AUTRES ANTISTAPHYLOCOCCIQUES ?

D~s 1978, Archer (1) notait que 67% des souches cle SCN d'h~mocultures, de LCR ou de valves cardiaques r~sistaient ~ au moins 6 antistaphylococciques. Ce pour- centage a certainement augment~ dans la majorit~ de nos hOpitaux mais avec des disparit~s que nous avons d~j~ soulign~es. Que ces r~sistances soient de type plasmidique (aminoglycosides, trim~thoprime, syner- gistines, chloramph~nicol, t~tracyclines) ou secon- daires ~ une mutation (RMP, FOS, acide fusidique, fluoroquinolones) elles sont largement corr~l~es rimportance de la consommation locale de ces antF biotiques. Par voie de consequence, l'int~r~t de ces antHnfectieux est fluctuant et leur utilisation possible qu'apr~s une analyse critique de l'antibiogramme de chaque souche.

La rifampicine

La rifampicine (RMP) a des CMI et CMB tr~s basses, inf~rieures ~ 0,1 mg/l sur les souches sensibles (44). Ces concentrations sont facilement atteintes dans les tissus et ~ l'int~rieur des cellules, mais in vivo comme in vitro, la RMP en monoth~rapie s~lectionne rapide- ment des mutants R. L'association doit donc ~tre la r~gle mais, on l'a vu, des antagonismes in vitro sont possibles avec la quasi-totalit~ des partenaires. L'asso- ciation ~ V n'emp~che pas toujours le risque de muta- tion clans les EVP et c'est pourquoi clans cette indica- tion, on propose plut6t une triple association V + RMP + N ou A. L'association avec les fluoroquino ~ Iones ou FOS est le plus souvent simplement additive ou indiff~rente ; elle est synergique avec l'acicle fusi- dique (17). Ces derni~res associations n'ont, ~ notre

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connaissance, ~t~ utilis~es que de faqon ponctuelle dans les infections ~ SCN-MR. Combinant des antibio- tiques ~ fort taux de mutation en monoth~rapie, leur utilisation implique une analyse microbiologique soi- gneuse des souches isol~es Iors d'~ventuels ~checs. L'association au cotrimoxazole n'a pas ~t~ ~tudi~e comme chez S. aureus. Enfin, rassociation ~ la pristi- namycine, inconnue des anglo-saxons, est parfois utile en relais mais ici aussi on manque d'~tudes analysables.

Les fluoroquinolones

Les fluoroquinolones pour l'instant, n'ont fair robjet clue de rares travaux. R~cemment, Rohner et Coll. (39) par la m~thode de l'~chiquier et les cin~tiques de bact~ricidie sur 5 souches de SCN-MR isol~es d'h~- mocultures, ont mis en ~vidence une addition ou une synergie entre rofloxacine et l'oxacilline. La ~nergie est plus nette ~ 30 ° qu'~ 35°C. Des r~sultats identi- ques ont ~t~ observes avec la temafloxacine et la fie- roxacine. Avec cette derni~re, les associations avec V, gentamicine et RMP donnent des FIC 8 1 ou 2 (indif- f~rence). La synergie observ~e avec l'oxacilline pour-. rait ~tre due 8 une r~duction de rexpression de la PBP 2a sous rinfluence des fluoroquinolones. En cas d'utili- sation clinique, on peut craindre la s~lection de mutants R aux fluoroquinolones compte tenu des moins bonnes capacit~s de diffusion tissulaire de l'oxaciUine.

La fosfomycine

La fosfomycine (FOS) est d'un grand int~r~t Iorsqu'elle peut ~tre utilis~e. Elle peut ~tre associ~e 8 n'importe quel autre antistaphylococcique compte tenu des r~- serves d~j~ signal~es avec RMP, chez S. aureus. Son originalit~ tient ~ sa capacit~ d'inhibition de la PBP 2a

des concentrations ~gales au 1 /4 de sa CMI, ave¢ pour r~sultat une synergie avec les BL sur les SCN-MR. Ses avantages sont repr~sent(~s par son excellente dif- fusion tissulaire (30 mg/l dans le LCR ou le liquide synovial) et son absence de toxicit~ (33). Le principal inconvenient est repr~sent~ par l'apport sodique mas- sir (14,4 mEq/g).

L'acide fusidique L'acide fusidique dont une nouvelle forme injectable, le fusidate de sodium, est disponible (35), m~rite plus d'int~r~t qu'il n'en a suscit~ jusqu'ici en France. Les CMI et CMB des souches sensibles sont tr~s basses et iden- tiques, que les SCN soient MR ou MS. Les associa- tions, obligatoires, sont pr~conis~es avec V (48), les aminoglycosides et rimipen~me (18). Avec RMP, Far- ber (17) trouve une action synergique alors que Fosse (18) trouve par la m~thode de l'~chiquier souvent des antagonismes et avec les cin~tiques de bact~ricidie habituellement une addition. II trouve aussi une dis- cordance de ce type avec l'association ~ FOS. Enfin, Fosse trouve r~guli~rement un antagonisme avec la p~floxacine.

Des associations triples du type V + N ou A + acide fusidique devraient ~tre test~es. Le taux ~lev~ d'ict~res observes sous traitement ~tait probablement dO ~ un surdosage important. Des ~tudes ~ posologie r~duite sont actuellement en cours~

Le cotrimoxazole

Le cotrimoxazole n'est actif que sur une faible propor- tion de souches, mais ses capacit~s de diffusion tissu- laire peuvent ~tre utiles notamment clans les m~nin- gites (40) ou clans les endocardites en faisant r~f~rence aux SAMR (36). Nous manquons de travaux sur d'~ven- tuelles associations avec les aminoglycosides, RMP, FOS ou V.

La minocycline

L'inventaire ne serait pas complet si l'on ne disait un mot de la minocycline, antibiotique bact~riostatique certes, mais qui reste remarquablement actif sur les staphylo- coques MR, contrairement ~ la t~tracycline. Dans deux ~tudes r~centes (6), (47), 0,6 et 0,7% seulement des SCN-MR ~taient ~galement r~sistants ~ la mino- cycline versus 20% et 37,9% ~ la t~tracycline. II reste bien s0r ~ d~terminer la place ~ventueUe de la mino- cycline clans les infections ~ SCN-MR mais on peut imaginer des associations avec RMP e t /ou un amino- glycoside dans certaines infections tissulaires ou en relais par voie orale Iors d'infections n~cessitant un traitement prolongS.

Au terme de cette Iongue revue, il nous parait int~res- sant de rapporter une experience assez r~cente du service d'h~matologie du CHU de Dijon (10). Les (~pi- sodes f~briles (EF) d'adultes neutrop~niques ~taient trait~s en premiere intention soit par imipen~me soit par ceftazidime + A, soit par ceftazidime + p~floxacine. 29 de ces EF ~taient des septic~mies : 9 / 1 0 clans le bras imipen~me ~taient dues 8 des SCN et 2 d'entre elles, ~ SCN imipen~me R, ont ~t~ des ~checs ; 6 / 7 dans le bras ceftazidime + A ~taient ~ SCN, un seul ~chec (S. hominis) ; 6 / 1 2 dans le bras ceftazidime + p(~floxacine ~taient 8 SCN et il y a eu 4 ~checs avec chaque fois des souches R aux deux antibiotiques. Dans tous les cas, les ~checs ont ~t~ "rattrap~s" par l'adjonction de V ~ventuellement avec N ou A dans le premier ou le troisi~me bras.

Au total et en conclusion, il apparait que nous man- quons encore de beaucoup d'informations tant micro- biologiques qu'exp~rimentales ou cliniques pour l'anti- bioth~rapie des infections ~ SCN qui ne repr~sente qu'une partie, rappelons-le, du traitement de la plu- part de ces infections. II s'agit habituellement d'infec- tions s~v~res et les associations sont pr~f~r~es, au moins pour le traitement initial ; in vivo, les antago- nismes entre mol~cules ne semblent pas trop craindre mais par contre, les mutations vers la r~sis- tance ne sont pas toujours ~vit~es. II faut donc adap-

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ter soigneusement les modalit~s de prescription aux situations cliniques, ~viter d'associer en bith~rapie des antibiotiques ~ fort taux de mutation, ne pas craindre d'avoir recours temporairement a une triple associa-

tion et enfin, savoir prolonger l'antibioth~rapie avec des molecules ~ diffusion intracellulaire dans certaines situations (ost~ites chroniques, materiel ~tranger lais- s~ en place, immunod@pression persistante...) •

SUMMARY A N T I B I O T I C SCHEDULES FOR THE TREATMENT OF COAGULASE NEGATIVE STAPHYLOCOCCAL INFECTIONS

Coagulase negative staphylococci have become increasingly recognized as important agents of nosocomial infections, setting important therapeutic problems. Developped on severe underlying diseases and~or in patients with prosthetic devices, their treatment is not only respresented by antibiotic therapy just reviewed in this study first against methicillin susceptible strains and secondly against MR ones. Are particularly emphasized schedules including betalactams, Netilmicin and Amikacin against methicillin resistant and gentamicin resistant CNS. Are also reviewed the interest of glycopeptides and of alternatives combinations. All the combinations are discussed with regard to the antibiotic diffusion.

K e y - w o r d s : Staphylococci - Coagulase negative - Antistaphylococcal agents - Meth icillin-resistan t staphylococci.

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