Les Syndromes Myélodysplasiques

Pr B.GROSBOIS Médecine Interne CHU Rennes

Evolutions Diagnostiques et

Révolutions

Thérapeutiques

Du « papyboom » au « MDS boom »

Incidence globale 5/100 000 habitants 36,3/100 000 >80 ans

sex ratio 1,5 H/F

Age moyen au diagnostic 60-70 ans

Formes secondaires 10%

Rollison abstract #247 ASH 2006

USA >80ans x2 entre 2000 et 2030F >75ans 10% population en 2020

Circonstances de découverte

Symptomatique = 50% des cas

Asymptomatique = 50% des cas

Circonstances de découverte

Symptomatique Anémie

pâleur angor, OAP

Infection

Hémorragiepurpura hémorragie digestive

= 90%

= 10%

Circonstances de découverte

Asymptomatique Hépatosplénomégalie (LMMC)

Bilan sanguin systématique

Hémolyse (bilirubine, LDH, haptoglobine)

Ferritine élevée

Plus rares

Auto-immunité associée = fréquence 10%

Polyarthrite séronégative 1,5-2,5% Polychondrite atrophiante <1% Vascularite cutanée ou systémique 2-4%

Circonstances de découverte

Hebbar 1995 Rev Méd Interne, Giannouli 2004 Rheumatol

Sweet

Pyoderma gangrenosum

Circonstances de découverte

Dermatoses neutrophiliques

Morand 2001 Rev Méd Interne

Biologie : hémogramme

Anémie 60-80% des cas Macrocytaire arégénérative

Normocytaire (30%)

Anisocytose

Les pièges

Causes de macrocytose B12, folates (mégaloblastose

MO)Médicaments

Hypothyroïdie OH, cirrhose Saturnisme

Anémies sidéroblastiques associées : insuffisance rénale, syndromes myéloprolifératifs, maladies systémiquesGreenberg 2002 Hematology, Heaney 1999 NEJM

Thrombopénie isoléeLMNH, infiltration

médullaireAplasie débutante

Neutropénie isoléeInfiltration par des LGLMaladies de système

Moelle pauvreMyélofibrose, aplasie

Les pièges

Faire une BOM

Benett 1982 BJH Harris 1999 JCO

Classifications cytologiques

Individualisation des ARS-T / JAK2 Création des ICUS (Isolated Cytopenia

of Unknown Significance)Harris JCO 1999

Nouvelle entité : cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée (CRDM)

Individualisation du syndrome 5q- Séparation des AREB-1 et 2 LAM à partir de 20% de blastes Exclusion de la LMMC

Malcovati JCO 2005

Aul Ann Hematol 2002

12%

28%15%

16%

16% 3% 10%

CRDM 33/8-19

CRDM-S 30/10-18

AREB-2 10/45-51

AREB-1 15/26-35

ARS 70/1-1

AR 67/4-7

5q- 116/4-8

Survie médiane (mois) / % LAM à 2 et 5 ans

Cytogénétique

Fréquence (%)

Normal 40-60

5q- 29

-7/7q- 21

Trisomie 8 16

20q- 7

-Y 7

12p- 5

Haase abstract #787 ASH 2005

Score IPSS

0 0,5 1 1,5CytopéniesHb<10g/dL plaq<100G PNN<1,8G

0 ou 1 2 ou 3 ▬ ▬

Caryotype

N/5q-

-Y/20q- autresatteinte 7

ou ≥3 anomalies

▬

Blastes 0-4% 5-10% ▬ 11-20%

SMD low risk (faible risque) et high risk (haut risque)

Score IPSS

Médiane de survie (année)

Low = 0 5,7

Int-1 = 0,5-1

3,5

Int-2 = 1,5-2

1,2

High > 2 0,4

LOW

HIGH

Anémie

LAM

Malcovati NEJM 2005, JCO 2005

Impact de la dépendance

transfusionnelle

PATIENT ET COMORBIDITES

AGRESSIVITE DE LA MALADIE

CHOIX THERAPEUTIQUE

Particularités liées au terrain

Comorbidités

Hypertension, valvulopathies, coronaropathie très fréquentes

Insuffisance cardiaque Survie médiane 3,2 ans F/ 1,7 ans H

Scores d’évaluation des comorbidités

Influence de l’âge sur la survie

Score

Globale <70 ans >70ans

Low 5,7 9 3,9

Int-1 3,5 4,4 2,4

Int-2 1,2 1,3 1,2

High 0,4 0,4 0,4

Greenberg 1997 Blood

Notions à réflechir

Espérance de vie à 75 ans H : 10 ans F : 13 ans

Décès lié à la MDS 20% pour les « low risk » 45% pour les « high risk »

Greenberg 1997 Blood, Malcovati JCO 2006

Mortalité des AR >75 ans identique à la population générale

LAM 30% des MDS

Anémie et sujet âgé

Gravité Facteur indépendant

de mortalité et de morbidité

Facteur de perte d’autonomie (chute), d’hospitalisation, d’institutionnalisation

Coût

Penninx J Gerontol A Biol 2006, Chaves 2004 J Am Geriat Soc

Faible risque

IPSS ≤1

Anémie

Traitement de

support

Risque élevé

IPSS >1

LAM

Traitement de fond

hypométhylants

lenalidomide

Révolution thérapeutique

Révolution thérapeutique Partie I « LOW RISK »

Le syndrome 5q- et le lenalidomide L’anémie réfractaire et l’EPO L’anémie sidéroblastique et la

chélation Autres thérapeutiques

Mme S. H 70 ans

En 2000 diagnostic de MDS porté sur l’association d’une anémie macrocytaire avec Hb 10,5g/dL, VGM à 108µ3 PNN à 2090, plaquettes à 480000.

Médullogramme moelle riche grade 3, 3% blastes, nombreux mégacaryocytes en barbe à papa, caryotype del5q 100% des mitoses, IPSS = 0.

Transfusions 2culots en 2002, 5 en 2003, 15 en 2004 et 19 en 2005, Desféral introduit après 34 culots.

Inclusion essai lenalidomide MDS004 4 mois de placebo Passage en phase ouverte 09/06 5mg/j

Nadir PNN 422, plaq 64000 (dép 501000) Indépendance transfusionnelle 4

semaines Caryotype 5q- 20% des mitoses en 11/06

Hémogramme 12/07: Hb 13,5g/dl VGM 104, PNN 2773, plaq 160 000 Entretien 2cp/semaine

Mme S. H 70 ans

Le syndrome 5q-

Femme 3/1, après 60 ans Bon pronostic médiane survie 116 mois Anémie macrocytaire, neutropénie

modérée et taux de plaquettes normal ou thrombocytose

Morphologie, <5% bastes, cytogénétique

Pronostic associé au contrôle de la surcharge en fer post-transfusions

Indication à valider en RCP : SMD avec del5q, dépendant des transfusions, de score IPSS ≤ 1 (faible ou Int-1)Posologie 5 à 10mg/j en continuSurveillance biologique : FNSplaq 2 fois par semaine le 1e mois puis 1 fois par semaine le 2e mois puis tous les 15 jours pendant 2 mois puis 1 fois par mois Adaptation posologique :

oToxicité hématologique : survient en majorité le premier mois de traitement, arrêt du médicament si PNN<500/mm3 ou plaquettes <50000/mm3 et reprise à dose moindre (5mg/j ou 5mg 1j/2) après récupération, utilisation du G-CSF autorisée à dose minimale efficace pour PNN>1000/ mm3

oToxicité non hématologique : réduction posologique et traitement symptomatique si troubles digestifs ou cutanés modérés, arrêt du médicament jusqu’à récupération si effets secondaires sévères

Mr B, 86 ans Diagnostic en 1999 sur pancytopénie

modérée anémie hb 12,6g/dL VGM à 108µ3 macrocytaire, arégénérative réticulocytes 68 G/L, PNN 1424, monocytes 1000, plaquettes 142000.

Ferritine 500, haptoglobine basse Médullogramme moelle riche grade 3,

blastes 3%, asynchronisme granuleux, caryotype normal. IPSS 0, AR.

Mr B, 86 ans En 06/04 asthénie, dyspnée, chutes

Hb 9,5g/dL, VGM 116, PNN 912, plaq 235000

Traitement ? Choix? EPO-G-CSF A 2 mois Hb 11,1-PNN 1330 A 2 ans Hb 12,4g-PNN 1731

Co-morbidités Alzheimer grabataire Cardiopathie ischémique, stent OMS 1

Rationnel Effet anti-apoptotique et stimulant Synergie in vitro et in vivo entre EPO

et G-CSF sur colonies érythroïdes Taux de réponse 30-60% Pas d’AMM

Facteurs de croissance

Indications des FCH

SMD de faible risque IPSS ≤1 Hb <10g/dL et/ou transfusé EPO endogène <500mUI/mL

Taux de réponse érythroïde 50%

Durée de réponse 24 mois

Facteurs de bonne réponse : blastes <10%, IPSS≤1, non transfusés, EPO<200

FCH : les « EPO »

Eprex(epoietin )

10 000UI ou 20 000 x3 /Sem40 000UI x1 ou 2/Sem

NéoRecormon(epoetin )

10 000UI ou 20 000 x3 /Sem30 000UI x1 à 2/ Sem

Aranesp(darbepoietin )

150µg ou 300µg x1 /Sem

Tu vas pouvoir t’inscrire pour le tour 2009…

FCH : les « G-CSF »

Granocyte(lenograstime)

13 ou 34 x 2 à 3/Sem

Neupogen(filgrastime)

30 ou 45x 1 à 3/ Sem

Schéma croissant/décroissant, objectif Hb 11-13g

Surveillance et stop si Hb>13g ou si +1,5g en 4 semaines réduction de 50%

G-CSF d’emblée ou après échec EPO seule, pas monothérapie sauf infection

Objectif PNN x2 et GB entre 6 et 10 000 Test thérapeutique 2x4-6 semaines et

vérifier carences, si pas de réponse à 3 mois STOP

Mr B, 70 ans

Diagnostic en 2003 devant un syndrome anémique franc : Hb 6,9g/dL, VGM 97, réticulocytes 47 G/L, PNN 752, plaquettes 346000

Médullogramme moelle riche grade 3, 3% de blastes, 60% sidéro III, AS à caryotype normal, IPSS 0,5.

Echec EPO, échec thalidomide 3 culots /mois puis 3/21 jours / Diabète Ferritine à 2300, IRM 250µmol/g

(N<36)

Rythme transfusionnel Recommandations de l’ANAES 9-10g/dL

si polypathologie et âgé Etude échocardiographie

Seuil de remodelage 10,7g/dL

2 chiffres : MDS = 3% des transfusions 25% des hospitalisations pour

transfusion

Oliva E Leuk Res 2005

8g

Patients polytransfusés Qui chélater? Quand commencer la chélation? Quelle modalité choisir?

IPSS low ou Int-1, survie > 1 an, greffe envisagée+++

A partir de 20 culots globulaires et/ou ferritine 1000-1500

Evaluer la surcharge hépatique, (cœur)

Deferoxamine DESFERAL

Voie IV lors des transfusions = 0 Voie sous-cutanée

Sur 12H modalité de référence Bolus efficacité validée, limites dose

Posologie 40mg/kg/j ou 20mg/kg x 2/j, dilution 10% (ampoules de 500mg et 2g)

5j/7 et 3 semaines/4 en fonction de la réponse

ICL 670 Deferasirox EXJADE

Voie orale une seule prise dispersible Accord par FDA en novembre 2005,

AMM France décembre 2006 Bêta-thalassémies majeures 1e intention Autres anémies avec surcharge

(drépanocytoses, myélodysplasies) = Lorsque Desféral contre-indiqué ou Lorsque Desféral contre-indiqué ou inadaptéinadapté

Posologie 20mg/kg/j si 2culots/mois Contre-indication clairance <60ml/min

Autres thérapeutiques

Thalidomide 83 patients inclus Dose 400 mg/j, 20% réponse (érythroïde) Problème tolérance

Raza Blood 2001 87 patients Dose 50mg/j aussi efficace, 28% réponse Problème de tolérance

Bouscary BJH 2005, ASH 2006

Immunosuppresseurs ATG/ciclo Sujet jeune, caryotype normal, AR,

moelle pauvre, clone HNP, DR15, nombre de transfusions reçues faible

30% réponse

Barrett Haematologica 2006

Autres Analogues de la TPO

CURATIF ALLOGREFFE DE MOELLE

SMD de «faible risque» IPSS ≤ 1

Patient asymptomatique et/ou cytopénies

modérées

Cytopénies symptomatiques

Thrombopénie <50000/mm3

Hb <10g/dL

Abstention

Neutropénie <500/mm3

Androgènes G-CSF lors des épisodes

infectieux

Del(5q)Absence de

del(5q)

lénalidomide EPO<500 EPO>500 et transfusions

EPO+/- G-CSFProtocole d’investigation

(thalidomide, lénalidomide)

Recommandations GFM

Révolution thérapeutique Partie II « HIGH RISK »

L’AREB-2 et agents hypométhylants

Mr S. 68 ans

Diagnostic d’AREB-2 devant syndrome anémique, caryotype normal, IPSS 2

Rapidement thrombopénie sévère Demande ATU Après 6 cycles réduction de 50% du taux

de blastes médullaires, plaquettes normales, transfusions sanguines espacées, plaquettes normales.

Passage phase d’entretien

Phase III

Randomisée 170 patients Decitabine 15mg/m²/8H 3 j /6 semaines soit traitement de support

IPSS≥0,5

Kantarjian 2006 Cancer

Réponse globale 18%

Réponse complète 9%

Amélioration des cytopénies 50% Taux de réponse de 70% (35% RC) Durée de réponse médiane 20

mois, de survie 22 mois Effets secondaires rares fatigue,

douleurs osseuses, digestifs, rash, transaminases, myélosuppression

ATU IPSS >1

posologie de la phase III

Azacitidine : 1er à avoir l’AMM

FDA 19/05/2004 : toutes les MDS si besoins transfusionnels ou complications des cytopénies

Elimination rénale principale

ATU 75mg/m²/j voie SC 7 j/28j

ASH 2007 Résultat de la phase III

Azacitidine vs BSC ou chimiothérapie

358 patients Amélioration de la survie des patients

en comparaison avec le traitement de support et la chimiothérapie Survie x 2 Médiane de survie de 10 mois

supplémentaires

Fenaux, #817 ASH 2007

Indications des hypométhylants

ATU IPSS >1 4 cycles minimum avant arrêt pour

échec S’appuyer sur ASH 2007