Les traitements de la polyarthrite rhumatoïde

Actualités pharmaceutiques

• Supplément formation au n° 531 • 4e trimestre 2013 •6

La polyarthrite rhumatoïde

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Mots clés - anti-infl ammatoire non stéroïdien ; anti-Tumor Necrosis Factor ; biothérapie ; corticoïde ; cytokine

infl ammatoire ; Disease modifying anti-rhumatic drugs ; léfl unomide ; méthotrexate ; orthèse ; polyarthrite

rhumatoïde ; salazopyrine

Keywords - anti-tumour necrosis factor; biotherapy; corticosteroid; disease modifying anti-rheumatic drugs;

infl ammatory cytokine; lefl unomide; methotrexate; non-steroidal anti-infl ammatory; orthosis; rheumatoid arthritis;

salazopyrin

Les traitements de la polyarthrite rhumatoïdeL’arsenal thérapeutique contre la polyarthrite rhumatoïde s’est considérablement élargi.

À côté des molécules traditionnelles, les biothérapies représentent une alternative crédible

en cas d’échappement thérapeutique. Leur prescription doit prendre en compte les

bénéfices escomptés et les effets secondaires potentiellement importants. Le bénéfice

se traduit par une amélioration des scores et de la qualité de vie. En cas de crise, le recours

à des molécules comme les corticoïdes et les anti-inflammatoires non stéroïdiens

demeurent un choix cohérent sur de courtes durées, leurs effets pouvant être renforcés

par l’utilisation d’orthèses mécaniques.

Treatments for rheumatoid arthritis. The arsenal of treatments for rheumatoid arthritis has grown considerably. Alongside traditional molecules, biotherapies represent a credible alternative in cases of treatment failure. Their prescription must take into account the expected benefits and the potentially considerable side effects. The benefit is conveyed by an improvement in scores and the quality of life. In the event of a flare-up, the use of molecules such as corticosteroids and non-steroidal anti-inflammatories remain a coherent short-term option. Their effects can be reinforced by the use of mechanical orthotic devices.

L’ instauration d’un traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) doit débuter dès le diagnostic de la pathologie. Il faut dès lors expliquer au

patient de la manière la plus complète le rapport bénéfice-risque du traitement proposé et la nécessité de bien l’observer. Selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) [1], cette phase d’information doit aborder :• l’explication de la maladie ;• les différentes modalités évolutives possibles ;• les progrès réalisés avec les stratégies thérapeutiques

actuelles ;• l’efficacité et la tolérance des traitements ;• l’importance de l’observance du traitement prescrit ;• la nécessité de réaliser régulièrement les examens

cliniques, biologiques et d’imagerie de contrôle ;• la possibilité d’entrer en contact avec les associations

de malades ;• les formalités de demande d’exonération du ticket

modérateur au titre de l’affection de longue durée (ALD n° 22) dès lors que les critères d’admission en ALD sont confirmés.

Le traitement de la PR repose sur deux axes différents mais complémentaires : • les traitements de fond pris quotidiennement, autre-

ment appelés Disease modifying anti-rhumatic drugs (DMARDs), composés des médi caments standard de référence, comme le méthotrexate, et des médica-ments issus des biothérapies, avec un ciblage immu-nologique précis (anti-Tumor Necrosis Factor [TNF]α) ;

• les médicaments de “crises”, prescrits sur une durée plus courte, à visée essentiellement sympto matique, pouvant être utilisés en usage local ou par voie générale.

Ce véritable arsenal thérapeutique se voit également renforcé par l’utilisation de dispositifs médicaux (orthèses) pouvant limiter les déformations des articu-lations tout en améliorant leur fonctionnalité.

Stratégie thérapeutique F Dès le diagnostic établi, la PR doit faire l’objet

d’une prise en charge rapide afin de ralentir l’évolution de la maladie. Le but est de préserver les articulations et de maintenir le patient dans un schéma de vie habituel,

© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS

© 2013 Published by Elsevier Masson SAS

Yves MICHIELSa,*Maître de conférences associé en pharmacie

clinique

François PILLONb

Docteur en pharmacie et en médecine

*Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (Y. Michiels).

a Faculté de pharmacie, 7 boulevard Jeanne-d’Arc,

21079 Dijon, Franceb Service de pharmacologie

clinique, Faculté de médecine Laënnec, 8 rue Guillaume-

Paradin, 69008 Lyon, France

© 2013 Publié par Elsevier Masson SAS

http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2013.09.020


• Supplément formation au n° 531 • 4e trimestre 2013 • 7


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sans induire de profonds changements (arrêts de travail, immobilisations) [2].

F L’objectif thérapeutique est de minimiser la douleur et les handicaps potentiels. Celui-ci doit se traduire par une amélioration du Disease Activity Score (DAS), mais également des critères de l’American College of Rheu-matology (ACR), ainsi que des principaux signes cli-niques (encadré 1) [3].

F La situation d’échec thérapeutique, qui concerne environ 30 % des patients et s’évalue à l’aide du DAS, se traduit par les critères suivants [1] :• une absence de réponse primaire après une période

de 12 à 24 semaines selon le traitement de fond utilisé, en fonction des critères de réponse de l’European League Against Rheumatism (EULAR) ;

• une réponse modérée après une période de 12 à 24 semaines selon le traitement de fond utilisé, en fonc-tion des critères de réponse de l’EULAR, mais avec persistance de symptômes tels que raideur matinale, douleur, atteinte des pieds et chevilles, ainsi que des

manifestations extra-articulaires telles que vascularite, neuropathie, atteinte cardiopulmonaire, etc. ;

• un échappement thérapeutique après une réponse clinique initiale, défini par une aggravation persistante des paramètres d’activité lors de deux consultations espacées de 1 à 3 mois ;

• l’impossibilité de réduire une corticothérapie associée à une posologie acceptable quant au rapport bénéfice-risque individuel [1].

Lors d’un échappement thérapeutique, une progression des lésions existantes ou la survenue de nouvelles lésions peuvent être observées via la réalisation de clichés radiographiques. Dans ce cas, une réévaluation thérapeutique doit être envisagée par le médecin, en optant pour un changement de molécules ou une intro-duction des biothérapies en association avec les DMARDs. Il faut tenir compte de la survenue d’effets indésirables en fonction du profil du patient et des contre-indications éventuelles (insuffisance rénale, grossesse…).

Traitements de fondLe choix du traitement de fond (tableau 1) doit tenir compte des spécificités du patient qui peuvent générer certaines contre-indications. La molécule de référence est le méthotrexate. Les molécules utilisées nécessitent de prendre des précautions d’emploi et génèrent des effets indésirables importants (tableau 2). Ces traite-ments sont donc soumis à une surveillance régulière.

Le méthotrexate F Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate-réduc-

tase (DRH), l’enzyme qui réduit l’acide folique en acide

Tableau 1. Principales molécules utilisées dans le traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde.DCI Spécialités Galénique Schémas thérapeutiques Mécanismes d’actions

Méthotrexate Novatrex® 2,5 mg Comprimé Par palier de 2,5 à 5 mg pendant 4 à 6 semaines, avec un maximum à 25 mg

Antifolates et antimétaboliquesBlocage de la prolifération du pannus synovialDiminue la synthèse de l’interleukine (IL)-1

Métoject® Solution injectableAdministration en prise unique hebdomadaire (jour fi xe)

Hydroxychloroquine sulfate

Plaquenil® Comprimé Traitement d’attaque : 2 à 3 cp/jourTraitement d’entretien : 1 à 2 cp/jour

Action anti-infl ammatoire et antalgique

Léfl unomide Arava® Comprimé Traitement d’attaque : 100 mg/jourTraitement d’entretien : 10 à 20 mg/jour

Immunosuppresseur sélectif inhibant la prolifération des lymphocytes et le processus auto-immun

Salazopyrine Pentasa® Comprimé Palier de 500 mg hebdomadaire, dose comprise entre 2 et 3 g

Acide 5-aminosalicylique inhibant la production d’acide arachidonique (action anti-infl ammatoire)

Ciclosporine Néoral® Capsule molleSolution buvable

Dose initiale : 2,5 mg/kg/jourDose maximale : 5 mg/kg/jour

Inhibe l’activation des lymphocytes T

Encadré 1. Signes d’amélioration clinique de la polyarthrite rhumatoïde

F Diminution de synovites. F Diminution du nombre d’articulations douloureuses. F Diminution des marqueurs de l’inflammation (vitesse de

sédimentation [VS], protéine C réactive [CRP]). F Stabilité de la maladie sur le plan de l’imagerie médicale

(érosions, pincements).




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tétrahydrofolique (THF). Le tétrahydrofolate doit être régénéré par le biais d’une réaction catalysée par la DHR afin que le pool intracellulaire des dérivés monocarbonés de tétrahydrofolate soit maintenu, pour qu’ait lieu la bio-synthèse nucléotidique de bases puriques et pyrimi-diques. L’inhibition de la DHR par les antagonistes des folates (méthotrexate) provoque, in fine, une baisse de la synthèse d’acides nucléiques. Par conséquent, le métho-trexate entrave la synthèse et la réparation de l’ADN, ainsi que la réplication cellulaire [2,3].

F La posologie initiale recommandée est au mini-mum de 10 mg/semaine, à adapter selon l’indice de masse corporelle (IMC) et la fonction rénale. Une aug-mentation de dose doit être mise en œuvre en cas d’insuffisance de réponse thérapeutique évaluée par le calcul du score de DAS28 toutes les 4 à 8 semaines. La posologie maximale proposée est de 25 mg/semaine

(accord professionnel), mais doit être adaptée au contexte clinique et à la tolérance au traitement. Les paliers sont généralement augmentés de 2,5 mg avant d’atteindre la dose adéquate.

F Le méthotrexate présente de nombreux effets

indésirables. Ils doivent faire l’objet d’une surveillance médicale et pharmaceutique assez étroite en prévention de complications potentiellement graves [2,3].

F Différentes formes galéniques sont déjà utilisées (voie orale, voie injectable intramusculaire [IM] ou sous-cutanée [SC]) depuis de nombreuses années. Depuis 2007, une nouvelle spécialité a fait son apparition, Métoject®. Son originalité réside en une seringue pré-remplie, mieux adaptée que l’ancienne présentation, adossée à une équivalence thérapeutique avec la voie orale. Sa forte concentration, de l’ordre de 50 mg/L, permet un volume final faible en fonction des dosages

Tableau 2. Éléments de surveillance et eff ets indésirables des principales molécules utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde.

DCIEff ets indésirables potentiels

Surveillance biologique Contre-indications Grossesse Allaitement

Méthotrexate

Perturbations du bilan hépatique, cirrhoseFibroses pulmonairesMyélosuppressionÉruptions cutanéesTroubles digestifs

Surveillance hématologique : numération-formule sanguine toutes les semaines le premier mois, puis mensuelleSurveillance de la fonction rénale : urée, créatinine mensuelleSurveillance hépatique : transaminases, albumine, bilirubine plasmatique mensuelleSurveillance respiratoire : présence d’infections pulmonaires

Hypersensibilité au produit, insuffi sance hépatique et rénale sévère, anomalie de la crase sanguine, infections sévères (tuberculose, virus de l’immunodéfi cience humaine, maladie ulcéreuse gastro-intestinale)Vaccination : vaccins vivants

Contre-indiquée

Contre-indiqué

Hydroxychloroquine sulfate

Effets dose-dépendantsRétinopathie, rarement maculopathie irréversibleDermatologie : prurit, dermite, alopécie, photosensibilitéÉrythème généralisé fébrileHématologie : agranulocytose, aplasieTroubles digestifsNeuromyopathies

Surveillance ophtalmologiqueSurveillance de la fonction rénale et hépatiqueAdaptation des doses en fonction des résultats

Porphyrie intermittente Oui, si seule alternative

Non

Léfl unomide

Modifi cation du bilan hépatiqueVertigeTroubles digestifsHypertension artérielle

Surveillance hépatique : alanine aminotransférase (ALAT) toutes les 2 semaines au départ, puis tous les 2 moisSurveillance hématologique : tous les 2 mois

Vaccins vivants atténuésInsuffi sance hépatique, immunodéfi cience grave, infections sévères, hypoprotéinémie

Non, si taux plasmatique > 0,02 mg/L

Non

Salazopyrine

Hématologie : macrocytose, anémie hémolytiqueSyndrome d’hypersensibilitéAtteintes hépato-biliairesAtteintes rénales

Surveillance hématologique, rénale et hépatique

Allergie aux salicylés, sulfamidesPorphyriesDéfi cit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)

Oui Possible




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Conditions de vaccination chez les patients traités par biothérapies

F Avant le traitement par anti-Tumor Necrosis Factor α : • faire le point sur le calendrier vaccinal et éventuellement effectuer les vaccinations nécessaires avant de débuter le traitement par anti-TNFα, en particulier la vaccination par le ROR (rougeole, oreillons et rubéole) chez les enfants ;

• proposer la vaccination anti-pneumococcique chez les sujets à risque pour lesquels la prescription d’une biothérapie a été réalisée (la programmer tous les 5 ans) ;

• si le patient est un voyageur habituel dans un pays où le vaccin anti-amarile est obligatoire, la vaccination, efficace pendant 10 ans, doit être effectuée dans un centre agréé au moins 3 semaines avant de débuter la biothérapie. F Pendant le traitement par anti-Tumor Necrosis Factor α : la

vaccination annuelle contre la grippe doit être systématiquement conseillée.

respectifs (7,5, 10, 15, 20 et 25 mg). Le schéma posolo-gique est identique à la forme comprimé (1 fois par semaine), et une supplémentation en acide folique est toujours prescrite et administrée un autre jour que le méthotrexate.

F Instauré en monothérapie, le méthotrexate peut être associé, pour une meilleure efficacité, avec les anti-TNF (étanercept) [4,5]. Cette combinaison est significa-tivement meilleure dans la réduction de l’activité de la maladie, l’amélioration du handicap fonctionnel et le retard de progression radiographique par rapport au méthotrexate ou étanercept seul [6].

F En cas d’intolérance ou d’inefficacité, d’autres choix thérapeutiques sont possibles avec l’emploi du léflunomide à la posologie de 20 mg/jour, ou de la sul-fasalazine à la posologie initiale de 1 g/jour, en augmen-tant par palier hebdomadaire jusqu’à 2 à 3 g/jour.

Le léfl unomide F Dérivé de l’isoxazole, le léflunomide est un

immuno-modulateur [7]. La dihydro-orotate déshydro-génase (DHODH) est une enzyme qui participe à la synthèse de novo des pyrimidines, laquelle est essen-tielle à la synthèse de l’ADN. Or, le léflunomide, par son métabolite actif, se fixe à la DHODH et l’inhibe de façon marquée. Il inhibe donc la synthèse de novo des pyri-midines dans les lymphocytes activés, ainsi que leur activité pharmacocinétique.

F D’un point de vue pharmacologique, le léflunomide se caractérise par une demi-vie très longue, de l’ordre de 15 à 18 jours en moyenne [7]. Afin d’atteindre plus rapidement l’état des concentrations, il est conseillé d’effectuer une première dose de charge. Son efficacité à un an est comparable à celle du méthotrexate.

La salazopyrine F Connue pour son activité anti-inflammatoire, la

salazopyrine était initialement principalement utilisée dans des indications à visée intestinale (maladie de Crohn, rectocolite hémorragique).

F Administrée sous forme de prodrogue, elle est métabolisée par les bactéries intestinales. Un premier

métabolite actif, l’acide 5-aminosalicylique, inhibe la production d’acide arachidonique à l’origine du processus inflammatoire, tandis qu’un second, la sulfapyridine (sulfamides), possède des propriétés antibactériennes locales. Son efficacité est appréciée après un délai de 3 à 4 mois de traitement [8,9].

F L’utilisation d’un immunosuppresseur (cyclo-sporine) ou d’un antipaludéen (hydroxychloroquine) est également envisageable.

Les biothérapiesD’apparition plus récente, les biothérapies ont comme principal but de cibler très précisément les composantes immuno logiques présentes dans la PR, à savoir les cyto-kines TNFα, l’interleukine (IL)-1, l’IL-6, ainsi que la coopé ration lymphocytaire B et T (figure 1).Leur introduction dans la thérapeutique s’effectue généralement lors d’un échappement thérapeutique aux traitements de fond habituels (méthotrexate, léflu-nomide…), c’est-à-dire lorsque la PR demeure sous forme active. Elles sont alors associées au traitement de fond afin d’avoir un effet synergique (encadré 2).Les biothérapies, en raison d’un nombre important d’effets indésirables, doivent être surveillées et un

IL15IL18IL17

IL1 / IL6

MMPNOPGE2Leucotriènes

IFNγ

TNFα

Polynucléaires

Synoviocytes CHONDROLYSE

Chondrocytes

Fibroblastes Ostéoclastes OSTÉOLYSE

Lympho T

Macrophages

Figure 1. Implication des cytokines dans l’infl ammation articulaire et osseuse.

© D

R




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accent particulier doit être mis sur la pharmacovigilance par l’ensemble des professionnels de santé s’occupant de patients utilisant ces médicaments (tableaux 3 et 4).

TNFαHistoriquement, le TNFα a été découvert dans un contexte antitumoral. Depuis, il s’est retrouvé impliqué dans un grand nombre de process impliquant de nom-breuses cellules du système immunitaire. Son action est pléïotropique, c’est-à-dire qu’il agit sur un grand nombre de cellules différentes de l’organisme par l’intermédiaire de récepteurs membranaires.Dans la pathologie inflammatoire articulaire, de nom-breuses cibles ont été identifiées concernant à la fois le tissu osseux et vasculaire (encadré 3).Le TNF apparaît comme une cible de premier choix en terme d’immunothérapie. Trois molécules sont actuel-lement utilisées, soit comme inhibiteur direct, soit sous forme de récepteur soluble inhibant son action (étaner-cept [10], adalimumab [11], infliximab [12]).

Interleukine 6Cytokine secrétée très précocement dans l’inflamma-tion, l’IL-6 l’amplifie par la synthèse d’autres cytokines

inflammatoires comme l’IL-1. Dans la PR, le gène se trouve surexprimé dans le liquide synovial.Dans la PR, l’IL-6 intervient plus précisément en aug-mentant :• la synthèse de l’IL-2 par le lymphocyte T provoquant

son activation ;• la synthèse d’anticorps par le lymphocyte B ;• la synthèse de la protéine C réactive (CRP) par les

hépatocytes.Sa concentration sanguine est corrélée au degré de sévé-rité de la PR. Au niveau articulaire, elle intervient en stimu-lant la chondrolyse et l’ostéolyse. Actuellement, seul un

Encadré 2. Prescription et délivrance des biothérapies(à l’exception de Remicade® et de Mabthera®, à usage hospitalier uniquement)

F Prescription : ordonnance hospitalière de médicaments ou de produits et prestations d’exception à quatre volets, établie par certains spécialistes (rhumatologue ou médecin interne).

F Délai de présentation de l’ordonnance : 3 mois. F Durée de traitement délivrable : 4 semaines ou 30 jours. F Mentions sur l’ordonnance :

• timbre de l’officine sur les quatre volets ;• numéro d’enregistrement à l’ordonnancier ;• date d’exécution ;• dénomination du médicament ;• quantité délivrée.

F Transcriptions ou enregistrement :• nom de l’établissement ou du service de santé dont émane

la prescription initiale hospitalière (PIH) ;• nom, adresse et spécialité du prescripteur ;• nom et adresse du patient ;• date de délivrance ;• dénomination du médicament ;• quantité délivrée.

F Archives : conservation conseillée pendant 3 ans du 4e volet de l’ordonnance.

Encadré 3. Action du Tumor Necrosis Factor α dans le processus inflammatoire

F Expression des adhésines et chémokines responsables de la migration des lymphocytes et des neutrophiles sur le site inflammatoire.

F Néoangiogenèse. F Synthèse augmentée des cytokines inflammatoires (inter-

leukine 1 et 6). F Effet procoagulant favorisant l’ischémie. F Prolifération de synoviocytes fibroblastiques ou kératinocytes.

F Induction d’une chondrolyse. F Augmentation de la synthèse intra-articulaire des enzymes

métalloprotéinases. F Induction de l’ostéolyse. F Synthèse des protéines inflammatoires au niveau hépatique

(protéine C réactive [CRP]).

D’après Beylot G, Buxeraud J. Votre patient est traité par anti-TNFα. Actualités

Pharmaceutiques. 2010;497:1-24.

À retenir

F L’adalimumab, l’infliximab et l’étanercept sont des médi-caments de seconde intention prescrits en cas de réponse inadéquate, de contre-indication ou d’intolérance aux traite-ments de fond classiques (méthotrexate, etc.).

F Seules les formes actives, sévères et évolutives des maladies ciblées peuvent justifier d’une prescription initiale des biothérapies.




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anticorps monoclonal dirigé contre son récepteur, le tocilizumab [13,14], est commercialisé sous le nom Roactemra® dans la PR.

Interleukine 1Secrétée par les macrophages et les lymphocytes au niveau des articulations, l’IL-1 est responsable de la synthèse de nombreuses cytokines, mais également de molécules d’adhésion et de métallo-protéases, enzymes détruisant le cartilage osseux. Elle stimule également indirectement les ostéoclastes.L’IL-1 joue, tout comme le TNF, un rôle important dans la pathogénie de la PR. Aussi, elle représente une cible de choix des traitements. Actuellement, une seule molécule, anakira (Kineret®), a été commercialisée [15]. Elle bloque l’activité de l’IL-1 en se fixant directement sur son récepteur.

Coopération des lymphocytes B et TAfin d’amplifier la réponse immunitaire, une coopération est indispensable entre les lymphocytes T et les lympho-cytes B. Celle-ci s’effectue directement par contact entre ces deux cellules immunitaires, par l’intermédiaire de récepteurs présents à leurs surfaces. Ce mécanisme de coopération est notamment sous la dépendance d’une protéine membranaire appelée CD20. En dirigeant un anticorps contre elle, le lymphocyte B ne s’active pas,

réduisant d’autant la coopération cellulaire avec le lymphocyte T. Autre possibilité, la protéine CTLA-4, présente sur les lymphocytes T, qui provoque une inhibition lympho-cytaire T et dont la stimulation entraîne un frein à l’acti-vation du système immunitaire. Ces deux voies ont servi de base pour l’élaboration de deux médicaments : le rituximab (Mabthéra®) anti-CD20 [16] et l’abatacept (Orienca®) [17], agoniste CTLA-4.

Attitude en cas d’échec aux biothérapies anti-TNFα En cas d’échec thérapeutique à l’un des médanti-TNFα, il convient de choisir l’une des autres molécules dispo-nibles avant de prescrire une autre biothérapie ayant une cible immunologique différente (IL-1, IL-6…).

Traitements de la criseLa symptomatologie de la PR se caractérise par des épisodes de crises “subaiguës”, sans véritables causes identifiées, provoquant des phénomènes inflammatoires exacerbés à l’origine d’une accélération de la déforma-tion articulaire et de fortes douleurs accentuant le handi-cap des patients. Lors de l’apparition de tels épisodes, un traitement différent doit être mis en place afin d’enrayer le processus inflammatoire.

Tableau 3. Principales biothérapies utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde.

DCI Spécialités Galénique Schémas thérapeutiques Mécanismes d’actionsRéponse aux traitements

Étanercept

Enbrel® Injection sous-cutanée (SC)

Dose habituelle de 25 mg par semaine, en 2 foisPossibilité d’administrer 50 mg en une fois

Récepteur soluble du Tumor Necrosis Factor (TNF)α, liaison avec le TNFα et inhibition de son action physiologique

12 semaines de traitementRéduction de 20 % des symptômes

Infl iximab

Remicade® Injection intraveineuse (IV)

Dose de 3 mg/kg en IV pendant 2 hPerfusions identiques à 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semainesDose maximale de 7,5 mg/kg avec palier de 1,5 mg/kg

Anticorps (Ac) monoclonal (IgG1) chimérique anti-TNFαBloque l’action physiologique du TNFα

12 semaines de traitement

Adalimumab Humira® Injection sous-cutanée

Dose de 40 mg toutes les 2 semaines Ac monoclonal (IgG1) humain anti-TNFαBloque l’action physiologique du TNFα


CertolizumabCimzia® IInjection

sous-cutanéeInjection SC à 200 mgDose d’attaque : 400 mg semaine 0, puis 2 et 4Dose d’entretien : 200 mg toutes les 2 semaines

Ac anti-TNFα 12 semaines de traitement

Anakinra

Kineret® Injection sous-cutanée

Administration quotidienne d’une dose de 100 mg Protéine se fi xant sur le récepteur de l’interleukine 1 (IL-1)Bloque l’action physiologique de l’IL-1


RituximabMabthéra® Injection

intraveineusePas en première intentionPerfusion IV lente de 1 000 mg

Ac monoclonal (IgG1) chimérique anti-CD20 des lymphocytes BBloque l’activation des lymphocytes B

16-24 semaines de traitement

TocilizumabRoactemra® Injection

intraveineusePosologie recommandée de 8 mg/kg, administrée une fois toutes les 4 semaines

Ac anti-récepteur de l’IL-6)Bloque l’action de l’IL-6, cytokine pro-infl ammatoire


Abatacept

Orienca® Injection intraveineuse

Perfusion de 30 min., dose en fonction du poids du patient (de 500 à 1 000 mg), répétée aux semaines 2, 4, puis toutes les 4 semaines

Protéine de fusion (CTLA4-Ig) bloquant la cellule présentant l’antigène aux lymphocytes TInhibition de l’activation lymphocytaire T





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Références[1] Haute Autorité de santé (HAS). Polyarthrite rhumatoïde. Diagnostic et prise en charge initiale. Recommandations professionnelles. Septembre 2007. www.has-sante.fr

[2] Pfi zer. Monographie de méthotrexate. Avril 2013. www.pfi zer.ca/fr/our_products/products/monograph/280

[3] Tian H, Cronstein BN. Understanding the mechanisms of action of methotrexate. Implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65:168-73.

[4] Koike T, Harigai M, Inokuma S et al. Safety and effectiveness of 6 months’ etanercept monotherapy and combination therapy in japanese patients with rheumatoid arthritis: Effect of concomitant disease-modifying antirheumatic drugs. J Rheumatol. 2013 Oct;40(10):1658-68.

[5] Bathon JM, McMahon DJ. Making rational treatment decisions in rheumatoid arthritis when methotrexate fails. N Engl J Med. 2013;369:384-5.

[6] O’Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH et al.; CSP 551 RACAT Investigators. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013;369:307-18.

[7] Sanofi -Aventis. Monographie d’Arava®. http://products.sanofi .ca/fr/arava.pdf

[8] Commission de la transparence. Avis du 24 octobre 2007. www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct-5036_salazopyrine_.pdf

[9] Jansen G, van der Heijden J, Oerlemans R et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;50:2130-9.

[10] Agence européenne du médicament (EMA). Résumé des caractéristiques du produit. www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000262/WC500027361.pdf

Le médecin prescrit alors, à visée essentiellement sympto matique, des molécules non spécifiques de la PR comme des antalgiques ou des anti-inflammatoires. L’objectif est de réduire le plus rapidement possible l’inflammation responsable des déformations articu-laires et les douleurs s’y rattachant.

Les traitements par voie oraleAntalgiques

F Le paracétamol est la molécule qui doit être pri-

vilégiée à une dose maximale d’emblée. L’ensemble des molécules appartenant aux autres paliers de la douleur (II et III) peut être utilisé en cas de douleurs résistantes. Dans

de tels protocoles, le patient gère souvent lui-même sa posologie d’antalgiques en combinant ou non les médi-caments de paliers I et II. La vigilance est toutefois de mise concernant les doses cumulatives de paracétamol contenues dans différentes spécialités renfermant un antalgique de palier II (codéine, tramadol...).

F Les quantités délivrées à l’officine lors de la dispensation donnent des indications concernant la persistance des crises et un échappement théra-peutique éventuel. En cas de délivrance d’un nombre supérieur de boîtes par rapport aux habitudes du patient, il est, en effet, important que le pharmacien évalue l’intensité des symptômes ainsi que les raisons

Tableau 4. Principaux eff ets indésirables des biothérapies utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde.

DCIEff ets indésirables potentiels

Contre-indications Grossesse Allaitement

Étanercept

Céphalées, réactions locales au point d’injectionAffections cardiaquesNéoplasie ?Lupus, maladie démyélinisanteInfections bactériennes et virales

Infection sévèreInsuffi sance cardiaque de stade IVPatients immunodéprimés

Déconseillée jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement

Pas d’allaitement, sauf si arrêt d’étanercept

Infl iximab

Céphalées, réactions locales au point d’injectionNéoplasie ?Infections bactériennes et virales


Déconseillée Non, jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement

Adalimumab

Céphalées, réactions locales au point d’injectionNéoplasie ?Infections bactériennes et virales



Non, jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement

Certolizumab

Céphalées, réactions locales au point d’injectionNéoplasie ?Infections bactériennes et viralesAffections cardiaques



Déconseillé

Anakinra

Céphalées, réactions locales au point d’injectionNéoplasie ?NeutropénieAffections cardiaquesPrurit, rashInfections bactériennes et virales


Déconseillée Déconseillé

Rituximab

Céphalées, réactions locales au point d’injectionInfections bactériennes et viralesFièvreAffections cardiaquesPrurit, rashNauséesAffections hématologiquesAffections du système nerveux




Tocilizumab

Céphalées, réactions locales au point d’injectionPrurit, rashNéoplasie ?Affections cardiaquesInfections bactériennes et virales



Déconseillé

Abatacept

Céphalées, réactions locales au point d’injection

Infection sévère Déconseillée jusqu’à 14 semaines après l’arrêt du traitement

Déconseillé jusqu’à 14 semaines après l’arrêt du traitement




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Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas

avoir de confl its d’intérêts

en relation avec cet article.

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Référencesgénérant cette consommation accrue de médicaments. Une orientation vers le médecin peut alors être justifiée.

Anti-infl ammatoires non stéroïdiens F L’ensemble des anti-inflammatoires peuvent être

prescrits dans le traitement de la crise. Cependant, une attention particulière doit être portée à la préservation de la fonction rénale eu égard aux toxicités cumulatives de ces médicaments et des autres molécules du traite-ment de fond (méthotrexate par exemple).

F Les inhibiteurs spécifiques de la cyclo-oxygénase

de type 2 (Arcocxia®, Celebrex®) doivent être évités chez les patients atteints de troubles cardiaques sévères ou d’antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) en raison d’un risque cardiovasculaire plus élevé. La dose et la durée minimale efficaces doivent être recherchées en vérifiant l’apparition d’effets indésirables habituels (gastralgies).

AIS-glucocorticoïdes F Grâce à leurs diverses actions, les corticoïdes

occupent une place de choix dans le traitement de la crise. En effet, ils diminuent la production de l’acide arachidonique et des prostaglandines inflammatoires, des leucotriènes et des cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, TNFα).

F Le schéma posologique est fonction du poids du patient, mais doit respecter une prise unique le matin afin de suivre le cycle nycthéméral du cortisol. Une poso-logie dégressive peut être instaurée pour les traitements supérieurs à 8 jours.

F Les effets indésirables sont communs à toute la classe et regroupent : une rétention hydrosodée, une déplétion potassique (augmentation de l’élimination rénale), une accentuation de l’ostéoporose pour les traitements longs, une hypocalcémie et une hypo-vitaminose D.

Les traitements locauxForme dermiqueLes traitements médicamenteux par voie orale, utilisés lors des crises notamment, sont régulièrement complé-tés par l’emploi de topiques cutanés contenant des molécules à visée anti-inflammatoire et antalgique (diclofénac, kétoprofène…).

Infi ltrations de corticoïdes F L’intérêt des infiltrations de corticoïdes réside dans

le fait que la concentration locale importante permet d’obtenir une efficacité maximale tout en diminuant le risque d’effets secondaires. Les infiltrations s’effectuent principalement dans une cavité articulaire, une gaine synoviale, à la périphérie d’une insertion tendineuse (zone épidurale), mais jamais directement dans le tendon.

Par ailleurs, il ne peut être réalisé plus de quatre infiltra-tions sur le même site.

F Les molécules le souvent plus utilisées sont le cortivazol (Altim®) et la bétaméthasone (Diprostène®).

F Les infiltrations sont réalisées dès qu’une ou plu-sieurs articulations sont inflammatoires, gonflées ou douloureuses, et répondent insuffisamment aux traite-ments habituels par voie orale.

F Une surveillance doit ensuite s’effectuer afin de vérifier l’absence d’inflammation de la zone infiltrée, ainsi que tout signe d’infection débutante.

Orthèses F Les orthèses permettent l’immobilisation des

articulations douloureuses lors des crises, diminuant ou limitant les déformations et les douleurs.

F Les principales orthèses prescrites dans la PR concernent les genoux, les mains, les pieds et la voûte plantaire. En maintenant l’articulation avec une certaine rigidité, elles permettent également au patient d’accom-plir à nouveau certains gestes : • tenir un outil ; • un ustensile de cuisine ;• des appareils ménagers… Elles peuvent se porter aussi bien le jour que durant la nuit.

F Ces orthèses, composées de matériaux thermo-

formables, doivent s’adapter au plus près de chaque articulation. Les pharmaciens ayant reçu une formation en orthopédie peuvent réaliser, à l’officine, de tels dispo-sitifs qui seront portés lors des poussées inflammatoires car leurs formes prennent en compte la survenue de l’œdème.

F Également disponibles en officine, les orthèses

plantaires, autrement appelées semelles orthopé-

diques, font partie de l’arsenal thérapeutique. Elles per-mettent de réduire les douleurs et les gênes fonctionnelles qui en résultent. Leur action est, en revanche, plus limitée en ce qui concerne les déformations de l’avant ou de l’arrière-pied.

ConclusionLe traitement de la PR résulte bien souvent d’une syner-gie de différentes classes thérapeutiques, que ce soit pour le traitement de fond ou de crise. En raison de leur prescription “en continu”, l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité d’emploi des médica-ments doit être permanente afin de garantir une prise en charge optimale. w

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Les traitements de la polyarthrite rhumatoïde