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Lésions élémentaires des
cellules, tissus, organes
• Adaptation cellulaire et tissulaire
• Mort cellulaire et tissulaire
• Accumulation de pigments et de
substances
• Pathologie des substances intercellulaires
DFGSM3
Biopathologie tissulaire
UFR Toulouse- Purpan
Pr Janick Selves
Adaptation réversible
Cellule viable
Fonction normale
Modifications
physiologiques « Homéostasie cellulaire »
Agression
Adaptation réversible
Cellule viable
Fonction normale
Modifications
physiologiques « Homéostasie cellulaire »
Agression Lésions
Mort cellulaire / tissulaire
Restitution cellulaire et
fonctionnelle
Pathologie
réversible
non réversible
« Circonstances pathologiques »
Agressions
• Physique: – trauma, chaleur
• Chimique: – toxique, caustique
• Trophiques – vasculaire, nerveuse
• Métaboliques
• Infectieuses
• Immunologiques
• Cancéreuses
Nature, gravité, durée,
intensité variables
Réponses cellulaires
• Physique
• Chimique
• Trophiques
• Métaboliques
• Infectieuses
• Immunologiques
• Cancéreuse
• Adaptation
• Lésions cellulaires
réversibles ou non
(mort cellulaire)
• Accumulation
intracellulaires
pigments ou
substance
Adaptation
Hypertrophie Hyperplasie Métaplasie Dystrophie
Processus réactionnel et réversible
Hypertrophie
Augmentation taille de la
cellule, du volume d’un
tissu ou d’un organe
Hyperplasie
Augmentation du nombre de
cellules d’un tissu ou d’un organe
Hyperactivité cellulaire, stimulation +++
Hypertrophie
Augmentation taille de la
cellule, du volume d’un
tissu ou d’un organe
Hyperplasie
Augmentation du nombre de
cellules d’un tissu ou d’un organe
fréquent
prostate
Hypertrophie
Augmentation taille de la
cellule, du volume d’un
tissu ou d’un organe
Hyperplasie
Augmentation du nombre de
cellules d’un tissu ou d’un organe
fréquent
Hypertrophie
Augmentation taille de la
cellule, du volume d’un
tissu ou d’un organe
Hyperplasie
Augmentation du nombre de
cellules d’un tissu ou d’un organe
Autres causes +++
Ex: ?
Ex: surcharge extra ou intra-
cellulaire
L’hyperplasie s’observe fréquemment
dans les tissus suivants
• Epiderme
• Thyroïde
• Myocarde
• Moelle osseuse
• Muscle squelettique
• Foie
L’hyperplasie s’observe fréquemment
dans les tissus suivants
Epiderme
Thyroïde
• Myocarde
Moelle osseuse
• Muscle squelettique
Foie
Hyperplasie
Augmentation du nombre de
cellules d’un tissu ou d’un organe
Hyperactivité cellulaire, stimulation +++
Régénération cellulaire
Tissu avec forte capacité de régénération cellulaire
(ex: épithélium, muqueuses, glandes, ..)
#
Tissu sans capacité de régénération cellulaire
(myocarde, neurone)
Hypertrophie
Augmentation taille de la
cellule, du volume d’un
tissu ou organe
Hyperplasie
Augmentation du nombre de
cellules d’un tissu ou d’un organe
Hyperactivité cellulaire, stimulation +++
Hypotrophie,
Atrophie
Hypoplasie,
Aplasie
Hypoactivité cellulaire, stimulation
Ex
• Atrophie physiologique: ?
• Atrophie pathologique : ?
• Aplasie: ?
Endomètre post ménopause
Ex
• Atrophie physiologique: atrophie endomètre à la ménopause, atrophie thymique
• Atrophie pathologique: atrophie musculaire après immobilisation
• Aplasie : aplasie médullaire post chimio
– toujours pathologique
– Aplasie: absence d’organe par absence de développement d’une ébauche embryonnaire
Ex
• Hypertrophie pathologique: ?
• Hypertrophie physiologique: ?
< 2 cm >
Goître thyroïdien: hypertrophie
Ex
• Hypertrophie pathologique: goître
thyroïdien, hypertrophie prostate
• Hypertrophie physiologique: glande
mammaire et lactation, hypertrophie des
muscles squelettiques (culturisme)
ADAPTATION: LA METAPLASIE
• Définition:
– transformation d’un tissu normal en un
autre tissu normal, de structure et de
fonction différentes
– Anomalie acquise
– Réversible
ADAPTATION: LA METAPLASIE
• Mécanisme
« reprogrammation de cellules souches: modification de la différenciation cellulaire »
• Circonstances d’apparition: – Adaptation à une agression (chimique, physique,
inflammatoire ou hormonale)
• Métaplasie épithéliale
• Métaplasie conjonctive (osseuse)
• Lésion pré-cancéreuse ?
Muqueuse bronchique
(revêtement cylindrique)
Causes
Métaplasie
malpighienne
Muqueuse endocol
(revêtement cylindrique)
Muqueuse gastrique
(glandes gastriques)
Œsophage
(revêtement malpighien)
Métaplasie
intestinale
Métaplasie
glandulaire
gastrite
tabac
DIU
DIU = dispositif intra-utérin
RGO,
HCl
RGO: Reflux Gastro-oesophagien
Gastrite: métaplasie
intestinale
Muqueuse bronchique
(revêtement cylindrique)
Cancérisation
Métaplasie
malpighienne
Muqueuse endocol
(revêtement cylindrique)
Muqueuse gastrique
(glandes gastriques)
Œsophage
(revêtement malpighien)
Métaplasie
intestinale
Métaplasie
glandulaire
Carcinome malpighien
Adénocarcinome
Adénocarcinome intestinal
DYSTROPHIE
• Transformation morphologique complexe
traduisant une adaptation tissulaire
(aplasie/hyperplasie, hyper/hypotrophie,
métaplasie)
• Ex: Dystrophie fibro-kystique mammaire
Tissu mammaire normal
Dystrophie fibro-kystique du sein
Dysplasie # dystrophie
# métaplasie
Dysplasie: 2 sens !!!
– « malformation » Anomalie du développement: dysplasie rénale, dysplasie dentaire; Maladie constitutionnelle malformative: dysplasie fibreuse des os
– lésions pré-cancéreuses: anomalies morphologiques et fonctionnelles qui résultent de mutations
Mort cellulaire et tissulaire
Lésions Dégénérescence
cellulaire Mort cellulaire
réversible irréversible
Autophagie #
Autolyse (post-mortem)
#
Lésions Dégénérescence
cellulaire Mort cellulaire
réversible irréversible
Membrane cellulaire
Code génétique
Système respiratoire
Structures protéiques
Dégénérescence hépatocytaire:
hépatite virale
Hépatocytes
normaux
Mort cellulaire
Nécrose cellulaire Mort cellulaire induite
Groupe de cellules
Apoptose Mort cellulaire programmée
Cellule isolée
#
Circonstances d’apparition
Aspects morphologiques
Mécanismes cellulaires
Réponse inflammatoire
Nécrose cellulaire
• Circonstances d’apparition
Mort cellulaire induite par une agression, une
modification de l’environnement cellulaire
– Anoxie, ischémie
– Agents physiques (thermique, mécanique,
radiation), chimiques
– Agents infectieux
– Déséquilibres nutritionnels
Physiopathologie
Cellulaire
Stress oxydatif
Déplétion ATP, régulation Ca++ ,
enzymes lytiques
Protéolyse
Perméabilité membranaire
Réaction inflammatoire classique:
Macrophage, polynucléaires,
lymphocytes
Détersion et réparation
O2-
H2O2
OH-
Aspects morphologiques
• Nécrose cellulaire
– Le cytoplasme
• éosinophilie
– Le noyau
• pycnose
• caryolyse
• caryorrhexis
Aspects morphologiques
• Nécrose cellulaire • Nécrose tissulaire
– Nécrose de
coagulation
– Nécrose de
liquéfaction
– Nécrose caséeuse
– Nécrose gangréneuse
– Stéatonécrose
Nécrose de coagulation : infarctus rénal
Nécrose de coagulation:
infarctus du myocarde
Photo Faculté Médecine Pierre et Marie Curie, Paris
Nécrose de liquéfaction
Nécrose caséeuse
Apoptose
• Circonstances d’apparition
Mort cellulaire programmée: « suicide cellulaire»
– Physiologique +++
• Développement, maturation, renouvellement
cellulaire
– Pathologique
Ex:
• Physiologique ?
• Pathologique ?
Ex:
• Physiologique:
– Organogenèse
– Mise en place immunité
– Régénération physiologique
– Involution des tissus hormono-dépendants
– vieillissement
• Pathologique:
– Cellules lésées reconnues par les lymphocytes T
cytotoxiques: rejet de greffe, infection virale, cellules
tumorales
Aspects morphologiques
• Rétraction cellulaire, détachement cellulaire
• Fragmentation nucléaire et cytoplasmique
= corps apoptotiques
180
520
360
Fragmentation
internucléosomique
ADN en barreau d’échelle :
multiples de 180 pb
temps
Compaction, marginalisation de la
chromatine, nucléole fibrillaire,
condensation du cytoplasme
Fragmentation noyau qui
s’entoure de membrane
plasmique
Aspects morphologiques
• Rétraction cellulaire, détachement cellulaire
• Fragmentation nucléaire et cytoplasmique (éosinophile)
= corps apopototique
• Résorbsion par macrophages, élimination dans lumière des
glandes
Centre germinatif d’un follicule lymphoïde réactionnel
Apoptose et cancer
Physiopathologie
Processus actif
Signaux d’activation
Gènes, protéines dédiés
Contrôles positifs et négatifs
1- Signaux de déclenchement
2- Phase de contrôles
3- Phase d’exécution
Voie extrinsèque Voie intrinsèque
récepteur
Ligand: TNF, FasL
Privation FDC
Hypoxie
Virus
p53
rayons γ génotoxiques
caspase 3
caspase 8 caspase 9
dégradation
ADN
bcl2
CAD
Cytochrome C
Détection de l’apoptose
• Sur coupe tissulaire
• Immunohistochimie:
– Anticorps anti-caspase 3
D’après Bressenot et al, J
Histochem 2009
Détection de l’apoptose
• Sur coupe tissulaire
• Immunohistochimie:
– Anticorps anti-caspase 3
• Hybridation in situ
– Technique TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin nick end
labelling)
• Techniques en phase liquide
– Mesure du cytochrome c relargué, de l’activité des caspases
Détection des terminaisons
3’OH
Technique Dead End colorimetric
apoptosis detection system.
GVH, apotose couche basale
épiderme
Technique TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin nick end labelling)
Nécrose Apoptose
Pathologique Physiologique
« Assassinat » « Suicide »
Processus passif Processus actif
Affecte les tissus Affecte les cellules
séparément
Noyau longtemps intact Fragmentation nucléaire
Altération des organelles Organelles intactes
Rupture de la membrane
cellulaire
Membrane cellulaire intacte
Inflammation +++ Pas d’inflammation
Accumulation de substances
et de pigments
Mécanisme
Accumulation intracellulaire d’un métabolite normal /anormal
d’une substance minérale
Déséquilibre Apport /synthèse
Dégradation/excrétion
Trouble du métabolisme
- acquis
- génétique (maladie de surcharge lysosomiale)
Accumulation intracellulaire
Conséquences cellulaires - aucune
- nécrose
- perte de fonction sans nécrose
Répartition dans l’organisme - localisée
- diffuse (thésaurismose)
Troubles du métabolisme des glucides Glycogène
Glycogénoses primitives
Surcharges et infiltrations glycogéniques secondaires
Mucopolysaccharides
Mucopolysaccharidoses
Troubles du métabolisme des lipides Triglycérides
Stéatose
Adipose, Adiposité, Obésité
Lipogranulome
Cystostéatonécrose
Lipomatose
Cholestérol et cholestérides
Xanthomes
Xanthomatoses
Lipoprotéines
Hyperlipoprotéinémies
Lipides complexes
Dyslipoïdoses
Troubles du métabolisme des protéines Bases puriques, goutte
Acides aminés
Cystinose
Oxalose
Phénylcétonurie
Ochronose
Troubles du métabolisme des substances
minérales Calcium
Calcifications métastatiques
Calcifications dystrophiques
Fer
Hémochromatose
Hémosidérose
Cuivre
Troubles du métabolisme des pigments Pigments endogènes
Mélanine
Pigments dérives de l’hémoglobine
Bilirubine
Porphyrines
Autres pigments
Pigments exogènes
Anthracose
Sidérose
Pigmentations médicamenteuses toxiques
La stéatose
Définition
La stéatose
Définition
Accumulation de triglycérides dans
l’hépatocyte
La stéatose: macroscopie
Hépatomégalie, lisse, souple, pâle
La stéatose: microscopie
Vacuoles
cytoplasmiques
Stéatose
macro/microvésiculaire
La stéatose: étiologies
- Nutritionnelles
- Toxiques
- Autres
Obésité, diabète, suralimentation
Alcool, médicaments
Stéatose hépatique gravidique, hép. Virale C
Alimentation
Tissu adipeux
Hépatocyte
Acides gras
Triglycérides
Synthèse de novo
Apoprotéines Mitochondries
AcétylcoA
Lipoprotéines
VLDL et HDL Cycle de Krebs Corps
cétoniques
Hépatocyte et métabolisme
des lipides
OBESITE
DIABETE
ALCOOL
La stéatose: évolution
• Aucune conséquence cellulaire
• Réversible à l’arrêt de la cause
La stéatose: évolution
• Aucune conséquence cellulaire
• Réversible à l’arrêt de la cause
Steato-hépatite fibrose cirrhose
Syndrome dysmétabolique
Les xanthomes
Définition
Accumulation d ’esters de cholestérol dans
les histiocytes
Mécanisme
Dégradation de membranes cellulaires dans
lysosome
Les xanthomes: microscopie
Histiocytes spumeux dans alvéoles
Xanthome cutané
Ancien foyer inflammatoire
Ancien foyer hémorragique Hypercholestérolémies
Les xanthomes cutanés
Macroscopie
Lésions xanthomateuses
- « Vésicule fraise » ou cholestérolose
SURCHARGE FERRIQUE
Hémosidérose: accumulation tissulaire
de fer sous forme d’hémosidérine
Localisée Généralisée:
hémochromatose
primitive secondaire
Hémosidérine
HE Perls
• Etiologie des hémosidéroses localisées ?
• Etiologie des hémosidéroses localisées :
– Post-hémorragie: hématome, suffusion
hémorragique
• Etiologie des hémochromatoses
secondaires?
• Etiologie des hémosidéroses localisées :
– Post-hémorragie: hématome, suffusion hémorragique
• Etiologie des hémochromatoses secondaires:
– Hémolyses chroniques
– Anémie réfractaire
– Transfusions sanguines répétées
Conséquences des surcharges
ferriques
• Hémosidérose localisée: aucune
• Hémochromatose
– Fibrose tissulaire
– Pas de nécrose tissulaire
– Perte de fonction des organes
Rappel:
cycle du fer
Fer organique
Fer ionisé
- Homme de 50 ans, sans antécédents personnels. Père décédé d ’une cirrhose non étiquetée.
- Peau « ardoisée »
- Discrète perturbation du bilan hépatique, sérologies virales négatives
- Transferrine et coefficient de saturation de la transferrine augmentée
Quel diagnostic proposez-vous ?
Cas clinique
- Homme de 50 ans, sans antécédents personnels. Père décédé d ’une cirrhose non étiquetée.
- Peau « ardoisée »
- Discrète perturbation du bilan hépatique, sérologie virale négative
- Fer sérique et coefficient de saturation de la transferrine augmentés
Hémochromatose primitive (génétique)
Pourquoi ? Maladie génétique autosomique récessive
Quels examens complémentaires à visée diagnostique réalisez-vous ?
- Recherche de mutation du gène HFE
- Biopsie hépatique
Que recherchez-vous sur la biopsie hépatique ?
- une fibrose /cirrhose: hépatotoxicité directe du fer
- une hépatosidérose
Coloration de Perls: hémosidérine +
Quelles autres atteintes tissulaires devez-vous
rechercher ?
- cœur: insuffisance cardiaque
- pancréas: diabète
- glandes endocrines
Quelles complications hépatiques faut-il craindre ?
- Complications de la cirrhose
- Carcinome hépatocellulaire
Maladies de surcharges
lysosomiales Définition
Accumulation (lysosome/cytoplasme) d’un métabolite par
défaut de dégradation (déficit enzymatique)
Etiologie
Maladies génétiques - autosomiques récessives
- liées à l’X
Les cellules atteintes
1 ou plusieurs types cellulaires:
- phagocytes mononucléés
- muscle
- foie
- système nerveux
Les maladies lysosomiales
Glycogénoses
Dyslipidoses
Mucopolysaccharidoses
Mucolipidoses
Les maladies lysosomiales
Diagnostic: – Mise en évidence de la surcharge tissulaire
• Colorations appropriées (ex: PAS pour glycogène)
• Ultrastructure
• Histo-enzymologie
– Tests biochimiques enzymatiques
– Génétique
Glycogénoses
Dyslipidoses
Mucopolysaccharidoses
Mucolipidoses
Glycogénose type 1 HE PAS
Complexité des maladies de surcharge….. Les glycogénoses
Type Caractéristiques et dénomination Enzyme dont la déficience a été prouvée
Glycogénose hépatorénale : maladie de
Von Gierke
Glucose-6-phosphatase
Glycogénose généralisée : maladie de
Pompe
Alpha-1-4 –glucosidase lysosomiale
Glycogénose
Hépatomusculaire : maladie de
Forbes ou de Cori
Amylo-1-6- glucosidase
(enzyme débranchante)
V Glycogénose hépatique :
Amylopectinose ou maladie
d’Andersen
Amylo-1-4-1-6-transglucosidase (enzyme
branchante)
V Glycogénose musculaire : maladie
de Mac Ardle
Myophosphofructokinase
V Glycogénose hépatique : maladie de Hers Hépatophophorylase
V Glycogénose musculaire : maladie de
Nishikawa
Myophosphorylase
V Glycogénose hépatocérébrale Hépatophosphorylase présente mais inactive
Glycogénose hépatique Phosphorylose kinase
Glycogénose hépatomusculaire AMP cyclique kinase dépendante
Complexité des maladies de surcharges….
Les Lipides complexes • Lécithine
• Phosphatidyl inositol
• Phosphatidylglycérol
• Sphingomyéline
• Sphingolipides
• Céramides
• Cerebrosides
• sulfatides
• Globoside
• Fucosido-glycolipide
• Ganglioside GM1, GM2, GM1a
• Plasmalogène
• Acétalphosphatide
• Ethetlipide
• PAF acether
• Inositol triphosphate
Niemann- Pick
Farber Krabbe, Gaucher
Leucodystrophie
métachromatique
Fucosidose
Tay-Sachs
Etc, ..
Les dyslipidoses
Ex: maladie de Gaucher
Hémalun éosine Trichrome de Masson
PGM1 = anti-histiocyte
Maladie de Gaucher:
dyslipidose la plus fréquente
• accumulation glucocerebosides dans phagocytes:
foie, ggl, …
• mutations glucocérébrosidase (2 gènes possibles)
• plusieurs types : forme aigue, sub-aigue, chronique
Diagnostic:
• Identification mutations
• Dosage glucocerebrosides dans leucocytes sanguins
Maladie de Niemann- Pick
déficit en sphingomyélinase
surcharge en sphingomyéline: rate, ggl, foie ..
accumulation dans phagocytes mononuclés
US: lysosomes engorgés de myéline
L’AMYLOSE
Définition
Dépôt d’un matériel protéique complexe, à
prédominance extra-cellulaire
Macroscopie: organomégalie
Aspects microscopiques
Dépôts éosinophiles paroi des vaisseaux, intercellulaire
HE
Etapes de la formation des dépôts amyloïdes
Production
excessive
Catabolisme
diminué
Protéine en quantité excessive Protéine anormale
Protéolyse incomplète
Composant P
DEPOT AMYLOIDE
Protéine précurseur
Fibrille amyloïde
L’AMYLOSE : diagnostic histologique
Propriétés
Structurale
Histochimiques
Physique
Mise en évidence du dépôt amyloïde dans
les tissus
Propriétés
Structurale
Fibrilles droites, 10nm Ø
« Paquets d’épingles »: feuillets anti-parallèle plissé
Mise en évidence du dépôt amyloïde dans
les tissus
Propriétés
Structurale
Histochimiques
-Coloration par le rouge Congo + dichroïsme
-Métachromasie
Physique:
fluorescence par la thioflavine T
Mise en évidence du dépôt amyloïde dans
les tissus
ROUGE CONGO
Amylose: biopsie rénale
Classification des amyloses
• En fonction de la nature biochimique du dépôt
protéique
• En fonction du tableau clinique
– caractère acquis* ou héréditaire
– Surcharge généralisée ou localisée
Ex: amylose généralisée secondaire:
• atteinte foie, rate, TD, rein
*secondaires
Protéine amyloïde Précurseur
AL Chaînes légères
d’immunoglobulines
AA ApoSAA
A2M 2microglobuline
ATTR Transthyrétine
mutée
ACal Procalcitonine
A Précurseur de la
protéine A
Exemples de différents types d’amyloses classées en
fonction de leur nature biochimique
Protéine amyloïde Précurseur Maladie associée
AL Chaînes légères
d’immunoglobulines
Dyscrasie immunocytaire
Myélome
AA ApoSAA Infections –suppurations chroniques
Maladies inflammatoires chroniques
Tumeurs solides (cancer du rein)
Fièvre Méditerranéenne Familiale
A2M 2microglobuline Insuffisance rénale chronique
(patients hémodialysés)
ATTR Transthyrétine
mutée
Amylose familiale portugaise
ACal Procalcitonine Cancer médullaire de la thyroïde
A Précurseur de la
protéine A
Maladie d’Alzheimer
Exemples de différents types d’amyloses classées en
fonction de leur nature biochimique et du tableau clinique
Cas clinique
Femme de 53 ans, en mauvais état général. L’examen clinique met en évidence un gros foie, une grosse
rate et des oedèmes généralisés. La biologie révèle une protéinurie. Une
PBR est réalisée.
Cas clinique
La ponction biopsie rénale montre des dépôts éosinophiles dans les glomérules et autour des tubes.
Quel diagnostic évoquez-vous?
Amylose généralisée
Cas clinique
Quelles colorations sont nécessaires pour préciser le diagnostic ?
-Rouge Congo + examen en lumière polarisée: dichroïsme
-Thioflavine T + examen UV
-Violet de Méthyl: métachromasie
Cas clinique
A quelle forme anatomo-clinique pensez-vous?
-Suppuration chronique
- Maladie dysimmunitaire
-Myélome, dyscrasie immunocytaire
Une amylose acquise généralisée
Quelles étiologies devez-vous rechercher?
Cas clinique
Quelles autres techniques peut-on réaliser sur coupe tissulaire pour
typer cette amylose?
-Immunohistochimie: anti-substance A, anti-chaîne légère,
Ex: amylose familiale portugaise. Biopsie glande
salivaire.
Immunomarquage
anti-transtyrétine
