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S 1072 L’Encéphale, 2006 ; 32 : 1072-5, cahier 3 L’évaluation à long terme des traitements antipsychotiques B. MILLET (1) Centre Hospitalier Guillaume Régnier, Rennes. Le concept d’efficience est pertinent pour l’évaluation des prises en charge de patholo- gies psychiatriques complexes et chroniques : pourtant, l’efficacité reste le critère principal d’évaluation de la plupart des essais thérapeutiques, en particulier des études pivotales. La notion d’efficience permet d’intégrer à la notion d’efficacité d’autres dimensions : la tolérance et la sécurité d’emploi, le retentissement fonctionnel, la qualité de vie, la capa- cité à établir des relations sociales ou des liens familiaux, la capacité à s’insérer dans le fonctionnement social et celle d’acceptabilité du traitement par le patient et par le médecin. L’étude américaine CATIE, lancée sous l’égide du NIMH et incluant plus de 1800 patients, s’intéresse à l’efficience des traitements médicamenteux dans le domaine de la schizophrénie. Les patients étaient randomisés dans 5 groupes thérapeutiques, puis ont été suivis durant 18 mois. Le critère principal retenu était le délai écoulé entre l’initiation du traitement et son arrêt, quelle qu’en soit la raison : les résultats montrent un délai écoulé avant interruption du traitement plus long avec l’olanzapine qu’avec les autres produits. Les études d’efficience permettent, au plan méthodologique, la prise en compte de données à long terme, et accordent un poids plus important aux effets indésirables. Dans l’efficience intervient également la prise en compte de l’avis des patients : la satisfaction du patient, son bien-être par rapport au traitement, sa préférence. Par exemple dans l’étude STAR, une proportion importante de patients se trouvait mieux sous aripirazole que sous traitement de référence à 26 semaines. L’évaluation de l’efficience peut ainsi permettre de répondre à des questions sur l’usage pratique des antipsychotiques chez les patients. Dans les études sur la schizophrénie, les outils pertinents d’évaluation de l’efficience sont par exemple la CGI (Clinical Global Impression), le GOALS (Global Outcome Asses- sment of Life in Schizophrenia), l’IAQ (Investigator Assessment Questionnaire), et la POM (Preference of Medication). L’IAQ fournit un score moyen permettant de regrouper des items divers, tels que les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les effets secondaires, la cognition, l’énergie vitale ressentie par le patient. L’étude STAR a évalué le score moyen à l’échelle IAQ – 10 items à 26 semaines et montre un score meilleur sous aripirazole par rapport aux traitements standards. En pratique clinique, l’association d’antipsychotiques est très largement répandue, malgré les recommandations qui suggèrent de recourir de préférence à une monothérapie antipsychotique. Cette question de l’association d’antipsychotiques, notamment dans la prise en charge au long cours des patients, doit être prise en compte dans les études d’efficience.

L’évaluation à long terme des traitements antipsychotiques

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S 1072

L’Encéphale, 2006 ;

32 :

1072-5, cahier 3

L’évaluation à long terme des traitements antipsychotiques

B. MILLET

(1)

Centre Hospitalier Guillaume Régnier, Rennes.

Le concept d’efficience est pertinent pour l’évaluation des prises en charge de patholo-gies psychiatriques complexes et chroniques : pourtant, l’efficacité reste le critère principald’évaluation de la plupart des essais thérapeutiques, en particulier des études pivotales.

La notion d’efficience permet d’intégrer à la notion d’efficacité d’autres dimensions :la tolérance et la sécurité d’emploi, le retentissement fonctionnel, la qualité de vie, la capa-cité à établir des relations sociales ou des liens familiaux, la capacité à s’insérer dans lefonctionnement social et celle d’acceptabilité du traitement par le patient et par le médecin.

L’étude américaine CATIE, lancée sous l’égide du NIMH et incluant plus de 1800patients, s’intéresse à l’efficience des traitements médicamenteux dans le domaine dela schizophrénie. Les patients étaient randomisés dans 5 groupes thérapeutiques, puisont été suivis durant 18 mois. Le critère principal retenu était le délai écoulé entre l’initiationdu traitement et son arrêt, quelle qu’en soit la raison : les résultats montrent un délai écouléavant interruption du traitement plus long avec l’olanzapine qu’avec les autres produits.

Les études d’efficience permettent, au plan méthodologique, la prise en compte dedonnées à long terme, et accordent un poids plus important aux effets indésirables. Dansl’efficience intervient également la prise en compte de l’avis des patients : la satisfactiondu patient, son bien-être par rapport au traitement, sa préférence. Par exemple dansl’étude STAR, une proportion importante de patients se trouvait mieux sous aripirazoleque sous traitement de référence à 26 semaines.

L’évaluation de l’efficience peut ainsi permettre de répondre à des questions sur l’usagepratique des antipsychotiques chez les patients.

Dans les études sur la schizophrénie, les outils pertinents d’évaluation de l’efficiencesont par exemple la CGI

(Clinical Global Impression)

, le GOALS

(Global Outcome Asses-sment of Life in Schizophrenia)

, l’IAQ

(Investigator Assessment Questionnaire)

, et la POM

(Preference of Medication)

. L’IAQ fournit un score moyen permettant de regrouper des itemsdivers, tels que les symptômes positifs, les symptômes négatifs, les effets secondaires, lacognition, l’énergie vitale ressentie par le patient. L’étude STAR a évalué le score moyenà l’échelle IAQ – 10 items à 26 semaines et montre un score meilleur sous aripirazole parrapport aux traitements standards.

En pratique clinique, l’association d’antipsychotiques est très largement répandue,malgré les recommandations qui suggèrent de recourir de préférence à une monothérapieantipsychotique. Cette question de l’association d’antipsychotiques, notamment dans laprise en charge au long cours des patients, doit être prise en compte dans les étudesd’efficience.

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Le concept d’efficience est très intéressant, et donnelieu actuellement à un grand nombre de publications. Il estparticulièrement pertinent pour l’évaluation des prises encharge de pathologies psychiatriques, complexes et chro-niques, comme la schizophrénie.

EFFICACITÉ ET EFFICIENCE

L’efficacité est le critère principal d’évaluation de la plu-part des essais thérapeutiques, en particulier des étudespivotales, c’est-à-dire des études qui permettent auxentreprises pharmaceutiques de présenter un produit àl’approbation des agences du médicament. L’objectif estde répondre à la question suivante : la molécule testée est-elle aussi efficace que la molécule de référence et/ou plusefficace que le placebo ?

Une des études d’efficacité à court terme de référence del’aripiprazole versus placebo avec un bras contrôle rispéri-done a par exemple été publiée par Potkin

et al.

(12) ; danscette étude, la variation du score total à l’échelle PANSS sur4 semaines montre une supériorité des 2 principes actifs parrapport au placebo.

Un exemple d’étude d’efficacité est celle qui a comparéolanzapine et rispéridone sur le score total de la PANSS,mais aussi sur les différents sous-scores factoriels (positif,négatif, anxiodépressif, désorganisation, hostilité/excita-tion), montrant une efficacité globalement similaire (2).

La notion d’efficience permet d’intégrer à la notion d’effi-cacité d’autres dimensions : la tolérance et la sécuritéd’emploi, le retentissement fonctionnel en termes de qua-lité de vie, de capacité à établir des relations sociales oudes liens familiaux, de capacité à s’insérer dans le fonc-tionnement social et celle d’acceptabilité du traitement parle patient et par le médecin. Ces deux dernières dimen-sions sont généralement insuffisamment prises encompte dans les études d’efficacité.

L’étude CATIE est la première grande étude dans ledomaine de la schizophrénie qui s’intéresse non seule-ment à l’efficacité, mais également à l’efficience des trai-tements médicamenteux (9). Lancée sous l’égide du

NIMH

(National Institute of Mental Health)

, cette étude ainclus plus de 1800 patients américains, âgés de 18 ansou plus, présentant un diagnostic de schizophrénie selonle DSM IV : les patients présentant un premier épisodeétaient exclus de l’étude, de même que ceux présentantune schizophrénie résistante, ceux nécessitant un neuro-leptique d’action prolongée, ou bien les patients ayant pré-senté des effets secondaires connus.

Les patients étaient randomisés dans l’un des5 groupes thérapeutiques dont la rispéridone et l’olanza-pine, puis ils ont été suivis durant 18 mois.

Le critère principal retenu dans cette étude était le délaiécoulé entre l’initiation du traitement et son arrêt quellequ’en soit la raison.

Une seconde phase de l’essai incluait les patients ayantarrêté leur traitement. Ces derniers étaient randomisés ànouveau soit dans un bras clozapine en ouvert, soit dansun bras ziprasidone ; la phase 3 consiste en un suivi aulong cours en ouvert. Dans cette étude, parallèlement aucritère primaire d’évaluation de l’efficience, des critèressecondaires étaient également évalués : sévérité dessymptômes à la PANSS et à la CGI, échelle de dépressionde Calgary (1), échelle de Qualité de Vie (4), évaluationde l’

insight

et de la conscience de la maladie, prise encompte de l’utilisation d’alcool et de drogues, de la pré-sence de comportement violent (13), ainsi qu’une échellede fonctionnement général (15). Enfin, étaient égalementpris en compte les effets secondaires, ainsi qu’une éva-luation de l’implication des soignants et de la famille dupatient (3).

Sur le critère principal, les résultats ont montré un délaiécoulé avant interruption du traitement, quel qu’en soit lemotif, significativement plus long avec l’olanzapine, encomparaison aux autres produits.

UTILITÉ DES ÉTUDES D’EFFICIENCE

Les études d’efficience permettent, au plan méthodo-logique, la prise en compte de données à long terme : eneffet, les études pivotales d’efficacité sont généralement

Des articles récents tentent de définir des critères de rémission dans le domaine despsychoses. Dans une étude coordonnée par Nancy Andreasen sur des patients traitéspar antipsychotiques, les patients sans rémission après 6 semaines restaient, pour prèsde 80 % d’entre eux, sans rémission après un an, tandis que les patients en rémissionà 6 semaines restaient pour 85 % d’entre eux en rémission à un an.

Il faut désormais, en recherche, distinguer des groupes de patients symptomatique-ment plus homogènes, en s’appuyant par exemple sur des analyses factorielles par sous-types de patients selon la dimension dominante, afin de mieux prédire la réponse au trai-tement. L’avènement d’études de pharmacogénétique devrait également permettre demieux définir le choix de l’antipsychotique.

Les études en ouvert à long terme permettent de choisir des critères d’inclusion pluslarges, favorisant l’observation de patients plus « réels ». Enfin, il faut développer despanels ou des commissions d’experts partageant leur expérience clinique à un niveaunational et européen.

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menées en aigu, sur 6 semaines, les études de toléranceseulement sur 6 mois, et les études de suivi à 24 mois res-tent rares et sont réalisées à partir de l’observation depatients souvent exclus ou non incluables dans les essaisrandomisés (11).

Les effets indésirables ont un poids important dansl’efficience d’un produit. Avec les antipsychotiques, leseffets principaux sont de type anticholinergiques, extrapy-ramidaux, de sédation, de prise de poids, d’hypotensionorthostatique, et d’augmentation de la prolactine, variantselon les différents produits considérés. Par exemple,McQuade

et al.

(10) ont comparé aripirazole et olanza-pine, montrant dès la quatrième semaine une augmenta-tion du poids avec l’olanzapine qui se différencie signifi-cativement par rapport à l’aripiprazole.

Dans l’efficience intervient également la prise encompte de l’avis des patients : la satisfaction du patient,son bien-être par rapport au traitement, sa préférence,sont évaluables. Ainsi, dans l’étude STAR, l’avis despatients a été demandé sur la molécule qu’ils recevaient :une proportion importante de patients se trouvait mieuxsous aripirazole que sous traitement de référence ; eneffet, à 26 semaines, un nombre significativement plusélevé de patients traités par aripiprazole (47 %) ont évaluéleur traitement comme « beaucoup mieux » en comparai-son au précédent, alors qu’ils n’étaient que 28 % dans lebras traitement de référence (p < 0,001)

(6).

LES QUESTIONS SOULEVÉES PAR L’ÉVALUATION DE L’EFFICIENCE

L’évaluation de l’efficience peut ainsi permettre derépondre à des questions sur l’usage pratique des anti-psychotiques chez les patients. Ceci soulève diversesquestions, comme de savoir quels outils d’évaluation uti-liser dans les psychoses chroniques, ce qu’il en est de lacombinaison des antipsychotiques, de quelle manièreobtenir une rémission sur le long terme, ou quel est le choixde l’antipsychotique le mieux adapté pour chaque patientsouffrant de psychose.

Outils d’évaluation de l’efficience

Dans les études sur la schizophrénie, les outils d’éva-luation de l’efficience qui peuvent être utilisés sont la CGI

(Clinical Global Impression)

, le GOALS (

Global OutcomeAssessment of Life in Schizophrenia

, évaluant quatredimensions que sont l’efficacité du traitement, la bonnetolérance, le retentissement du traitement sur la vie quo-tidienne du sujet, et le bien-être du patient), l’IAQ

(Inves-tigator Assessment Questionnaire)

(14), et la POM

(Pre-ference of Medication)

.L’IAQ est un bon outil d’évaluation de l’efficience : il con-

duit à un score moyen permettant de regrouper des itemsdivers, tels que les symptômes positifs, les symptômesnégatifs, les effets secondaires, la cognition, l’énergie vitaleressentie par le patient. L’étude STAR a évalué le score

moyen à l’échelle IAQ-10 items à 26 semaines, et montreun score d’amélioration plus important sous aripirazole quesous traitement de référence (5).

Association d’antipsychotiques

En pratique clinique, l’association d’antipsychotiquesest très largement répandue, malgré les recommanda-tions qui suggèrent de recourir de préférence à une mono-thérapie antipsychotique. Dans l’enquête DOREMA, letaux de coprescription va de 88 à 97 % selon la molécule.

Cette question de l’association d’antipsychotiques,notamment dans la prise en charge au long cours despatients, doit être prise en compte dans les études d’effi-cience, et contribuer à une réflexion sur nos pratiques.

Obtention de la rémission à long terme

La notion de rémission a été plus utilisée dans ledomaine de la dépression que dans celui de la schizo-phrénie, mais des articles récents tentent de définir descritères de rémission également dans le domaine des psy-choses. Une étude coordonnée par Nancy Andreasen acomparé des patients en rémission et des patients sansrémission après 6 semaines de traitement par un anti-psychotique d’action prolongée. Les patients sans rémis-sion après 6 semaines restaient, pour près de 80 %d’entre eux, sans rémission après un an, tandis que lespatients en rémission à 6 semaines restaient, pour 85 %d’entre eux, en rémission à un an. Parallèlement à lanotion d’efficience, il faudrait sans nul doute prendre encompte cette notion de maintien de la rémission dans lestroubles schizophréniques.

Quel antipsychotique pour quel patient psychotique ?

Il paraît nécessaire, pour progresser dans la recherchethérapeutique de la schizophrénie, de distinguer des grou-pes de patients symptomatiquement plus homogènes, ens’appuyant par exemple sur des analyses factorielles parsous-types de patient selon la dimension dominante. Lessous-types actuellement utilisés de schizophrénie nesemblent pas capables de prédire de manière satisfai-sante une réponse au traitement.

L’avènement d’études de pharmacogénétique devraitégalement permettre, en pratique clinique, de mieux défi-nir le choix d’un antipsychotique pour un patient en parti-culier.

CONCLUSION

L’efficience doit prendre en compte les résultats obte-nus en Phase IV, souvent négligés, mais qui rendent biencompte de ce qu’est la réalité d’un médicament en pra-tique.

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Ainsi, un intérêt plus important doit être apporté à la réa-lisation d’études centrées sur cette question :

– les enquêtes pharmaco-épidémiologiques permet-tant de rendre compte de nos pratiques et de la façon dontnous utilisons les antipsychotiques,

– les données de la pharmacovigilance devant inciterles praticiens à signaler les effets indésirables des médi-caments qu’ils rencontrent

– les études en ouvert à long terme permettant de choi-sir des critères d’inclusion plus larges favorisant l’obser-vation de patients plus « réels ».

Enfin, il apparaît nécessaire de développer des panelsou des commissions d’experts partageant leur expérienceclinique à un niveau national mais aussi européen.

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