MathExpo:Développement d’un modèle mathématique fondé sur

des considérations physiologiques pour prédire l’exposition du fœtus humain aux bisphénols

1

PEPS FaiDoRA 2016

Rémi Servien: Equipe Pharmacocinétique, pharmacodynamie et modélisation, UMR 1331 Toxalim – CNRS UMR 5219)

Véronique Gayrard, N. Hagen-Picard: Equipe Gestation & Perturbation endocrinienne, UMR 1331 Toxalim

Le bisphénol A

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• Perturbateur endocrinien œstrogénomimétique • Fabrication de polycarbonate, résines époxydes (conserves,

canettes)

• Alimentation: source majeure d’exposition au BPA

• Réglementation Dose journalière tolérable (DJT)

o EFSA (2006): 50 μg.kg-1.j-1

o FDA (2008) : 50 μg.kg-1.j-1

o EFSA (2015) : 4 μg.kg-1.j-1

2011 : interdiction dans les biberons (UE) 2015 : interdiction dans les contenants alimentaires (France)

Exposition humaine au BPA

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Données pharmacocinétiques (PK) : devenir du BPA ingéré

Absorption : 100 %

Données urinaires

• Fréquence de détection > 80 %

• Concentration urinaire moyenne = 1-4 ng/mL• Dose quotidienne absorbée = quantité excrétée sur 24 h ≈ 40 ng/kg << DJT (4 µg/kg)

Pas de risque pour la santé

BPA (actif)

BPAG(inactif)

Circulation systémique

Dose (Alimentation)

BPA BPA

Veine porte

BPA

BPA glucuronide(BPAG)

Urine 100 %

BPAG

Métabolisme Effet de premier passage

hépatiqueBiodisponibilité < 1 %

excrétion urinaire

BPA

Exposition prénatale au BPA

4

BPA

La période prénatale

• Période critique du développement

• Sensibilité accrue à une perturbation endocrinienne

Etudes expérimentales: exposition in utero

• Développement glande mammaire (Vandenberg 2008; Acevedo 2013 ; Wadia 2013)

• Fertilité (Cabaton 2011)

• Métabolisme (Cabaton 2013)

• Email dentaire (Jedeon 2013)

Sang de cordon-sang maternelDétection : 0%-100%<LOD-quelques ng/mL

Incompatible/PKContaminations ?concentrations prédites<LOQ dosage HPLC-SM

Urines maternellesDétection : 85%-100%Dose journalière ≈ 40 ng/(kg.j)

≈ Population générale

BPA<DJT

Evaluation de l’exposition : modélisation PK

Le bisphénol S

5

• Interdiction du bisphénol A dans les contenantsalimentaires en France (loi 2012-1442 du 24 décembre2012 mise en application en 2015)

• Substitution par des analogues structuraux– Bisphénol S, Bisphénol F …

Le bisphénol S

6

•Exposition humaine au BPS–Détection des métabolites du BPS dans 81% des échantillons urinaires(USA, Asie, Liao et al., 2012)–Risque lié à l’accumulation potentielle du BPS dans l’environnement(BPS non biodégradable en milieu aquatique, Danzl et al., 2009)

• Potentiel perturbateur endocrinien du BPS comparable àcelui du BPA

– Effets utérotrophiques (Yamasazi et al., 2004)– Prolifération des cellules MCF7 (Kuruto-Niwa et al. 2005)– Inhibition de la sécrétion de testostérone par testicules fœtaux

(Eladak et al., 2015)– Accumulation de lipides par préadipocytes humains (Boucher et al.,

2014; 2016)

Le remplacement du BPA par le BPS pourrait s’ajouter à la liste des « substitutions regrettables »

• Données de biosurveillance et données in vitro: le BPS est métabolisé en BPSG

• Absence de données PK du BPS: les concentrations urinaires de BPSG ne permettent pas de prédire le niveau d’exposition au BPS

• Absence de données concernant le passage materno-fœtal du BPS et le devenir du BPS dans l’unité materno-foetale

Le bisphénol S

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• Mathexpo1 (PEPS FaiDoRA 2015): Construire un modèle mathématiques basé sur des données obtenues chez le fœtus ovin pour prédire l’exposition fœtale au BPA

• Mathexpo2 (PEPS FaiDoRA 2016):– Vérifier la proportionnalité de la PK fœtale du BPA et la

validité du modèle PK pour prédire des concentrations plasmatiques fœtales en BPA associées à de faible niveaux d’exposition

– Appliquer le modèle PK au BPS

Objectifs du projet Mathexpo

8

Modèle animal : brebis gravide instrumentée

9

Mère Fœtus

0 10 20 300.001

0.01

0.1

1

10

Temps (h)

Plasma BPA

(µM)

0 10 20 300.001

0.01

0.1

1

10

Temps (h)

Plasma BPA

(µM)

0 10 20 300.01

0.1

1

10

100

Temps (h)

Plasma BPAG

(µM)

0 10 20 300.01

0.1

1

10

100

Temps (h)

Plasma BPAG

(µM)

Modèle mathématique PK

10

Foetus BPAG

Foetus BPA

Placenta Foetus

BPA Central

BPAG Central

Kurine

BPA Distribution

BPAG Distribution

Kconjug

KBPA 12

KBPA 21

KBPAG 21

KBPAG 12

VcBPA

VcBPAG

Mère

BPAG Distribution

VcBPAf

VcBPAGfKfmPBAG

Kfirstpass?

KmfBPA

KfmBPA

KconjugKhydro

KBPAGout

KBPAGin

Khydro

Proportionnalité PK fœtale du BPA et du BPAG?Existence d’un effet de 1er passage hépatique du BPA transféré de la mère au fœtus?

Proportionnalité de la PK fœtale et effet de 1er

passage materno-foetal du BPA (Mathexpo2)

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Mère Fœtus

BPAG-d6

BPA

• Proportionnalité de la PK fœtale du BPA: validité du modèle pour prédire les concentrations plasmatiques fœtales associées aux faibles expositions

• Rôle prépondérant de l’hydrolyse dans l’élimination du BPAG par le fœtus (83%)

• Effet de 1er passage hépatique : 36% de la dose de BPA transféré de la mère au fœtus est glucuronoconjuguée avant d’atteindre la circulation fœtale

Proportionnalité de la PK fœtale et effet de 1er

passage hépatique du BPA (Mathexpo2)

12

Modèle PK humanisé

13

Foetus BPAG

Foetus BPA

Placenta Foetus

BPA Central

BPAG Central

Kurine

BPA Distribution

BPAG Distribution

Kconjug

KBPA 12

KBPA 21

KBPAG 21

KBPAG 12

VcBPA

VcBPAG

Mère

BPAG Distribution

VcBPAf

VcBPAGfKfmPBAG

Kfirstpass

KmfBPA

KfmBPA

KconjugKhydro

KBPAGout

KBPAGin

Khydro

Kbiodisp

Kfirstpass

Paramètres humains

Paramètres ovins BPA

Thayer et al., 2015

Evaluation du modèle PK

14

Co

nce

ntr

ation

(µ

M)

BPA

BPAG

Co

nce

ntr

ation

(µ

M) BPAG

BPA

Plasma mère

Bonne prédiction de concentrations plasmatiquesfœto-maternelles en BPA et BPAG chez le singe rhésus

Plasma fœtus

Prédiction de l’exposition fœtale humaine

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Dose quotidienne BPA = 36 ng/(kg.j) (EFSA 2015) administration vo 3 fois/j

1 forte dose 182 ng/kg (95e centile, EFSA 2015)

40 ng/L

2-40 ng/L

0.01-0.1 ng/L

0.01-0.02 ng/L

Concentrationsobservées(médiane)

ConcentrationsSimulées

1000 ng/L

1000 ng/L

100 ng/LVeiga-Lopez A

et al. 2015

140 ng/L

Gerona RR

et al 2013

Exposition humaine prénatale au BPA

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BPA sang de cordonPrédictions << Concentrations observées

o Immaturité des systèmes métaboliques fœtaux? Peu probable car clairance métabolique fœtale élevée et clairance majoritairement transplacentaire

o Contamination, Interférence…

BPAG sang de cordonPrédictions ≈ Concentrations observées Pas de contamination environnementalePeu dépendantes du temps post-expositionReflète la dose cumulée d’exposition

BPAG = marqueur pertinent de l’exposition fœtale au BPA

Disposition du BPS dans l’unité materno-foetale

BPS-d8 (2mg/kg)

BPSG (2.7mg/kg)

T e m p s (H )

Co

nc

en

tra

tio

n (

µM

)

0 2 0 4 0 6 0 8 0

0 .0 0 1

0 .0 1

0 .1

B P S d 8

PlacentaMère Foetus

Urine

T e m p s (H )

Co

nc

en

tra

tio

n (

µM

)

0 2 0 4 0 6 0 8 0

0 .0 1

0 .1

1

1 0

1 0 0

B P S d 8

T e m p s (H )

Co

nc

en

tra

tio

n (

µM

)

0 2 0 4 0 6 0 8 0

1

1 0

1 0 0

B P S G d 8

T e m p s (H )

Co

nc

en

tra

tio

n (

µM

)

0 2 0 4 0 6 0 8 0

0 .0 1

0 .1

1

1 0

1 0 0

1 0 0 0

B P S G

B P S G d 8

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• Concentrations fœtales prédites en BPAG =reflet de la dose cumulée de BPA à laquelle la mère a été exposée.– Importance de l’évaluation des concentrations en BPAG du

sang de cordon: étude de biosurveillance• L’hydrolyse des glucuronides constitue un facteur

déterminant de l’exposition fœtale aux bisphénols– L’hydrolyse locale des bisphénol glucuronoconjugués

pourrait exposer les tissus fœtaux aux bisphénols à des concentrations compatibles avec l’expression d’effets biologiques

Conclusions et perspectives

18

Comparaison des effets d’une exposition à une dose équimolaire de bisphénol et de bisphénol glucuronoconjugué sur un marqueur fœtal d’effet

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Mission pour l’Interdisciplinarité

Equipe E7 gestation et perturbation endocrinienne

V. GayrardN. Picard-Hagen

PL. ToutainC. Viguié

E20 AxiomM. Lacroix

FaiDoRA (Faibles Doses, Risques, Alertes)

Unité Mixte de Recherche 5219

Equipe E3 Pharmacocinétique, Pharmacodynamie et modélisation

R. ServienD. Concordet

A. Bousquet-Melou