Lipidose (II). Maladie de Fabry

Lipidose (II). Maladie de Fabry

C. Serratrice, G. Serratrice

Initialement dénommée « angiokératome corporel diffus », la maladie de Fabry (ou d’Anderson-Fabry,car le premier cas observé par Anderson en Angleterre fut communiqué par lui-même à Fabry) est bienconnue des dermatologues. Elle a été décrite indépendamment par Fabry et Anderson en 1898. Leslésions cutanées étaient primitivement dénommées par Fabry « purpura papuleux hémorragique deHebra ». II s’agit d’une maladie lysosomiale de surcharge appartenant au groupe des sphingolipidoses,conduisant à l’accumulation dans divers organes de céramide trihexoside (galactosylgalacto-sylglucosylcéramide) par déficit en a-galactosidase A. Sa transmission est récessive, liée à l’X ; lesmutations surviennent sur un gène situé en Xq22. Les manifestations cliniques de la maladie de Fabryrésultent des dépôts de glycosphingolipides dans les cellules endothéliales et musculaires lisses. Lesatteintes sont cardiaques, rénales, cornéennes, neurologiques et musculaires. Une forme purementcardiaque est décrite et est de meilleur pronostic. Le diagnostic biologique, autrefois fondé sur le dosagede l’activité a-galactosidase A et sur les biopsies rénales ou nerveuses, se fait aujourd’hui précocementgrâce à la biologie moléculaire, qui est également une aide au conseil génétique. Par ailleurs, la mise enévidence de différentes mutations sur le gène codant pour l’a-galactosidase A classe la maladie parmi lescandidates à la thérapie génique. Cette maladie est rare. Son incidence est de 1/40 000.© 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Maladie de Fabry ; Angiokératomes ; Cardiopathie hypertrophique ;Alphagalactosidase (déficit en)

Plan

¶ Manifestations cliniques 1Phénotype commun 1Forme cardiaque pure 2Forme rénale pure 3Formes cliniques selon l’âge 3Manifestations cliniques chez les hétérozygotes 3

¶ Physiopathologie 3

¶ Diagnostic 4Dosage de l’activité enzymatique 4Biopsie nerveuse 4Biopsie rénale 4Diagnostic génétique 4

¶ Diagnostic différentiel 6

¶ Corrélations génotype-phénotype 6

¶ Traitement 6Traitement symptomatique 6Dialyse et transplantation rénale 6Substitution enzymatique 6

¶ Conseil génétique 6

■ Manifestations cliniquesUn spectre de phénotypes réunit, avec les formes classiques,

les formes rénales pures [1], les acroparesthésies, les variantescardiaques tardives hypertrophiques de diagnostic souventméconnu [2].

Phénotype communLa maladie débute habituellement dans l’enfance ou à

l’adolescence par des troubles sensitifs périphériques. Tous lesorganes peuvent être atteints et les manifestations sont trèsdiverses, dues à un dépôt lysosomial de globotriatosylcéramide(GL3) dans l’endothélium vasculaire [3].

Manifestations neurologiquesIl peut s’agir d’atteinte du système nerveux aussi bien

périphérique qu’autonome, ou encore du système nerveuxcentral par complications cérébrovasculaires. La doléance la plusfréquente est, chez un garçon ou un homme jeune, la sensationde brûlures intenses des mains et des extrémités inférieures.

Douleurs et acroparesthésies

Elles surviennent par crises, les crises de Fabry durant dequelques minutes à plusieurs jours, ou peuvent être permanen-tes. Débutant dans l’enfance ou l’adolescence, elles sont parfoisle seul signe de la maladie. Elles atteignent les extrémités desmembres. Des paumes des mains et des plantes des pieds, cesaccès hyperalgiques de paresthésies et de brûlures irradient versles racines. Ou bien il s’agit de douleurs abdominales quiévoquent un tableau chirurgical (appendicite, colique néphréti-que). Il peut également s’agir de myalgies ou d’arthralgies.

Lorsqu’elles sont permanentes, ces douleurs sont à type debrûlures et de paresthésies, parfois assez intenses pour empêcherla marche et pour nécessiter un fauteuil roulant.

Habituellement déclenchées par la fatigue, l’exercice physi-que, l’émotion, le stress, les variations thermiques ou hygromé-triques, elles s’associent à des poussées de fièvre accompagnantles acroparesthésies et à un syndrome inflammatoire. Cette

¶ 17-066-B-10

1Neurologie

symptomatologie oriente à tort vers une érythromélalgie ou uneatteinte rhumatismale, ou encore vers une intolérance àl’exercice physique, ou même vers des troubles purementfonctionnels. Elles diminuent parfois avec l’âge, mais parfoisdeviennent excruciantes et insupportables.

Ces douleurs sont en corrélation avec les lésions nerveuses,notamment la diminution du nombre des petites fibres nonmyélinisées.

L’atteinte du système nerveux autonome se manifeste entreautres par une hypotension orthostatique.

Manifestations cérébrovasculaires

Elles sont liées à une occlusion des artères de petit et moyencalibre due à l’accumulation de glycolipides dans la coucheélastique et la couche musculaire lisse, à l’origine de thrombo-ses, d’ischémie ou d’hémorragies.

Les symptômes les plus fréquents sont les déficits hémicorpo-rels, les vertiges, la diplopie, la dysarthrie, le nystagmus, lesnausées et vomissements, les céphalées ou l’ataxie dans la formehomozygote. Chez les hétérozygotes, les manifestations sontplus tardives, à type de trouble de la mémoire, d’instabilité,d’ataxie, d’hémiparésie ou de perte de conscience. Une authen-tique démence vasculaire survient au cours de la maladie deFabry ; cette cause devrait être systématiquement recherchéechez les patients déments de moins de 65 ans.

Des psychoses, ainsi que des troubles progressifs de lapersonnalité, sont décrits.

L’imagerie cérébrale, normale chez 25 % des patients homo-zygotes et 40 % des hétérozygotes, montre, dans les autre cas,des infarctus, des hémorragies intracérébrales, des dilatationsventriculaires et une artère basilaire ectasique.

La plupart des patients symptomatiques le sont par uneatteinte ischémique vertébrobasilaire. Le mécanisme physiopa-thologique de cette localisation préférentielle est incomplète-ment élucidé, puisque l’enzymopathie devrait atteindre lesvaisseaux de façon uniforme. Des anomalies vestibulaires ontété décrites.

Angiokératomes et hypohidrose

Les premières descriptions de maladie de Fabry sont dues àdes dermatologues.

Souvent, ces manifestations cutanées survenant dansl’enfance conduisent au diagnostic. Au début, ce sont des rashsmaculopapuleux disposés en « caleçon ». L’aspect le plustypique est celui d’angiokératomes corporels diffus et detélangiectasies se développant lentement. Les angiomes pren-nent une couleur rouge-noir ou bleu-noir. Ils ne s’effacent pasà la vitropression et s’accompagnent souvent d’une hyperkéra-tose. Une anhidrose et plus souvent une hypohidrose sontassociées.

On les trouve sur l’abdomen, autour de l’ombilic, sur lepérinée, le pénis, le scrotum, les membres, le dos et les fesses.L’atteinte des muqueuses buccale et conjonctivale, et celle deszones sous-unguéales, sont possibles. S’y associent très souventune hypohidrose ou une anhidrose. Si une biopsie cutanée estréalisée, elle montre des angiokératomes typiques. Quelquefois,ces lésions cutanées sont mal visibles mais doivent être systé-matiquement recherchées. Des lésions similaires ont été décritesau cours d’autres maladies lysosomiales telles que le déficit enbêtamannosidase ou les formes juvéniles de fucosidose.

Manifestations cardiaques

Beaucoup d’hommes avec un phénotype classique dévelop-pent des troubles cardiaques à l’âge moyen. Ceci est à l’origined’une mortalité après dialyse ou transplantation rénale. Uneinsuffisance mitrale est parfois présente dès l’enfance, de mêmequ’une hypertrophie ventriculaire, des troubles de la conductionet des troubles du rythme, tachycardie, modifications de ST.L’échocardiographie montre un prolapsus de la valve mitrale,un épaississement du septum interventriculaire. Une cardio-myopathie obstructive est possible. Tardivement, une hyperten-sion, des crises d’angor, un infarctus du myocarde, uneinsuffisance cardiaque congestive, peuvent survenir.

Manifestations rénalesUne atteinte rénale progressive, grevant souvent le pronostic

vital, est due à des dépôts de lipides dans les glomérules et lestubules. Elle se manifeste par une protéinurie décelable dèsl’adolescence, en rapport avec une atteinte glomérulaire, avecou sans syndrome néphrotique, qui, lorsqu’il est présent, est leplus souvent impur. On retrouve également une hématurie etune protéinurie isolée. Des corps gras nommés « cellules deMulberry » s’observent dans le sédiment urinaire. On décritégalement un diabète insipide et une acidose tubulaire. L’insuf-fisance rénale est progressive, aboutissant vers la quatrièmedécennie au stade de la dialyse ; l’âge de décès est 41 ans chezl’homme non traité.

Manifestations oculairesLa cornée, le cristallin, la conjonctive et la rétine peuvent être

atteints. Les manifestations oculaires n’entravent en principepas la vision. Elles sont souvent une aide au diagnostic.L’atteinte cornéenne est la plus fréquente, et concerne les sujetsaussi bien hétérozygotes qu’homozygotes. Parmi des hommeshémizygotes et des femmes hétérozygotes, une dystrophiecornéenne, dite cornée verticillée, est présente chez la plupartdes patients, plus grave cependant chez les hétérozygotes. Lediagnostic différentiel de ces anomalies cornéennes doit fairerechercher la prise de quinine, d’amiodarone, ou une autrefucosidose. L’atteinte cristallinienne est probablement plusspécifique. Une opacité postérieure est la plus précoce deslésions. Chez un tiers des homozygotes, des dépôts blanchâtresde la capsule antérieure du cristallin pouvant prendre un aspecten hélice sont mentionnés. On ne les retrouve pas chez leshétérozygotes. On observe également une tortuosité des vais-seaux conjonctivaux et rétiniens. Un œdème papillaire estprésent.

La perte totale de la vue peut survenir par occlusion del’artère centrale de la rétine.

Autres manifestationsUne atteinte pulmonaire est possible ; elle se manifeste par

une dyspnée, une toux, un wheezing répondant aux bronchodi-latateurs. La radiographie est le plus souvent normale. Lesépreuves fonctionnelles respiratoires sont en faveur d’unsyndrome obstructif.

L’atteinte vasculaire est également le reflet de l’accumulationde glycosphingolipides dans les vaisseaux lymphatiques, et peutainsi être responsable d’œdèmes et de varices des membresinférieurs.

L’incidence des thromboses est importante et touche aussibien les homozygotes que les hétérozygotes.

Au plan digestif, la maladie de Fabry s’accompagne égalementde malabsorption, de diarrhée, de vomissements, par atteintedes ganglions autonomes. Des perforations jéjunales sontsignalées.

Forme cardiaque pureL’atteinte cardiaque, au même titre que l’atteinte rénale,

grève le pronostic. On connaît des formes purement cardiaquesde la maladie de Fabry. L’âge de découverte est plus tardif, de

“ Point fort

Le diagnostic clinique de maladie de Fabry est évoquéchez un sujet de sexe masculin devant :• des crises hyperalgiques distales avec paresthésies etbrûlures• un angiokératome et une hypohidrose• des épisodes neurologiques déficitaires• des anomalies cornéennes

17-066-B-10 ¶ Lipidose (II). Maladie de Fabry

2 Neurologie

même que l’âge de survenue du décès. II n’y a pas de manifes-tation neurologique, ophtalmologique ou cutanée. Une protéi-nurie modérée est parfois présente. Un certain nombre decardiomyopathies hypertrophiques tardives peuvent êtrerattachées à des mutations géniques.

Les mutations géniques du gène GLA sont, dans ces formesvariantes cardiaques pures, très spécifiques (de même que dansles atteintes rénales isolées).

Les différentes manifestations cardiaques de la maladie deFabry sont estimées à 30 % des cas. Au plan histologique, ellessont constantes. Toutes les structures vasculaires peuvent êtretouchées, à l’exception du péricarde. L’insuffisance cardiaque estle risque évolutif majeur, soit par cardiomyopathie hypertrophi-que, parfois obstructive, soit par cardiomyopathie dilatée. Surl’appareil valvulaire, on rencontre des insuffisances ou desrétrécissements mitraux, ou encore un prolapsus valvulairemitral. L’atteinte des valves aortiques ou tricuspidiennes est plusrare.

Tous les types de troubles du rythme sont décrits (fibrillationauriculaire, bloc de branche, et plus rarement bloc atrioventri-culaire). Un PR court est signalé dans 20 % des cas.

Forme rénale pureSignalée au Japon [1], elle est marquée par une glomérulo-

néphrite prédominante dont l’origine est déterminée par lamutation du gène GLA.

Formes cliniques selon l’âge

Manifestations précoces (enfance, adolescence)

Ce sont principalement :• les acroparesthésies distales, souvent fébriles ;• les crises de Fabry, d’évolution ultérieure variable ;• l’intolérance à l’exercice ;• les angiokératomes, les opacités cornéennes, l’hypohidrose ;• les manifestations gastro-intestinales (diarrhée, vomissements,

douleurs abdominales) ;• une protéinurie modérée.

Manifestations plus tardives (adolescence,adultes)

Ce sont :• les dysfonctions rénales aboutissant à l’insuffisance rénale

tardive ;• les complications cérébrales ischémiques ou hémorragiques ;• les manifestations cardiaques, arythmie, infarctus, hypertro-

phie ;• les complications pulmonaires comme la dyspnée ;

• la surdité avec bourdonnements d’oreille.La mort survient à l’occasion d’accidents rénaux, cardiaques

ou cérébraux après 40 ans.

Manifestations cliniqueschez les hétérozygotes

Les femmes porteuses appartenant à des familles dans les-quelles les mâles sont atteints ont souvent une forme atténuéeet un pronostic moins sévère. Les manifestations cliniques vontd’une forme asymptomatique à une forme aussi grave que chezl’homme. Mais, le plus souvent, la sémiologie est modérée àl’âge adulte. Ces variations cliniques s’expliquent par uneinactivation variable du chromosome X.

Dans les formes modérées sont présents les angiokératomes,des acroparesthésies, des altérations cornéennes, une hypohi-drose, parfois des troubles digestifs.

Avec l’âge peuvent survenir une hypertrophie du ventriculegauche, un prolapsus de la valve mitrale, plus rarement uninfarctus du myocarde, une arythmie, des troubles cérébrovas-culaires [4, 5]. Environ 10 % des porteuses auraient une insuffi-sance rénale nécessitant dialyse ou transplantation.

■ PhysiopathologieLa maladie de Fabry appartient aux maladies lysosomiales

d’accumulation. Les organes cibles sont déterminés par le site dedégradation des macromolécules et les symptômes sont dus à ladétérioration provoquée par la substance accumulée.

L’a-galactosidase est représentée par deux isoenzymes,distinctes par leurs caractéristiques physicochimiques (pointisoélectrique différent). Les gènes de ces deux enzymes sontdistincts, et seule l’a-galactosidase A est déficiente dans lamaladie de Fabry.

C’est une structure homodimérique de 101 kDa.Le déficit en a-galactosidase A entraîne l’accumulation de

globotriasylcéramide, un trihexoside (Fig. 1).La maladie de Fabry, caractérisée par le dépôt de glycosphin-

golipides dans différents organes, est donc une maladie multi-systémique. Seul le foie semble respecté. Les glycosphingolipidesqui s’accumulent dans le système artériel sont le globotriasylcé-ramide et le galabiosylcéramide. Ils s’accumulent préférentielle-ment dans les lysosomes des cellules endothéliales etpérithéliales, dans les fibres musculaires lisses, ainsi que dans leshistiocytes.

L’origine de cette accumulation est peu claire. Il existe trèscertainement une part endogène, notamment dans les organesnon vascularisés tels que la cornée et les neurones. Dans le rein,les lésions concernent essentiellement le néphron plus que les

Globotriaosylcéramide (GL-3) R

Lactosylcéramide (GL-2)

galactose

galactose galactose

galactose glucose

glucose

céramide

céramide

α-galactosidase A

+

α β

β

B

Figure 1. Déficit en a-galactosidase A.

Lipidose (II). Maladie de Fabry ¶ 17-066-B-10

3Neurologie

vaisseaux, dont l’atteinte est souvent plus progressive et tardive.Le diabète insipide parfois observé serait dû à une insensibilitédu tubule à l’hormone antidiurétique. Les angiokératomesseraient faits de dépôts progressifs de lipides dans les cellulesendothéliales et périthéliales des vaisseaux cutanés, surtoutartériels. Pour les nerfs périphériques, la surcharge en lipides dupérinerve entraîne une diminution des vitesses de conductionnerveuse et des latences distales. Une production endogèneneuronale est probable, de même qu’une absorption à partir dusang ou du liquide céphalorachidien. Les douleurs des membressont dues à la neuropathie avec atteinte du corps cellulaire desracines dorsales ou à une neuropathie des petites fibres.L’atteinte sympathique serait la cause de l’anhidrose et peut-être des crises douloureuses. Les lésions oculaires comportentdes dépôts de lipides dans les vaisseaux artériels, dans la cornée.Des dilatations anévrismales et des tortuosités rétiniennes sontfréquentes.

Les dépôts lipides dans le système nerveux central concernentle noyau basal de l’amygdale, et les noyaux supraoptiques etparaventriculaires de l’hypothalamus. La corrélation entre lesmanifestations cliniques et les lésions neurologiques observéesest le fait des infarctus vasculaires et des dépôts lipidiques dansles systèmes nerveux central et périphérique. L’atteinte cardia-que relève de l’accumulation des glycosphingolipides dans lescellules myocardiques et les fibrocytes du système valvulaire,notamment mitral et tricuspidien.

Une étude [3] post-mortem des anomalies valvulaires présentesdans deux cas de maladie de Fabry a trouvé une insuffisancemitrale par amincissement des feuillets valvulaires. Les mêmesanomalies étaient constatées sur les tricuspides. Aucune atteintedes valves pulmonaires n’a été décrite ; cependant, des dépôtslipidiques dans les lysosomes de ces valves ont parfois étémentionnés. La microscopie électronique révèle des nombreuxlysosomes contenant des inclusions lipidiques concentriquesmesurant de 0,1 à 10 µm de diamètre. Les études biochimiquestrouvent des concentrations élevées de trihexocylcéramide dansles valves et les autres tissus cardiaques. Les plus grandesconcentrations sont présentes dans les valves mitrales et lemyocarde du ventricule gauche. L’atteinte prédominante de cesstructures est due pour une part à l’accumulation de glyco-sphingolipides, mais également à d’autres facteurs tels que lesforces hémodynamiques s’exerçant à ce niveau. Les trihexocyl-céramides, qui s’accumulent dans le plasma des sujets homo-zygotes et hétérozygotes, atteignent l’endothélium vasculaire pardiffusion ou par endocytose et expliquent l’atteinte vasculaire.Cette accumulation prédomine dans les vaisseaux pulmonaires,l’aorte et les artères coronaires.

Enfin, de nombreux autres tissus, tels que les glandes surré-naliennes, le placenta, le pancréas, la prostate, les testicules, lathyroïde, la vessie, le poumon, peuvent être le siège de l’accu-mulation des glycosphingolipides.

Un priapisme, parfois observé, serait dû à la fois à uneatteinte du système nerveux autonome et aux dépôts deglycosphingolipides.

■ DiagnosticLes manifestations cliniques orientent très souvent vers le

diagnostic, notamment dans la forme homozygote. Le diagnos-tic bénéficie souvent de l’aide des biopsies et notamment de labiopsie rénale. Le diagnostic biologique par dosage de l’activitéenzymatique de l’a-galactosidase A est également une aide. Àl’heure actuelle, la biologie moléculaire permet un diagnosticfiable et un conseil génétique (Fig. 2).

Dosage de l’activité enzymatiqueChez tous les patients suspects de maladie de Fabry, un

dosage de l’activité enzymatique par test fluorométrique de l’a-galactosidase A oriente le diagnostic. Ce dosage est d’autant plusutile que certaines formes sont peu symptomatiques. Le déficitde l’activité de l’a-galactosidase dans les leucocytes a été décritchez les patients, mais aussi chez les femmes porteuses. Cedéficit se trouve également dans le plasma, le sérum, les biopsiestissulaires ou les cultures de fibroblastes.

Chez les patients homozygotes, cette activité est de l’ordre de1 % de la valeur normale. Par ailleurs, elle est thermostable etn’est pas inhibée par le myo-inositol. Une activité plus impor-tante de 5 à 35 % est fréquente dans la variante cardiaque.

Il peut exister une dissociation entre le dosage sérique etl’activité tissulaire. Le dosage urinaire des trihexosides parchromatographie liquide de haute performance pour le dépis-tage des porteurs hétérozygotes est actuellement de moindreintérêt. L’intérêt du dosage urinaire est lié au fait que le dosageenzymatique leucocytaire n’est pas toujours le reflet de l’activitémétabolique rénale.

Chez les femmes hétérozygotes, une activité intermédiaire estdétectable. Elle ne suffit pas à déterminer les porteuses. Quel-quefois, les follicules des cheveux sont analysés. Pour lediagnostic néonatal, l’activité de l’a-galactosidase A peut êtredosée dans les villosités chorioniques ou dans les cultures decellules amniotiques.

Biopsie nerveuseDes aspects morphologiques et biochimiques particuliers sont

visibles. Des inclusions pléiomorphes lipidiques des fibresmusculaires, des fibroblastes et des vaisseaux capillaires endo-mysiaux sont présentes. L’isoenzyme A de l’a-galactosidase estindécelable. Sur les nerfs, des inclusions caractéristiquesglycolipidiques, concentriques, lamellaires, épaisses de 140 à210 nm sont visibles dans les cellules périneurales des fibroblas-tes, les cellules endothéliales et périthéliales des capillairesendoneuraux et non dans les cellules de Schwann. L’absenced’inclusions dans les cellules de Schwann diffère de ce que l’onobserve dans d’autres maladies de surcharge avec neuropathietelles que la maladie de Krabbe, l’adrénoleucodystrophie et laleucodystrophie métachromatique. On peut également trouverune diminution du nombre des petites fibres myélinisées et plusrarement des fibres de plus grand calibre. Les fibres nonmyélinisées sont généralement diminuées en nombre et endiamètre. Les axones peuvent être le siège d’un œdème, d’uneraréfaction de l’axoplasme et d’une perte des organelles.

Biopsie rénaleLa biopsie rénale, souvent très utile au diagnostic, montre des

vacuoles lipidiques au sein des cellules glomérulaires, donnantun aspect « mousseux ». Le noyau est souvent excentré,« poussé » par les vacuoles lipidiques. Ce matériel lipidique seretrouve dans les cellules de la capsule de Bowman, du tubecontourné distal et proximal, et l’interstitium. Ces dépôts sontPAS (periodic acid Schiff) positifs. On observe également unamincissement de la paroi des capillaires, une fibrose irrégulièrepériglomérulaire et des infiltrats de cellules mononucléées. À lalumière polarisée, ces dépôts lipidiques prennent un aspectbiréfringent et forment les « croix de Malte ». Ils ont une forteaffinité pour le noir Soudan B et le Luxol fast blue.

En microscopie électronique, des corps denses sont présentsdans les cellules épithéliales et endothéliales des capillairesglomérulaires. Ces cellules contiennent des corps larges,irréguliers, d’allure stratifiée, pouvant prendre un aspect prochede la myéline, alors que les cellules endothéliales contiennentdes corps plus petits, sans aspect lamellaire.

Les concentrations de dihexoside et de trihexoside dans letissu rénal donnent le diagnostic. Elles sont généralement à destaux dix fois supérieurs à la normale.

Diagnostic génétiqueDes progrès dans la compréhension de la maladie de Fabry et

du déficit en a-galactosidase A sont apportés par la découvertedes séquences génomiques de l’acide désoxyribonucléique(ADN) codant cette enzyme.

Des techniques d’hybridation in situ, de restriction fragmentlength polymorphism (RFLP) ont montré que des anomalies(mutations, délétions, codons non-sens) de la région q22 duchromosome X étaient à l’origine du déficit en a-galactosidaseA. Ces découvertes ont un intérêt à la fois diagnostique etthérapeutique, mais permettent également un conseil génétique.


4 Neurologie

Le gène GLA, mis en évidence dans la région q22 du chro-mosome X, mesure 13 kb et contient sept exons codant uneprotéine de 429 acides aminés. Ce gène a été entièrement codéen 1989 ; la séquence d’intron/exon a été caractérisée, ainsi queles régions codantes en 5-prime et 3-prime. Un grand polymor-phisme a été mis en évidence dans la région 5-prime.

Le gène GLA est le seul gène connu associé à la maladie deFabry. Plus de 300 mutations ont été décrites [3]. La plupart desmutations identifiées sont spécifiques d’une famille, survenantdans un pedigree isolé. Toutefois, les mutations des nucléotidesCµG sont décrites dans des familles séparées et d’ethnies diffé-rentes. La mutation du gène GLA est détectée par analyseséquentielle chez tous les hommes porteurs de l’anomalieenzymatique. Le test génétique est nécessaire pour déterminer lesfilles porteuses qui peuvent avoir une activité enzymatiquenormale.

De nombreuses anomalies ont été mentionnées, pouvantconduire à l’expression d’une protéine anormale. Par exem-ple, en 1995, est mise en évidence par une technique dereverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) unemodification d’un nucléotide en position 118, codant unesubstitution dans la région C-terminale (phe396 en Tyr). Une

nouvelle mutation a été découverte plus tard, modifiant unetyrosine en 365 conduisant à un codon stop.

De nombreux variants alléliques sont répertoriés à ce jour.Dans la forme cardiaque pure, il est trouvé une mutation de laguanine en adénine (G-A) dans l’exon 6, entraînant un rempla-cement d’un résidu arginine par un résidu glutamine. Une autremutation est décrite au nucléotide 886 de l’exon 6.

Les sujets homozygotes ont des réarrangements nombreux dugène GLA ; à l’inverse, ces réarrangements sont plus petits chezles homozygotes.

“ Point fort

Le diagnostic biologique de maladie de Fabry comporte :• un dosage de l’a-galactosidase A dans les leucocytes oudans les tissus• principalement la mise en évidence de mutations dugène GLA dans la région q22 du chromosome X

Signes évocateursCrises de Fabry, angiokératomes,

cardiopathie, cérébropathie

Arbre généalogiqueTransmission liée à l'X

Phénotype classiquechez un homme

Femme conductricepossible

Dosage enzymatiqueDialyse

Transplantation

Substitutionenzymatique

Mutation génique

Forme rénale

AsymptomatiqueMutation génique

Substitution enzymatique

Conseil génétique

Symptomatique

Figure 2. Arbre décisionnel.


5Neurologie

■ Diagnostic différentielLes symptômes de la maladie de Fabry sont souvent trom-

peurs : les acroparesthésies peuvent être confondues avec diverssyndromes vasomoteurs des extrémités ou avec une intoléranceà l’exercice ; les formes cardiaques peuvent être méconnues dansles services de cardiologie parmi les autres causes de cardiomyo-pathie hypertrophique ; les formes rénales peuvent être consi-dérées comme une insuffisance rénale terminale dans lesservices de néphrologie. Les angiokératomes sont à séparer desangiokératomes de Fordyce (apparaissant après 30 ans et limitésau scrotum) et des angiokératomes de Mibelli (limités aux zonesd’extension des extrémités chez un sujet jeune). Dans ces deuxéventualités, la biopsie cutanée ne montre pas de surchargelysosomiale. Enfin, d’autres maladies de surcharge comportentparfois des angiokératomes : la fucosidose, la sialidose, le typeadulte du déficit en b-galactosidase, le déficit en b-mannosidase.

■ Corrélations génotype-phénotypeElles sont malaisées car chaque famille a sa mutation propre.Les hommes avec un phénotype classique ont diverses

mutations du gène GLA avec grands ou petits réarrangements,défauts d’épissages, missense mutation (mutation faux-sens) oumutation non-sens [3].

Les variantes individuelles cardiaques ou rénales ont desmutations faux-sens ou épissage exprimant une activité rési-duelle de l’enzyme.

Enfin, trois mutations individuelles (R 112 H, R 301 Q, G328 R) ont été individualisées chez des sujets avec phénotypeclassique ou cardiaque, suggérant l’intervention de facteurs demodifications dans l’expression de la maladie [6].

■ TraitementTraitement symptomatique

Les manifestations les plus précoces sont les crises douloureu-ses, qui nécessitent une prise en charge précoce en raison deleur sévérité et de la chronicité de l’évolution. De nombreuxtraitements ont été testés afin de diminuer l’intensité et lafréquence des crises. Les antalgiques usuels ne sont pas d’unegrande efficacité. L’utilisation de la diphénylhydantoïneapparaît intéressante en association ou non avec la carbamazé-pine [2]. La gabapentine paraît efficace [7].

Les manifestations cutanées justifient, si le préjudice esthéti-que est important, la chirurgie ou un traitement par laser.

Les manifestations pulmonaires d’insuffisance respiratoireobstructive sont très sensibles aux bronchodilatateurs. Le tabacest à éviter.

L’insuffisance cardiaque peut également être traitée spécifi-quement ; enfin, un traitement anticoagulant est parfoispréconisé, afin d’éviter les manifestations thrombotiques.

Les troubles gastro-intestinaux dus à un retard d’évacuationgastrique sont améliorés par le métoclopramide.

Dialyse et transplantation rénaleL’hémodialyse et la transplantation rénale sont à l’origine de

survie en cas d’insuffisance rénale. Le rein greffé reste histolo-giquement libre de tout dépôt de glycosphingolipide grâce àl’activité enzymatique normale de l’allogreffe. Toutefois, lagreffe rénale n’empêche pas l’accumulation dans les autresorganes. Dans ces cas, une thérapeutique de correction enzyma-tique est nécessaire.

Substitution enzymatiqueDeux types de traitement par remplacement enzymatique

sont utilisables :– l’agalsidase bêta (Fabrazyme®) ;– l’agalsidase alpha (Replagal®).

Bien que ces produits soient fonctionnellement équivalents àla même posologie [8, 9], les essais ont été conduits à des dosesdifférentes :

– 1 mg/kg toutes les 2 semaines pour la forme bêta [10, 11] ;– 0,2 mg/kg une semaine sur deux pour la forme alpha [12].

Les résultats des études contrôlées en phase II de la formealpha-agalsidase ont été une amélioration des douleurs parrapport au placebo, ainsi qu’une amélioration des anomaliesrénales et une amélioration de la conduction cardiaque.

La forme bêta a fait disparaître les dépôts microvasculairesendothéliaux. Une étude européenne a montré la stabilisationde la fonction rénale [13], l’amélioration de la fonction cardia-que [14, 15] et du fonctionnement nerveux périphérique [16] avecréduction nette des douleurs [11].

Au total, la substitution enzymatique est à entreprendreprécocement chez l’homme, mais aussi chez les porteuses ayantdes manifestations cliniques. Une étude de thérapeutique« chaperonne » est en cours, destinée à déclencher une activitéenzymatique résiduelle.

■ Conseil génétiqueDans une famille avec plusieurs enfants atteints, la mère est

obligatoirement porteuse. Si un seul garçon est atteint, la mèrepeut être porteuse, mais une mutation de novo est possible chezce garçon.

Les enfants d’un homme atteint sont dépendants de l’état dela mère. Si elle est conductrice, il y a 50 % de risques detransmettre la mutation GLA à chaque grossesse.

Les enfants mâles héritant la mutation sont atteints. Les filleshéritant la mutation sont conductrices.

Parmi les enfants d’une mère conductrice, si celle-ci a héritéune mutation du père affecté, toutes les sœurs sont porteuses,aucun frère n’est atteint. Si la mutation provient de sa mère,elle a 50 % de chances de la transmettre à chaque grossesse. Leshommes recevant la mutation sont atteints, les femmes sonttransmettrices.

Dans la descendance d’un homme atteint, toutes les fillessont conductrices, aucun homme n’est atteint.

Dans la descendance d’une femme atteinte, le risque detransmission de la mutation est de 50 %.

La détection de conduction ne doit pas être faite par mesurede l’activité enzymatique, insuffisamment fiable, mais pargénétique moléculaire lorsqu’une mutation est connue dans lafamille (cf. supra). Il est exceptionnel qu’une conductrice aitune mutation de novo.

Le test prénatal peut être entrepris sur cellule fœtale obtenuepar biopsie chorionique entre les dixième et douzième semainesde grossesse ou par amniocentèse vers les quinzième à dix-huitième semaines. Après détermination du sexe, s’il estmasculin, l’activité enzymatique est recherchée, puis la muta-tion génique.

■ Références[1] Nakao S, Kodama C, Takenaka T, Tanaka A, Yasumoto Y, Yoshida A,

et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patientsand identification of a “renal variant” phenotype. Kidney Int 2003;64:801-7.

[2] Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, Tei C, Lee P, McKenna WJ, et al.Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onsethypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002;105:1407-11.

“ Points essentiels

Principaux moyens thérapeutiques• Dialyse et transplantation rénale en cas d’insuffisancerénale• Substitution enzymatique par agalsidase bêta ouagalsidase alpha

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[3] Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. Alpha-galactosidase A deficiency:Fabry disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D,Kinzler KE, Vogelstein B, editors. The metabolic and molecular basesof inherited diseases. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 3733-74.

[4] MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease:clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 60 obligatecarrier females. J Med Genet 2001;38:769-75.

[5] Whybra C, Kampmann C, Willers I, Davies J, Winchester B,Kriegsmann J, et al.Anderson-Fabry disease: clinical manifestations ofdisease in female heterozygotes. J Inherit Metab Dis 2001;24:715-24.

[6] Ashton-Prolla P, Tong B, Shabbeer J, Astrin KH, Eng CM, Desnick RJ,et al. Fabry disease: twenty-two novel mutations in the alpha-galactosidase A gene and genotype/phenotype correlations in severelyand midly affected hemizygotes and heterozygotes. J Investig Med2000;48:227-35.

[7] Ries M, Mengel E, Kutschke G, Kim KS, Birklein F, Krummenauer F,et al. Use of gabapentin to reduce chronic neuropathic pain in Fabrydisease. J Inherit Metab Dis 2003;26:413-4.

[8] Hopkin RJ, Bissler J, Grabowski GA. Comparative evaluation of alpha-galactosidase A infusions for treatment of Fabry disease. Genet Med2003;5:144-53.

[9] Lee K, Jin X, Zhang K, Copertino L, Andrews L, Baker-Malcolm J,et al.Abiochemical and pharmacological comparison of enzyme repla-cement therapies for the glycolipid storage disorder Fabry disease.Glycobiology 2003;13:305-13.

[10] Eng CM, Banikazemi M, Gordon R, Goldman M, Phelps R, Kim L,et al. A phase II clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease:pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies. Am J HumGenet 2001;68:711-22.

[11] Guffon N, Fouihoux A. Clinical benefit in Fabry patients givenenzyme replacement therapy: a case series. J Inherit Metab Dis 2004;27:221-7.

[12] Schiffmann R, Kopp JB,Austin 3rd HA, Sabnis S, Moore DF, Weibel T,et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomizedcontrolled trial. JAMA 2001;285:2743-9.

[13] Baehner F, Kampmann C, Whybra C, Miebach E, Wiethoff CM,Beck M. Enzyme replacement therapy in heterozygous females withFabry disease: results of a phase IIIB study. J Inherit Metab Dis 2003;26:617-27.

[14] Waldek S. PR interval and the response to enzyme-replacement therapyfor Fabry’s disease. N Engl J Med 2003;348:1186-7.

[15] Weidemann F, Breunig F, Beer M, Sandstede J,Turschner O,VoelkerW,et al. Improvement of cardiac function during enzyme replacementtherapy in patients with Fabry disease: a prospective strain rate imagingstudy. Circulation 2003;108:1299-301.

[16] Hilz MJ, Brys M, Marthol H, Stemper B, Dutsch M. Enzymereplacement therapy improves function of C-, Adelta-, andAbeta-nerve fibers in Fabry neuropathy. Neurology 2004;62:1066-72.

C. Serratrice, Chef de clinique assistante ([email protected]).Service de médecine interne, Pr Weiller, CHU Timone, 13005 Marseille, France.

G. Serratrice, Professeur émérite de neurologie.Faculté de médecine, 27, Boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Serratrice C., Serratrice G. Lipidose (II). Maladie de Fabry. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologie,17-066-B-10, 2006.

Disponibles sur www.emc-consulte.com

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