Logistique d’un essai clinique · Monitoring - audit . Logistique d’un essai clinique: ... Logistique d’un essai clinique: Du produit au patient, contraintes et organisation

Jean-Roch Fabreguettes

Département Essais Cliniques AGEPS

Logistique d’un essai clinique:

Du produit au patient, contraintes et organisation









Etablissement Pharmaceutique

Promoteur

Centres PUI + Service

Fabrication

Circuit général du médicament

Circuit local du médicament

Traitement

ASPECTS PHARMACEUTIQUES DES ESSAIS CLINIQUES

Conception protocole Soumission réglementaire





Promoteurs industriels

Molécule

SPÉCIFICITÉS DES ESSAIS HOSPITALIERS

Développement clinique

Développement pharmaceutique





Promoteurs institutionnels

SPÉCIFICITÉS DES ESSAIS HOSPITALIERS

+ Développement clinique





CIRCUIT DU MEDICAMENT POURQUOI ?

MOTIFS TECHNIQUES

ME parfois spécifique à l’essai

Assurance de disponibilité

Nécessité de traçabilité

Garantie de la qualité et la sécurité de l’essai

MOTIFS ECONOMIQUES : ME fourni par le promoteur pour les besoins exclusifs de la recherche

MOTIFS ETHIQUES : le traitement annoncé au volontaire doit se dérouler conformément au protocole

MOTIFS REGLEMENTAIRES : responsabilité du promoteur sur qualité et traçabilité (BPC et BPF)





ADAPTATION A CHAQUE PROTOCOLE

Nombre de patients – de centre – durée prévisionnelle Méthodologie :

• comparatif / randomisation • Ouvert / insu • Stratifications • ITT / remplacement des patients …

Schéma thérapeutique : posologie, durée, intervalle entre les visites, marges

Contexte clinique : urgence – hospitalisation – ambulatoire





RÔLE D’UNE STRUCTURE PHARMACEUTIQUE CENTRALE

Analyse du protocole : Bon usage

Statut des pdts au sein de la recherche (ME ou MNE)

1ere évaluation des difficultés liées au circuit

Définition des besoins (quali et quanti)

Modalités d’obtention et contractualisation associée

Modalités de distribution

Modalités d’utilisation locale

Aide à la constitution des dossiers règlementaires





ANALYSE DU PROTOCOLE

BON USAGE

Dose

Voie d’administration

Interactions potentielles

Pb peu fréquents car :

Rédaction par un investigateur connaissant bien le contexte

Evaluation scientifique/médicale préalable






STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE

« Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d’une AMM , mais utilisé ou présentés ou conditionnées différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée, ou en vue d’obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée. »

(article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 §1.33, Annexe 13 glossaire, article L.5121-1-1 du CSP)

Médicament expérimental







Médicament expérimental

« un médicament expérimenté ou utilisé comme référence, y compris comme placebo, lors d'un essai clinique » (Article 2, RÈGLEMENT (UE) No 536/2014)





Fourniture (exception possible pour promoteurs institutionnels = recherches interventionnelles à finalité non commerciale)

! En pleine évolution !

Déclaration et information réglementaire

Étiquetage selon modalités spécifiques

Pharmacovigilance spécifique

Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de l’observance (BPC appelées par art. 1.3. de la directive)

Conséquence pour le promoteur de la classification en ME







Médicaments auxiliaires

Pas nécessairement fourni par le promoteur : à étudier au cas par cas selon l’intérêt, les contraintes…

Etiquetage spécifique non obligatoire mais parfois utile

- Médicament(s) de secours

- Médicaments réactif(s) (« challenge agents »)

- Médicament(s) correspondant à un traitement de fond ou concomittant



- Médicament(s) d'évaluation





Quantitatifs

Besoin étude = Besoin 1 patient x Nb de patients ?

Non !

Essai clinique cas particulier car stock spécifique et délimité dans le temps

Pertes sur les stocks possibles + Incertitude sur les inclusions + Incertitude sur les consommations +/- Perte liées à la fabrication (contrôle, stabilité, échantillothèque…)

DÉFINITION DES BESOINS





Qualitatifs

En lien direct avec l’organisation de l’étude (ex: rythme des visites)

Nécessite une première idée du circuit: modalités de distribution, randomisation, traçabilité…

DÉFINITION DES BESOINS

Définir la formulation et la présentation (conditionnement, étiquetage…) les plus adaptées





CAS DU DOUBLE AVEUGLE

L’obtention d’un placebo pose de nombreux problèmes techniques surtout lorsque l’on n’est pas le fabricant de l’actif :

- Développement d’une formule permettant de reproduire l’apparence de l’actif (couleur, goût, odeur)

- Pour les comprimés : fabrication spécifique d’un poinçon pour reproduire la forme

- Étudier la stabilité du placebo : maintien de l’apparence dans le temps

- Absence d’équipements techniques adaptés : forme galénique, impression…

Le placebo a un coût, parfois plus élevé que l’actif





CAS DU DOUBLE AVEUGLE

ADC de l’actif généralement imprimés ou de forme spécifique et non disponibles pour le placebo

Or, impossibilité technique pour certaines formes (dont injectables)

Lorsque c’est possible : coût à prévoir !

Modification de l’actif et changement de conditionnement 1aire indispensable





MODALITÉS D’OBTENTION ET CONTRACTUALISATION ASSOCIÉE

But : garantir la qualité et la continuité d’approvisionnement

Dépend de la disponibilité et du statut des produits

• AMM • ATU • Essais cliniques

Commercialisé en France, en Europe…





La certification pharmaceutique

ANSM (Evaluation, inspection)

Référentiel

= AMM, DME

Environnement

= BPF





Achat dans le circuit de distribution pharmaceutique local

Sauf cas particulier, disponibilité garantie

Pour structure publique pb des marchés publics

Obtention par le biais d’un don industriel

Convention définissant les engagements et les responsabilités de chacun (pharmaceutique, PV, PI…)






Fabrication spécifique par prestataire autorisé (ex.: insu)

- PUI (si autorisée pour cela)

- Établissement pharmaceutique : autorisation spécifique de l’ANSM






Fabrication par un établissement pharmaceutique

Rédaction du cahier des charges définitif

Mise en concurrence de prestataires sélectionnés (audits)

Étude critique des propositions + négociations; Évolution éventuelle de la prestation

Demande de devis : expression des besoins

! Processus industriel de fabrication = +sieurs mois et fige les décisions

Importance du planning !






CONSTITUTION DES DOSSIERS RÈGLEMENTAIRES

Problématique pour :

- Développement institutionnel (peptide…)

- Produits frontières : acides aminés, compléments alimentaires…

- « Médicament réactif » (usage diagnostic…)





Dépendent de :

- Caractéristiques du produit : coût, conditions de conservation…

- Méthodologie de la recherche : randomisée ou non, ouverte ou insu, multicentrique…

- Contexte clinique : urgence, hospitalisation, ambulatoire…

- Schéma thérapeutique et durée de traitement

- Gestion informatisée ou non

MODALITÉS DE DISTRIBUTION





Impact de la randomisation

Randomisation : attribution d’un bras de traitement de manière aléatoire pour homogénéiser les populations comparées (éviter les biais)

Objectifs du circuit pharmaceutique : • garantir la disponibilité du bon produit au bon endroit; • garantir le respect de la randomisation.

Pb pour les essais en double insu







Soit produit mis en insu après la randomisation:

• Mise en insu locale par PUI; • Envoi non urgent et mise en insu à la demande

Soit existence d’un « tiers » en ouvert qui attribue un N° d’UT / rando

Tiers doit être informé des stocks (centraux et/ou locaux) Tiers peut être une (des) personnes ou un logiciel






Randomisation

Détermination du bras Attribution du traitement

Bras A Bras B N° UT

N° Rando N° Rando

Stocks centres

Réapprovisionnement






Possibilité de gestion de la rando / disponibilité des UT

Si 1 seule UT/ patient :

• Attribution du 1er N° disponible; • Gestion des envois par blocs équilibrés; • Surtout pour monocentrique.






MODALITÉS D’UTILISATION LOCALE

Objectif : fournir aux acteurs locaux (pharmacien, investigateur, infirmière…) les outils nécessaires à la mise en place du circuit local

Prévoir : • un circuit d’information de l’ensemble des acteurs de la recherche et les documents associés.

• les éléments nécessaires à la traçabilité (étiquetage, ordonnance, fiche de suivi…)

• les informations utiles concernant le ME (stabilité, conditions de conservation…)





Centre Fabricant/Distributeur Lieu

Fabrication

Distribution

Stockage

Réception

Stockage

Dispensation

Administration

Opérations

Promoteur Investigateur

Délégation pharmacien

Responsables Contrôle par l’ARC





RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE

Réception et comptabilité des produits reçus

A minima :

Au-delà :

Stockage dans les conditions spécifiées

Préparations (sous réserve d’autorisation)

Dispensations

Retours

Comptabilité et réconciliation






Spécificité des essais cliniques

Circuit de prescription et de dispensation particulier (procédures)

Traçabilité poussée

Particularité de chaque essais (personnel dédié)

Randomisation

Préparation

Surcharge de travail / hospitalisation classique

Zone de stockage dédiée

Archivage

Monitoring - audit






Surcoûts pharmaceutiques

Prestation standard Forfait pharmaceutique 150 €

Forfait dispensation nominative (par ordonnance)

28€ / ordonnance ;

Actes pharmaceutiques supplémentaires

Destruction 80 €

Reconstitution 50 € si conditions stériles






Susceptible de fournir une aide technique précieuse en particulier pour la préparation des solutions injectables en insu

Dispose de moyens techniques adaptés à l’utilisation locale = limites aussi bien sur la nature que sur la quantité des prestations

A une obligation de résultats = peut refuser s’il estime ne pas avoir les moyens de faire

Toujours consulter le pharmacien rapidement dans la genèse du projet





Spécificité des dispositifs médicaux

- Equipements associés éventuels

- Nombre de références : taille…

- Dispositifs de secours

- Fabrication sur mesure ?

- Formation





La chaine du froid

- Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée

Transport





Validation d’un conditionnement

Prend en compte:

- Charge

- Températures extérieures

Possibilité d’adapter le conditionnement aux conditions de transport

Avantage = coût, pas de rupture de charge

Inconvénient = nécessite standardisation ou validations multiples,

durée limitée

La chaine du froid





La chaine du froid

- Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée - Traçabilité complète des températures

Transport





Traçabilité des températures

- Enregistrement continu: dans les conditionnements, dans les équipements…

- Lecture à réception par destinataire, ou renvoi à l’expéditeur (quarantaine)

- Qualification des enregistreurs

La chaine du froid





La chaine du froid

- Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée - Traçabilité complète des températures - Conduite à tenir en cas d’excursion

Décision prise à réception ?

Congélation: attention changement de phase +++

Transport

Stockage: contrôle, traçabilité, alarmes…





Prélèvements

- Nature du prélèvement

- Modalités de prélèvement

- Traitement nécessaire (centrifugation…)

- Conservation possible ou envoi systématique

- Conditions de transport

- Modalités de conservation / destruction





Prélèvements: Cas des MTI

Prélèvements

Transformation

Médicaments

Traçabilité donneur receveur





Imagerie

Essentiellement au format numérique Mais problème potentiel d’anonymisation





Lieux

- Hôpitaux

- Centres spécialisés

- Cabinets de ville

- Domicile du patient

Article L1121-13 Les recherches ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent. Ce lieu doit être autorisé, à cet effet, pour une durée déterminée, lorsqu'il s'agit de recherches mentionnées au 1° de l'article L. 1121-1 réalisées en dehors des lieux de soins, ainsi que dans des services hospitaliers et dans tout autre lieu d'exercice des professionnels de santé lorsque ces recherches nécessitent des actes autres que ceux qu'ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur activité ou lorsque ces recherches sont réalisées sur des personnes présentant une condition clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence. (…) La première administration d'un médicament à l'homme dans le cadre d'une recherche ne peut être effectuée que dans des lieux ayant obtenu l'autorisation mentionnée au deuxième alinéa du présent article.

https://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?cidTexte=LEGITEXT000006072665&idArticle=LEGIARTI000006685825&dateTexte=&categorieLien=cid








Randomisation

IWXRS

Inclusion Visites

Documents

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