L’oxytocine comme traitement du surpoids et de la ... · Impact de l’infusion périphérique d’OT chez le rat obèse infusion chronique par voie s.c. à l’aide de mini-pompes

L’oxytocine comme traitement du surpoids et de la résistance à l'insuline:

étude fondamentale et projet de protocole clinique

F. Rohner - Jeanrenaud

10 mai 2012

Effet anorexigène de l’ OT:

L’injection périphérique (i.p.) aiguë d’OT chez le rat diminue la prise alimentaire

de façon dose-dépendante

Régulation de la prise alimentaire

Adapté de Arletti R; Peptides, 1989

0

2

4

6

8

10

12

14

0 375 750 1500 3000 6000

Oxytocin ( µg/kg) IP injected

*

* ** * * * * *

Foo

d In

take

(g)

Les souris déficientes pour les gènes codant pour l’OT ou l’OTR développent une obésité avec l’âge

Obese Phenotype in Oxytocin-deficient MiceCamerino C; Obesity, 2009

Oxytocin receptor-deficient mice develop late-onset obesity

Takayanagi. Y. ; Neuroreport, 2008

→ L’OT pourrait exercer des effets métaboliques bénéfiques indépendamment de son effet anorexigène

L’ingestion d’une nourriture riche en lipides induit une diminution des niveaux plasmatiques d’OT chez la souris

Adapté de Zhang. G. ; Neuron, 2011

0

50

100

150

200

Niv

eaux

pla

smat

ique

s d’

OT

(pg

/ml) *

Nourriture riche en lipides

Nourriture de type standard

→ L’activité du système oxytocinergique pourrait être atténuée dans l’obésité

Impact de l’infusion périphérique d’OT chez le rat obèse

infusion chronique par voie s.c. à l’aide de mini-pompes osmotiques :

OT (50 nmol/jour)Solvant (NaCl 0.9%)

1 2 3 4 5 6 70

Clamp euglycémique-hyperinsulinémique

Impact de l’infusion périphérique d’OT chez le rat obèse sur:

- poids corporel et prise alimentaire- résistance à l’insuline (HOMA et clamps hyperinsulinémiques euglycémiques)- composition corporelle des animaux en masse adipeuse (système EchoMRI-

700)- paramètres en relation avec le métabolisme des lipides dans le tissu adipeux

Démarche expérimentale :Rats Wistar mâles rendus obèses suite à 7 semaines de nourriture richeen lipides (45%)

Pris

e de

poi

ds c

umul

ée d

uran

t les

14

jour

s de

trai

tem

ent (

g)

-30-25-20-15-10-505

101520

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Contrôle (0.9% NaCl)

OT (50 nmol/jour)

Restreint (0.9% NaCl)

Temps (jours)

0

50

100

150

200

250

Pris

e al

imen

taire

cum

ulée

sur

14

jour

s de

trai

tem

ent (

g)

*

→ L’OT induit une perte de poids indépendamment de son effet anorexigène


OT (50 nmol/jour)


* : p ≤ 0.05 test ANOVA

Effet de l’OT (s.c., 14 jours) sur la prise de poids chez le rat DIO

Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27.

Effet de l’OT (s.c., 14 jours) sur la sensibilité à l’insuline :le clamp euglycémique-hyperinsulinémique

60 900

Glucose (au besoin)

Insuline (0.9ml/h)

2-deoxy-D-[1-3H]glucose (30 µCi )

0

5

10

15

20

25**



OT (50 nmol/jour)


Taux

de

gluc

ose

perf

usé

(mg/

kg/m

in)

→ L’OT améliore la résistance à l'insuline induite par un régime riche en lipides


→ L’OT induit une perte de masse adipeuse indépendamment de son effet anorexigène

Effet de l’OT (s.c., 14 jours) sur la masse adipeuse et la leptinémie chez le rat DIO

1 2 3 4 5 6 70

EchoMRI EchoMRI

**

Mod

ifica

tion

de la

com

posi

tion

corp

orel

le

aprè

s 10

jour

s de

trai

tem

ent (

%)

Masse adipeuse

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5



OT (50 nmol/jour)


Niv

eaux

pla

smat

ique

sde

lept

ine

(ng/

ml)

0

5

10

15**


Introduction

Oxtr

Tissue-specific distribution of the oxytocin receptor

Tissu adipeux

Effects of central OT infusion on white adipose tissue metabolism

Lipolysis

β oxidation

LPL

Mediation of the OT effects on white adipose tissue metabolism by the endocannabinoid, OEA

SCD1

OEANOPE

OEA = oleoylethanolamine

Fat mass

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

OE

A c

on

ten

t in

eW

AT

(n

mo

l/g

)

*

OEA

*

PPAR-α

OT has no effectin PPAR-α KO mice

* : p ≤ 0.05 Student t-test

0

100

200

300

400

500

600

SCD1

*

mRN

A re

lative

exp

ress

ion (%

of c

ontro

ls)

SCD1

*

*, p ≤ 0.05

Désordre de la prise alimentaire chez l’homme : le syndrome de Prader-Willi (PWS)

Swaab. D. F. ; Journal of Clinical Endocrinology an d Metabolism, 1995

Patients atteints du PWS

Sujets sains

Age (années)

Nom

bre

de n

euro

nes

oxyt

ocin

ergi

ques

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

10 20 30 40 50 60 70 80 90 10010 20 30 40 50 60 70 80 90 100

PWS : hyperphagie → obésité morbide

Oxytocine, surpoids et insulino-résistance chez l’homme

• Mesures des taux sanguins d’oxytocine chez l’individu normal et obèse/résistant à l’insuline:

- Conditions basales- En réponse à un repas riche en lipides

OEA

PPAR-α

Nerf vague

Tissu adipeux

OT

Système nerveux

sympathique

Ingestion de

nourriture

OEA

Lipolyse

β-oxydation des acides gras

Amélioration sensibilité à l’insuline

OTOEA

Prise alimentaire

J. Lo Verme, CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 62 (2005) 708–716

Deblon et al. PLoS ONE, 6(9):e25565. Epub 2011 Sep 27

Les taux sanguins d’oxytocine sont-ils

abaissés chez le sujet obèse/insulino résistant?

Oxytocine, surpoids et insulino-résistance chez l’homme

-

IcvGLP-1

-

Icv -1GLP- 1 i.c.v.

Bojanowska E et al. Neuropeptides 37, 45-50, 2003

• Mesures des taux sanguins d’oxytocine chez l’individu normal et obèse/résistant à l’insuline:

- Conditions basales- En réponse à un repas riche en lipides- En réponse à un traitement à l’exénatide (GLP-1)- En réponse à des massages corporels

Fabrice Mascaux, 2004

• Traitement à l’oxytocine et impact sur la masse adipeuse et la résistanceà l’insuline

Oxytocine, surpoids et insulino résistance chez l’homme

Dexa DexaClamps hyperinsulinémiqueseuglycémiques

Mesures: - Poids corporel- Appétit (questionnaire)- Etat psychologique (questionnaire)- Réponse au stress- Taux sanguins OT

glucoseinsulineTG, FFA, cholestérolNaTestostérone….

- HOMA

Test HPO ? Calorimétrie indirecte

- Sujets mâles minces et obèses- OT administrée par voie intranasale- Traitement sur 3 – 6 mois

• Traitement à l’oxytocine et impact sur la masse adipeuse et la résistanceà l’insuline

Oxytocine, surpoids et insulino résistance chez l’homme

Dexa DexaClamps hyperinsulinémiqueseuglycémiques

Mesures: - Poids corporel- Appétit (prise alimentaire par formulaire?)- Etat psychologique (questionnaire)

- Réponse au stress- Taux sanguins OT

glucoseinsulineTG, FFA, cholestérolNaTestostérone,....

- HOMA

Test HPO ? Calorimétrie indirecte

Contrôles> 3 x

Oxytocine~ 2 x

Biol Psychiatry 54: 1389-1398, 2003

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Controls 0.9% NaCl

Oxytocin 50 nmol/day

PF oxytocin 50 nmol/day

Effet de l’OT (s.c., 14 jours) sur la sensibilité à l’insuline :indice HOMA

*


→ L’OT améliore la résistance à l'insuline induite par un régime riche en lipides

Souris déficientes

pour PPAR-α

0

0.4

0.8

1.2

Souris de type sauvage

*

Effet de l’OT (s.c., 3 jours) chez des souris déficientes pour le gène codant pour PPAR-α

* : p ≤ 0.05 test ANOVASolvant (0.9% NaCl)

OT (50 nmol/jour)

Pris

e de

poi

ds a

près

3 jo

urs

de tr

aite

men

t (g)

0

100

200

300* *

*

Acox1 HdMcad

Souris déficientes

pour PPAR-α


Souris déficientes

pour PPAR-α


Souris déficientes

pour PPAR-α


Exp

ress

ion

rela

tive

de l'

AR

Nm

(%

en

com

para

ison

des

gro

upes

cont

rôle

s re

spec

tifs)


→ PPAR-α médie l’effet périphérique de l’OT sur le métabolisme des lipides

Souris déficientes

pour PPAR-α

0

0.4

0.8

1.2


*



OT (50 nmol/jour)

Pris

e de

poi

ds a

près

3 jo

urs

de tr

aite

men

t (g)

0

100

200

300* *

*

Acox1 HdMcad

Souris déficientes

pour PPAR-α


Souris déficientes

pour PPAR-α


Souris déficientes

pour PPAR-α


Exp

ress

ion

rela

tive

de l'

AR

Nm

(%

en

com

para

ison

des

gro

upes

cont

rôle

s re

spec

tifs)



Souris déficientes

pour PPAR-α

0

0.4

0.8

1.2


*



OT (50 nmol/jour)

Pris

e de

poi

ds a

près

3 jo

urs

de tr

aite

men

t (g)

0

100

200

300* *

*

Acox1 HdMcad

Souris déficientes

pour PPAR-α


Souris déficientes

pour PPAR-α


Souris déficientes

pour PPAR-α


Exp

ress

ion

rela

tive

de l'

AR

Nm

(%

en

com

para

ison

des

gro

upes

cont

rôle

s re

spec

tifs)



Effets bénéfiques de l’OT chez le rongeur

Zhang ; Neuropeptide exocytosis involving synaptotagmin- 4 and oxytocin inhypothalamic programming of body weight and energy balance , Neuron, 2011

Deblon. N. ; Mechanisms of the anti-obesity effects of oxyto cin in diet-inducedobese rats, PLoS ONE, 2011

Morton. G. ; Peripheral Oxytocin Suppresses Food Intake and Causes Weight Lossin Diet-Induced Obese Rats, Am J Physiol Endocrinol Metab, 2 012

Zhang ; Circadian intervention of obesity development via r esting-stage feedingmanipulation or oxytocin treatment , Am J Physiol Endocrino l Metab, 2011

Maejima ; Peripheral oxytocin treatment ameliorates obes ity by reducing foodintake and visceral fat mass, Aging, 2011

Documents

L’oxytocine comme traitement du surpoids et de la ... · Impact de l’infusion périphérique d’OT chez le rat obèse infusion chronique par voie s.c. à l’aide de mini-pompes