Un test pour predire la radio= tolerance des patients

La radiotherapie utilise le pouvoir cytotoxique des radiations ioni- santes pour detruire les cellules tumorales. Cette approche thera- peutique est utilisee chez environ 60 0/0 des patients. A I'exception de certains effets secondaires, ce traitement est en general assez bien toler& Cependant, 5 & 10 0/o des patients ont des signes cli- niques qui traduisent une intole- rance importante, due & des fac- teurs mal connus et dependant en particulier de parametres comme I'&ge, I'association & une chimio- therapie, maladies concomitantes, etc. La composante genetique de cette intolerance est peu connue, meme si I'on sait que certaines maladies genetiques ~. composante autoso-

male (ataxie-telangiectasie, syn- drome de Nijmegen, etc.) predis- posent & une sensibilite accrue aux rayonnements. Des tests de labo- ratoire ont montre que plusieurs genes cellulaires, impliques dens la reparation de I'ADN notamment, ont une expression modifiee Iorsque les cellules sont exposees aux rayons X ou aux UV : aucun gene candidat ne permet cepen- dant d'expliquer ou de predire la tolerance des patients & la radio- therapie. Uequipe de Gilbert Chu (Ecole de Medecine, Universite de Stanford, Californie) a analyse les modifica- tions de I'expression de plus de 12 000 genes en reponse au rayonnement ionisant. Cette etude a ete rendue possible par utilisation de puces & ADN. Elle a ete conduite en laboratoire sur des cel- lules peripheriques mononucleees prelevees chez 14 patients recru- tes sur la base de leur intolerance & la radiotherapie. Les auteurs montrent que la radio-intolerance des patients est correlee & une

4a adie d Alzheime et imp[a ,#5 cetlu aire5

anomalie de I'expression de plu- sieurs groupes de genes en reponse aux rayons X ou UV : 4 genes ont un rele connu dens la reparation de I'ADN, 5 sont impli- ques dens ta regulation du stress cellulaire, 4 sont impliques dans la degradation des proteines par la voie du proteasome. D'autres genes, intervenant dans le cycle cellulaire, ont une expression anormale Iorsque les cellules des patients sont exposees aux UV. D'autres groupes de genes pre- dictifs ont ete identifies dans les voies d'apoptose, de la maturation des ARN et d'autres voies meta- boliques peu explorees. En pratique, le test devra dans I'avenir ~tre realise avant traitement chez tous les patients, ~. partir de lymphocyte B circulants et devrait permettre de discuter avec plus de finesse la mise en place des pro- tocoles therapeutiques : doses, fre- quence, alternatives chirurgicales...

K.E. Rieger & aL, Proc. Natl. Acad. ScL USA

101(17) (27/04/04) 6635-6640

Le vieillissement de la popula- tions des pays occidentaux est cause d'une augmentation statis- tique des maladies liees #. I'avance en &ge. Les demences concernent ainsi de 300 000 & 600 000 per- sonnes en France chaque annee, dont 75 % sont des maladies d'Alzheimer. Caracterisee par une degradation progressive et irrever- sible des fonctions cerebrales, elle est due en particulier & la dege- nerescence des cellules choliner- giques, le systeme cholinergique ayant un r61e determinant dens le maintien des fonctions cegnitives et de memorisation. Les therapeu- tiques actuelles ne ralentissent que moderement la perte de ces fonc- tions. Le NGF (nerve growth factor) est une cytokine qui stimule I'activite des neurones et previent leur mort. L'equipe de Mark Tuszynski (Universite de Californie, San Diego) avait montre que des cel- lules modifiees genetiquement pour produire du NGF pouvaient 6tre implantees chirurgicalement par voie intra-cerebrale sur le singe &ge et y stimuler la produc- tion de neurones en nombre impor- tant, de taille normale et capables de developper un reseau axonal fonctionnel. Ces travaux prelimi- naires I'ont amend & tenter une experience similaire chez des patients atteints de maladie d'AIzheimer. Huit volontaires ont ete enrSies dens une etude visant & analyser le benefice de I'implantation intra- cerebrale de cellules cutanees modifi6es genetiquement pour leur faire synth6tiser du NG F, prelevees sur chaque malade patient. Amplifiees, ces cellules ont ete implantees dans 10 aires cere- brales. Un an apres la derniere interven- tion, le bilan est globalement posi- tif. Les cellules implantees sont bien tolerees. La tomographie & positons montre une activite meta- bolique du cerveau activite sensi- blement plus importante chez les

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patients traites, avec un ralentis- sement tres net (environ 50 % contre 5 % avec traitement conven- tionnel) de la perte des fonctions c¢rebrales. Mais le faible effectif des patients traites, I'absence de double aveugle (medecins et patients etaient avertis du traitement) et des difficultes liees ~t la technique chi- rurgicale, necessitent la mise en place d'une etude plus large. II s'agit neanmoins d'une avancee tres significative vers un traitement de la maladie d'Alzheimer, justifiant la poursuite des essais de therapie genique.

M. Tuszynski, Congr6s de I'Acad#mie Am~ricaine

de Neurologie San Francisco, 27/04/04

Syndrome respiratoire aigu sdv re ou SRAS [ ] Le SRAS est une pneumopa- thie atypique virale qui se carac- terise par une infection des voies respiratoires inferieures dont I'agent responsable est un coro- navirus, le SARS-CoV, qui fait par- tie du groupe 4 de la famille des Coronaviridae, habituellement res- ponsables d'epizooties ou de pathologies ORL benignes. Cette pneumonie, dont la duree d'incubation est en moyenne de 6 jours (en fait elle peut varlet de 2 & 10 jours ce qui justifie une quarantaine de 10 jours apres contact avec un cas), debute par un syndrome d'allure grippale febrile (> 38 °C) avec une toux seche non productive. Cette fievre est pratiquement toujours pre- sente et associee & la notion de retour d'un pays ou d'une zone compatible avec la transmission du virus responsable. Au plan bio- Iogique, la leucocytose est variable, la lymphopenie courante et parfois associee & une throm- bopenie et & un allongement du TCA. C'est I'isolement par PCR qui n'est possible que dans un centre de reference qui confirme le diagnostic. La s6rologie est positive & J10 en immunofluores- cence et & J21 en ELISA.

L'infection est consideree comme moderement transmissible et favo- risee par les contacts rapproches. La transmission se fait essentiel- lement par les secretions respira- toires, favorisee par la toux. L'evolution est marquee par la sur- venue de signes respiratoires pouvant evoluer vers un authen- tique syndrome de detresse res- piratoire aigu& On observe chez un tiers des patients I'apparition vers le septi~me jour d'une diar- rhee qui pourrait favoriser une

transmission oro-fecale. La letalite est estimee & 11% et la maladie qui evolue d'un seul tenant 6volue vers une amelioration vers le qua- torzieme jour. II faut toutefois noter que pour 13 & 15 % des patients l'evolution peut ¢tre bipha- sique (pics aux sixieme et treizieme jours). On a accuse les civettes des pal- miers (Paguma larvata) dent les Chinois sont friands d'etre le reservoir de virus et une cam- pagne d'extermination a ete lan-

cee debut janvier, mais d'autres animaux peuvent 6tre en cause et la fermeture des marches d'ani- maux vivants a ete annoncee dans le meme temps. On a signale deux contaminations de laboratoire accidentelles. Pour plus d'informations, on peut consulter le site internet : www.sant&gouv.fr.

Entretien avec B. Gu~ry, Concours M#d. 126

(25/02/04) 393-394

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