PtDIATRIE GiNiRALE

J Pt+diatr Pu&ulture 2002 ; 15 : 326-32

0 2002 Editions scientifiques et m&dicales Elsevier SAS. Tous droits r&e&s

m&die de Creutzfeldt-Jakob et maladies apparentbes :

donnbes 6pid6mio-cliniques N. Delasnerie-Lauprstre, D. Salomon

/NSERM U 360, hdpital de /a So/p&r&e, 7565 I Paris cedex 13, France

r6sumC

La maladie de Creutzfeldt-Jakob et les maladies appa- rentees sont des affections dCg6nCratives et transmissi-

bles du systeme nerveux central, dues 21 I’accumulation dans les neurones d’une forme pathologique (PrPsc, constituant du prion) d’une proteine PrPc. Les formes sporadiques sont les plus frequentes : 80 % de ces endphalopathies spongiformes ; les formes g&&i- ques, IiCes b une anomalie du gene PRNP ne represen-

tent que 10 %, comme les formes acquises secondaires a une introduction accidentelle de la PrPsc dons I’orga-

nisme. La demence est le signe majeur et les signes neurologiques associes dependent de la forme Ctiologi- que comme les caracteristiques neuropathologiques. Aucun facteur de risque environnemental n’a CtC for- mellement identifie dons la maladie de Creutzfeldt- Jakob sporadique; en revanche, le lien probable avec I’encephalopathie spongiforme bovine est Btabli dons le nouveau-variant. Le depistage des personnes a risque et le traitement precoce sont les enjeux majeurs actuels. 0 2002 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS. Tous droits reserves

endphalopothies spongiformes / Cpidemiologie / mala- die de CreutzfeldtJakob I prions

a maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) et les

i,$ maladies apparent&es sont des maladies degtntra-

tives du systtme nerveux central dues B l’accumu-

lation B I’interieur des neurones dune forme anormale

de la prottine prion (PrPc) l normalement synthetisee

par l’organisme et prtsente sur la surface de la majoritt

des cellules. L’accumulation de la proteine anormale,

ou PrPsc (constituant du prion) particulitrement resis-

tante B la prottolyse, aboutit a l’apoptose ou mort

neuronale d’intensitt variable realisant en cas de des-

truction importante un &at spongieux du tissu cert-

bra1 (d’oh le nom d’endphalopathie spongiforme). La

spongiose n’est pas la seule lesion caracteristique des

maladies a prions, elle est accompagnte dune rarefac-

tion du nombre des neurones, d’une hypertrophie et

proliferation des astrocytes 2 et de depots de proteine

pathologique PrPsc dont la disposition est propre B

chaque forme etiologique.

L’acquisition du caractere pathologique de la pro-

ttine serait lite a un changement de conformation de

la PrPc, aprts sa synthtse, induite par la presence de

PrPsc. L’introduction de PrPres, support de l’agent

transmissible, dtclenche, dans les formes transmises

dites acquises, la transconformation de la PrPc de

’ La PrPc est one protCine de 33-36 kD, constituCe de 235 acides amints

chez l’homme. Sa fonction est encore g determiner. Elle interviendrait dam

le rythme circadien, la physiologic du sommeil et la transmission synapti-

que. La PrPc, tres abondante dans le systeme nerveux central, est retrouvte

dans des tissus p&iph&iques comme la rate, l’intestin, le poumon, le cceut

et certaines cellules lympho’ides. Une seule methode permet de distinguer

la PrPc de la PrPsc, le traitement B la protCinase K : la PrPc est dCtruite par

cette emyme alors que la PrPsc est Gsistante B son action et prend le nom

de PrPres pour r&istante au enzymes proteolytiques.

1 L’astrocyte, cell& nourriciere des neurones, est un des constituants do

tissu de soutien, la glie.

326 JOURNAL DE PtDlATRlE ET DE PUkRICULTURE no 6.2002

I’hote en PrPsc. Des anomalies (mutations ou inser-

tions) du gene de la PrP (PRNP) [sit& sur le chromo-

some 201, conduisent B la formation dune PrPsc. A chaque type de mutation correspond une PrPsc pro-

pre, induisant une forme (( genetique 1) differente. Le

plus souvent, dans les formes (( sporadiques )), l’origine

est inconnue : une conversion stochastique (aleatoire)

de la PrP dans le systeme nerveux central est probable

sous l’influence soit d’un facteur exogene soit dun

facteur endogene. Les formes sporadiques d’etiologie

indeterminee sont done les plus frequentes (80 % des

maladies a prions) ; les formes genttiques, lites B une

anomalie du gene PRNP ne reprtsentent que 10 %

comme les formes acquises secondaires a une introduc-

tion accidentelle de la PrPsc dans l’organisme.

formes sporadiques

La maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (MCJ) a

etC d&rite en 1920 par Creutzfeldt a propos d’un cas,

puis trois autres cas ont Ctt rapport& par Jakob l’annte

suivante. Son incidence est tres faible de l’ordre de

1 cas/million d’habitants quel que soit le pays ayant

une surveillance tpidtmiologique approprite 3 (l’inci-

dence et le taux de mortalitt peuvent $tre confondus

compte tenu de la faible duree d’evolution, quelques

mois, conduisant toujours au d&es). L’incidence de la

MCJ sporadique a pratiquement double au tours des

dix dernieres anntes, en France comme dans tous les

pays europtens. Elle est de l’ordre de 1,5 cas/million

d’habitants en France a l’heure actuelle, ce qui reprt-

sente environ 85 cas par an. L’augmentation concerne

essentiellement les patients ages de plus de 80 ans, le

prolongement de la duree de vie peut expliquer ce

phtnomtne ainsi qu’une meilleure surveillance lice a la

mise en place du rtseau ; mais actuellement l’incidence

semble se stabiliser. La maladie touche autant les

hommes que les femmes, avec un age moyen de

65 ans. Seulement 4 % des patients ont moins de

50 ans, le plus jeune avait 24 ans (le plus jeune cas

signale dans la litterature avait 16 ans [ 11). L’evolution,

toujours fatale, est en moyenne de six mois ; mais elle

peut @tre tres courte (un mois) et dtpasse rarement

deux ans.

3 En 1992, un rtseau d’~pidtmiosurveillance de toutes les maladies g prions

a CtC mis en place en France, puis a CtC associk B la crhtion du rhzn~ euro-

p&n en 1993. La suspicion de maladies Ca prions est devenue obligatoire en

1996. Les donnkes prksentkes ont &tk recueillies entre 1992 et 1999, der-

ni&re annCe pour laquelle le rtseau dispose d’une statistique d&itive, et

cornportent 627 as. Les rCsultats sent accessibles SIX Internet : www.invs.sante.fr, oh une mise B jour mensuelle du nombre de cas est

effect&e.

clinique

La maladie affectant tout le systeme nerveux central de

facon diffuse, les signes neurologiques sont varies [2]

mais la demence est le maitre symptome de la maladie.

Elle peut debuter brutalement ou insidieusement aprts

une phase prodromique constituee d’asthtnie,

d’insomnie, d’anxitte, d’anorexie, par un syndrome

depressif resistant, une agitation ou des troubles du

comportement. La demence associe de man&e varia-

ble des troubles de la memoire, de l’orientation (tem-

porelle ou spatiale), du langage, du calcul, des gestes et

des reconnaissances. Les myoclonies ou secousses mus-

culaires spontanees ou provoqutes par un stimulus

sensoriel sont prtsentes dans 88 % des cas. L’atteinte

du cervelet se manifeste par des troubles de l’equilibre

conduisant a un Ctat grabataire et une imprecision des

gestes. Le syndrome cerebelleux (60 % des cas) peut se

completer par un nystagmus (mouvements oculaires

anormaux) ou une dysarthrie (troubles de l’elocution).

Les troubles visuels (63 % des cas) peuvent se limiter a

une simple gene (flou visuel, acuite visuelle moins

performante), a une diminution du champ visuel

(htmianopsie), B une diplopie ou a une perception

erronte des couleurs. Les illusions et les hallucinations

prennent souvent un aspect effrayant. La perte de la

vision peut &tre complete d’origine cerebrale (&cite

corticale). Le syndrome pyramidal (40 % des cas) peut

&tre limit& a une exagtration des reflexes osttotendi-

neux ou se manifester par des troubles moteurs. Le

syndrome extra-pyramidal (52 % des cas) se traduit

par une hypertonie, des dystonies (mouvements anor-

maux), ou des tremblements. D’autres signes neurolo-

giques peuvent @tre observes plus rarement : paralysies

oculomotrices, troubles de la deglutition, vertiges, &at

de ma1 tpileptique ou crises d’epilepsie isolees, atteinte

de la come anterieure de la moelle. Le mutisme

akinttique survient frtquemment en fin d’evolution, le

patient grabataire ne communique plus ; cependant

l’alternance des phases d&veil et de sommeil persiste.

examens compkmentaires

L’importance du tableau clinique tranche avec la

normalitt des examens compltmentaires. Aucun syn-

drome inflammatoire ou desordre immunitaire n’est a

constater aussi bien au niveau du sang qu’au niveau du

liquide ctphalorachidien. Le scanner est normal ou

rtvele une atrophie corticale non sptcifique. Des

hypersignaux peuvent &re observ& dans les noyaux

gris centraux, dans le cortex cerebral ou ctrtbelleux

sur les stquences T2, Flair ou de diffusion de

JOURNAL DE PiDIATRIE ET DE PUkRICULTURE no 6 - 2002 327

PiDlATRlE GENERALE

l’imagerie par resonance magnetique (IRM). L’electro-

enctphalogramme (EEG) de veille est toujours

anormal : au debut le rythme de base est ralenti puis

des d&charges repetitives d’ondes lentes polymorphes

surviennent. Dans 60 % des cas environ, I’EEG

devient specifique avec la presence de polypointes

ondes, periodiques a un cycle par seconde. Cet examen

doit etre renouvelt regulierement car l’aspect carac-

teristique peut Ctre transitoire. La detection de la

prottine 14-3-3 dans le liquide ctphalo-rachidien

(LCR) est un test de bonne valeur diagnostique [3] 4.

La proteine 14-3-3 (differente de la prottine prion) est

un temoin de la degradation neuronale. L’examen

neuropathologique apporte seul la certitude diagnosti-

que avec l’histologie (spongiose, proliferation astrocy-

taire, perte neuronale, depots de PrPsc) et/au avec la

detection par la technique du Western-Blot de la PrPsc

dans le tissu cCrCbral. L’association des signes cliniques

aux donnees des examens complementaires permet

une classification proposte par Brown et al. [4] suivant

les criteres dits de Masters, en trois categories selon le

degre de vraisemblance diagnostique : les cas possibles

sont definis par les signes cliniques : dtmence d’tvolu-

tion rapide associte B trois des signes neurologiques

prectdemment dtcrits (myoclonies, syndrome ctrtbel-

leux, syndrome pyramidal ou extra-pyramidal, signes

visuels, mutisme akinetique). Les cas probables asso-

cient la dtmence a deux des signes neurologiques et un

EEG caracteristique et/au la presence de la proteine

14-3-3 dans le LCR. Les cas certains sont determines

outre la clinique (et les examens complementaires) sur

l’examen du tissu nerveux caracteristique soit sur le

plan histologique (spongiose, gliose, perte neuronale,

depots de PrPsc) soit sur le plan biochimique (mise en

evidence de PrPsc par Western-Blot). Cette classifica-

tion permet d’harmoniser les etudes Cpidemiologiques

en ne prenant en compte que les cas certains et

probables. Une de ces etudes a montre que la reparti-

tion geographique en France des cas selon leur lieu de

residence n’ttait pas homogtne [5]. Differentes

methodes statistiques ont confirm& cette htttrogentitt

et suggerent la presence de foyers (notamment dans le

sud) qui peuvent &tre lies a certains facteurs de risques.

facteurs de risque

La recherche de facteurs de risque exogtnes a Ctt

men&e dans plusieurs domaines comme l’alimentation,

le contact avec les animaux, le parcours professionnel

4 La pr&znce de la protkine 14-3-3 peut etre obserk Cgalement en cas d’enc&phalite herpktique, d’accident vasculaire on de crise convulsive rkents et dam quelques as de m&die d’Alzheimer qui reprtsente le diagnostic diffkrentiel principal.

et les antecedents medicaux. La tremblante du

mouton 5 a ete l’un des premiers facteurs incrimines

dans la genbe des maladies a prions. Dans aucun pays,

il n’a pu &tre Ctabli de relation entre la frequence de la

maladie animale et la frequence de la maladie

humaine. Au Royaume-Uni oh la tremblante est plus

frtquente qu’en France, la frequence de la maladie de

Creutzfeldt-Jakob sporadique est similaire a celle de la

France ; de meme dans un pays sans tremblante

comme le Japon, l’incidence de la maladie de Creutz-

feldt-Jakob est voisine d’un cas/million d’habitants.

Seule une etude cas-ttmoin 6, me&e aux Stats-Unis a

montre une augmentation de la consommation de

viande de mouton chez les patients atteints de MCJ

par rapport aux temoins [6]. En France, une etude

publiee par Chatelain et al. [7] avait montrt que la

frequence de la MCJ ttait indtpendante de la frt-

quence de la tremblante ainsi que de sa repartition.

Une augmentation de l’incidence de la MCJ chez les

producteurs de lait a ttt signalee au Royaume-Uni,

mais aucun lien n’a CtC mis en evidence avec

l’enctphalopathie spongiforme bovine chez ces fer-

miers presentant une MCJ sporadique classique [S] .

Plusieurs cas de MCJ ont ete decrits chez des

membres du personnel medical ou de laboratoire, mais

aucune preuve formelle n’a pu Ctre ttablie pour prou-

ver la contamination professionnelle. Des precautions

ont Ctt Pdicttes afin de prevenir d’kentuelles trans-

missions lors d’un geste professionnel [9]. L’hypothtse

dune contamination conjugale a ete soulevte par

plusieurs auteurs ; Brown et al. [lo] ont publit le cas

dun couple atteint de MCJ sporadique B quelques

anntes d’intervalle sans observer de facteurs de risque

communs ou personnels particuliers.

Des etudes cas-ttmoins plus rtcentes confirment la

difficult6 d’identiher de possibles facteurs de risques

environnementaux. Une etude europtenne a explore

les antecedents mtdicaux, le parcours professionnel, le

contact avec les animaux et les habitudes alimentaires

chez 405 patients et chez 405 temoins [ 111. Aucune

relation n’a Ctt mise en evidence entre les antecedents

medicaux et la MCJ, contrairement a une etude

australienne qui a montre un lien entre MCJ et

5 La tremblante du mouton est la premiere enctphalopathie spongiforme naturelle, d&rite en 1732 chez le mouton; elk affecte aussi naturellement le mouflon et la chkvre. En 1947, est apparue chez les visons d’klevage one encCphalopathie spongiforme ttansmise par de la viande contamintk En Grande-Bretagne, une enckphalopathie spongiforme (ESB) a &k observke, en 1986, chez les bovins ayant consommC des farina issues de carcasses d’animaux malades. La transmission par voie alimentaire a CtC prow&e Cga- lement chez des chats, des grands filins et des cervidks. La transmission exp&imentale peut se faire aux rongeurs, au primates et aux ovins.

6 Les &odes cas-ttmoins sent fond&s SUI l’ttude comparative des rkponses k un interrogatoire du malade (dans le cas de la MCJ, le patient ayant perdu ses facultks intellectuelles, un de ses proches r&pond pour lui), au rkponses d’un ou plusieurs t&moins, de m&me sex, de meme ttanche d’8ge.

JOURNAL DE PtDlATRlE ET DE PUCRICULTURE no 6 - 2002 328

?EDIA'rRIE GENERALE

interventions chirurgicales [ 121. L’etude australienne

differait de l’ttude europeenne par le choix des

tcimoins ; ils etaient recrutes en population gtntrale en

Australie et etaient patients dans le m&me hopital que

les cas en Europe. Ni l’ttude europeenne, ni l’etude de

Collins, ni celle de Wilson et al. [I31 n’ont permis de

suggtrer que les transfusions sanguines Ctaient un

risque majeur de MCJ.

L’Ctude europeenne n’a pas con&me le lien possible

entre MCJ et categories professionnelles potentielle-

ment exposees comme le milieu medical ou le monde

agricole. En revanche, elle a mis en evidence une

augmentation du risque chez les patients utilisant des

fertilisants B base de come ou de sabots, chez les

patients en contact avec des cuirs ou des peaux non

trait& et chez les patients ayant consomme de la

cervelie ou de la viande true. Ces resultats doivent etre

confirm& par d’autres etudes pour &tre bien Ctablis

&ant donne les biais possibles (selection des temoins,

recueil des don&es direct pour les ttmoins et indirect

pour les patients).

Actuellement, les enquetes ~pid~miologiques n’ont

pas formellement identifie de facteur de risque exo-

gene de la MCJ p s ora i d q ue. En revanche, un facteur

de risque endogene a CtC bien mis en evidence : le

polymorphisme du codon 129 du gene PRNI? A ce

niveau, l’acide amine porn! par l’allele peut &re soit

une mtthionine (met) soit une valine (val). Dans la

population g&&ale, un individu peut &tre soit homo-

zygote met/met (49 % des temoins) ou vab’val (10 %),

soit hettrozygote me&al (51 %). Les patients atteints

de MCJ sont le plus souvent porteurs de l’homozygo-

tie met/met (69 %) ou val/val (17 %) que porteurs de

l’htterozygotie me&al (14 %). Ce polymorphisme

modulerait egalement la durte d’evolution, la ptus

courte chez les patients met/met (six mois), interme-

diaire chez les val/val, (neuf mois) et la plus longue

(12 mois) chez les me&al. Independamment du gene

PRNP, d’autres facteurs genttiques pourraient etre

impliques dans la survenue de la MCJ sporadique

comme la presence de l’alltle ~4 du gene de l’apolipo-

proteine [ 141.

fwmes gBn&iques

I-es formes genttiques sont liees B une mutation ou h

une insertion de nucleotides sur le gene PRNI? La

transmission se fait sur le mode autosomique domi-

nant, mais I’histoire familiale peut manquer et ne pas

permettre alors d’ttablir un arbre genealogique

documente ; seule l’ttude du gene PRNP permet de

dtceler ces anomalies conduisant au diagnostic. Selon

le codon mutt ou le nombre d’insertions situ&es entre

les codons 5 1 et 9 1 determinant une symptomatologie

clinique et des aspects neuropathologiques particu-

liers, les formes genetiques sont class&es soit maladie de

Creu~feldt-Jakob familiale, soit syndrome de Gerst-

mann-Straussler-Scheinker (GSS), soit insomnie fatale

familiale (IFF).

maladie de CreutzfeldtJakob familiale

Dans la majorite des cas, la maladie de Creut..@dt- ~ako~~a~i~ia~ est Ii&e Zr la presence dune mutation au

codon 200. Cette mutation est frtquemment rencon-

tree en Europe de l’Est, sur le pourtour mtditerranten

et en France, ou elle determine parfois la presence de

foyers comme celui de Slovaquie, des Lybiens en Israel

et du dtpartement de I’Ain 1151. Les aspects clinique,

encephalographique et neuropathologique sont com-

parables a ceux de la MCJ sporadique, avec parfois un

debut plus prtcoce. La mutation 178, associee a une

vahne au codon 129 du gene mute donne un tableau

clinique de MCJ sporadique, mais avec un age de

survenue plus precoce, une duree d’evolution plus

longue et un aspect EEG non caracteristique. D’autres

mutations (180, 196, 210, 211, 232) sont rencontrtes

plus rarement, dans des cas familiaux ou isoles

(l’absence de caractere familial pourrait &re due au

faible caracttre pathogene de ces mutations). Un

tableau de MCJ est egalement observe dans des

familles dont les membres atteints sont porteurs dune

insertion de taille variable et specifique de la famille ;

l’age de survenue est d’autant plus precoce et la durte

d’holution plus longue que le nombre d’insertion est

grand [16].

Le syndrome de Gerstmann-Striiussler-Scbeinker (GSS) est un ensemble de maladies familiales, lie aux

particularit& cliniques (age de survenue t&s jeune,

d&e tres longue, EEG rarement caracdristique, pro-

teine 14-3-3 non detect&e) et neuropathologiques

(plaques de PrP multicentrique). Les deux mutations

les plus rencontrees sont celles des codons 102 et 117,

La mutation IO2 est responsable de la forme ataxique

du GSS qui debute vers 40 ans, par un syndrome

ctrtbelleux, puis apparaissent des troubles oculomo-

teurs, des signes pyramidaux et une dPtCrioration

intellectuelle. Les myoclonies sont rares. La durte de la

maladie est longue, de 1 a 11 ans. La symptomatologie

n’est pas stereotypee, elle peut varier dune famille a

l’autre et aussi au sein d’une m&me famille. La muta-

tion 1 I7 est plus rare, observtie dans quatre families

dans le monde (dont une originaire d’Alsace). Le

tableau clinique varie dun patient a l’autre ; dans la

JOURNAL DE PtDIATRIE ET DE PUtRlCULTURE d 6 - 2002 329

PiDIATRIE GiNkALE

famille alsacienne, la symptomatologie tvolue dune

generation B l’autre : dans les trois premieres genera-

tions, la demence est le seul symptome present : elle est

associee dans les autres B un syndrome pyramidal, A un

syndrome pseudo-bulbaire (troubles de la deglutition,

crises de rires ou de pleurs spasmodiques) et a d’autres

signes inconstants (myoclonies, syndrome ctrebelleux,

comitialitt, atteinte de la come anterieure) [Ii’].

D’autres mutations sont d&rites plus rarement : la

IO5 est responsable dune forme spastique avec une

lab&t& tmotionnelle et une dtmence tardive, la 198 et

la 217 sont caracttristes sur le plan anatomique en

plus des plaques multicentriques par des dtgtntrescen-

ces neurofibrillaires proches de celles observees dans la

maladie d’Alzheirmer, et la mutation 145 donne un

tableau clinique d’Alzheimer d’tvolution longue

(21 ans). Rtcemment d’autres mutations (198, 202, 212, 217 et 232) ont Ctt associees au GSS. Les

insertions d’un nombre important de nucltotides ont

un phenotype clinique et neuropathologique de GSS

et non de MCJ.

L’insomnie fatale familiale (IFF) est like a la muta-

tion 178 associte sur le m&me allele a une mtthione au

codon 129. Une atteinte thalamique focaliste entraine

une insomnie ne repondant pas aux traitements classi-

ques (accompagnee d’hallucinations), des troubles

vegttatifs (disparition des rythmes circadiens homtos-

tatiques et hormonaux, une hyperactivitt sympathi-

que, des troubles respiratoires, troubles sphincdriens).

Latteinte motrice et la demence surviennent tardive-

ment. Les myoclonies sont rares. L’EEG, normal au

debut, tvolue vers un trace d’ondes lentes monomor-

phes sans caractere ptriodique. L’EEG de sommeil

note une diminution puis une disparition de l’activite

delta, des fuseaux de sommeil et des complexes K. Des

phases anormales de sommeil paradoxal peuvent appa-

raitre. La recherche de la prottine 14-3-3 dans le LCR

se rtvtle negative. A l’examen neuropathologique [ 181, seul le thalamus est le siege d’une perte neuronale et

d’une gliose astrocytaire sans spongiose. Le cortex,

l’hypothalamus et le mtsencephale sont Cpargnes.

formes acquises

le kuru

Le premier exemple de transmission de l’homme a

l’homme a ttt mis en evidence dans les anntes 1955-

1960 dans la tribu Fore de Nouvelle-Guinee par

Gajdusek [ 193. La transmission se faisait par voie orale

lors de rites funtraires. Les femmes qui preparaient le

rituel et qui consommaient le cerveau et les autres

visceres ttaient les plus touchees. Les hommes a qui

ttaient reserves les muscles n’etaient atteints que

lorsqu’ils avaient contribut, enfants, B la preparation

avec les femmes. Cette forme particuliere, le kuru, est

caracteriste sur le plan clinique par la predominance

dune instabilite (ataxie cerebelleuse), accompagnee de

tremblements, d’une difficult6 de parole (dysarthrie) et

de troubles oculomoteurs. La degradation intellec-

tuelle apparait plus tardivement, pouvant aboutir au

mutisme. La mort survient en moins dun an. Sur le

plan histologique, le kuru se distingue par ses lesions

essentiellement cerebelleuses avec de nombreuses pla-

ques (( kuru )) de depots de PrPsc disposes en spicules.

Quelques cas se sont declares bien apres l’interdiction

de ce cannibalisme, dtmontrant que la durte d’incuba-

tion peut &tre trb longue, voisine de 40 ans.

transmission accidentelle

La transmission de l’homme B l’homme peut se faire

accidentellement par contamination ctrtbrale ou par

contamination ptriphtrique. Le premier cas de conta-

mination ctrebrale a et& observe chez une patiente de

55 ans ayant subi une greffe de cornee 18 ans avant sa

maladie ; le greffon provenait d’une patiente decedee

d’une MCJ certaine. Deux autres cas secondaires a une

greffe de cornee ont Ctt publits plus recemment. Deux

cas de transmission par des electrodes de stereotaxie, et

cinq cas de contamination par des instruments de

neurochirurgie, avec une incubation de 12 a 28 mois

ont ttt publits par divers auteurs et rassemblts par

Brown en 2000, qui mentionnait tgalement 114 cas

de MCJ survenant de un B 18 ans apres une greffe de

dure-mere. Cliniquement et pathologiquement, les cas

lies B une contamination periphtrique sont proche de

la MCJ sporadique avec parfois debut par une ataxie et

apparition secondaire de la dtmence. L’EEG et la

detection de la prottine 14-3-3 sont souvent positifs.

La transmission ptriphtrique, consecutive B l’injec-

tion d’hormone de croissance (extraite d’hypophyse

humaine) a et6 denombree dans plus d’une centaine de

cas dans le monde (139 dans l’article de Brown et al.

[20], d’abord aux Stats-Unis puis au Royaume-Uni.

En France, 81 patients sont d&cedes entre 1991 et

200 1 dont le plus jeune patient (11 ans) identifie par

des ptdiatres [21] ; tous ces patients avaient requ entre

dtcembre 1983 et juillet 1985 (environ 1 000 patients

trait& dans cette ptriode a risque) de l’hormone

extractive 7. L’ataxie certbelleuse inaugure la maladie,

7 En 1985, une proddure B l’ur& a CtC applique% g I’hormone de crois- sance extractive en 1985 et aucun cas de MCJ n’a et6 obse& chez les sujets

trait& par I’hormone extract& ainsi modilk%. En 1988, I’hormone extrac-

tive a d&itivemenr ktt4 remplacke pat de I’hormone recombinante.

330 JOURNAL DE PtDIATRIE ET DE PUiRICULTURE no 6 - 2002

PiDIATRIE GiNiRALE

avec des troubles de I’oculomotricite. Une fatigabilite,

des troubles du comportement (euphorie, indiffe-

rence), un tremblement, des ctphalees, une polyphagie

et des troubles du sommeil peuvent preceder les signes

neurologiques. Surviennent ensuite des signes cerebel-

leux et pyramidaux (moteurs), parfois des myoclonies,

et des troubles sensitifs et visuels ; la demence est

tardive. Le tableau clinique est trb homogene et

stereotype plus proche du kuru que de la MCJ spora-

dique. Les anomalies EEG sont disc&es, mais l’elec-

trorttinogramme est plus souvent mod&t. La detec-

tion de la prottine 14-3-3 est contemporaine de la

demence [22]. La repartition du polymorphisme au

codon 129 du gene PRNP (66 % met/met, 22 % val/

val, 12 % me&al) differe de celle des temoins et de la

MCJ sporadique. Les premiers patients etaient homo-

zygotes mtthionine/mtthionine ou valine/valine ; six

ans apres le debut de cette affection, sont apparus les

cas hettrozygotes methioninelvaline. La duree d’tvolu-

tion est en moyenne de 18 mois et survient chez des

patients de plus en plus ages (36 ans). La rarefaction

neuronale, la spongiose et la gliose astrocytaire se

rtpartissent essentiellement dans le cortex cerebral et

cerebelleux, les noyaux centraux et de la moelle. Des

plaques de type kuru sont frequentes dans le cervelet.

nouveau variant

L’hypothese de la transmission de l’animal B

l’homme repose sur quatre arguments :

- tpidtmiologique : apparition d’une nouvelle forme

de MCJ, le nouveau variant (V-MCJ), dix ans aprts

l’endphalopathie spongiforme bovine (ESB) au

Royaume-Uni ;

- experimental de transmission : observations de pla-

ques de PrPsc florides (propres au V-MCJ) dans le

cerveau des singes inocules par l’agent de 1’ESB ;

- biochimique : profil de migration du Western-Blot

de type 4 pour tous les animaux infect& par l’agent de

1’ESB et pour le V-MCJ ; - transmission chez la souris : les agents de 1’ESB et

du V-MCJ transmis donnent les memes profils clini-

ques et neuropathologiques. En Grande-Bretagne,

10 1 patients ages de 14 a 74 ans (29 ans en moyenne),

en France, trois patients (20-37 ans), et en Irlande, un

patient, sont d&cedes apres une evolution moyenne de

15 mois. Dans cette forme de l’adulte jeune, les signes

psychiatriques sont au premier plan (depression,

retrait sur soi, &at delirant, hallucinations, etc.)

accompagnes de douleurs ou dysesthesies des membres

et de la face [23]. Puis la survenue de I’ataxie c&rebel-

leuse et dun syndrome pyramidal permet d’tvoquer ce

JOURNAL DE PiDlATRlE ET DE PU~RICULTURE no 6 - 2002

diagnostic. L’atteinte intellectuelle est tardive, les myo-

clonies sont discretes voire absentes. L’EEG n’est

jamais periodique et la detection de la proteine 14-3-3

est positive dans 50 % des cas. A I’IRM, en sequence

T2 ou Flair, des hypersignaux sent observes au niveau

des noyaux pulvinar et dorsomedian du thalamus (en

crosse de hockey). Les patients sont tous porteurs de

l’homozygotie methioninelmtthionine au codon 129

du gene PRNI? Le diagnostic de probabilite peut &tre

apportt par la mise en evidence dans le tissu amygda-

lien de PrPsc. Le diagnostic de certitude est acquis B

partir de l’examen neuropathologique qui montre,

outre les trois signes classiques, la presence de plaques

de PrPsc disposees en marguerite (plaques florides).

D’un point de vue epidtmiologique, le nombre des cas

B venir est difficile a prevoir : les estimations actuelles

[24, 251 sont plus optimistes que les precedents.

conclusion

Darts la maladie de Creutzfeldt-Jakob et dans les

maladies apparenttes, la certitude diagnostique ne

peut &tre apportte que par l’examen neuropathologi-

que, d’ou l’importance de prevoir cet examen en cas de

presomption clinique. La propagation et l’accumula-

tion de la PrPsc dans le systtme nerveux different

probablement dune forme a l’autre expliquant leurs

particularites clinico-anatomiques. Le dtpistage pre-

coce des sujets a risque et un traitement institue avant

la phase clinique sont les enjeux majeurs actuels.

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