Formation Post-Universitaire

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A. BERTRAND et coll.

Cas cliniqueMaladie de Creutzfeldt-Jakob génétique par mutation du codon 200A. Bertrand, L. Martinez-Almoyna, T. de BrouckerAdresse : Service de Neurologie, Hôpital Delafontaine, Saint-Denis.

Tirés à part : T. DE BROUCKER, Service de Neurologie, Hôpital Delafontaine, 2, rue du Docteur-Delafontaine, 93205 Saint-DenisCedex 1.

RÉSUMÉIntroduction. Une forme génétique typique de maladie de Creutzfeldt-Jakob est décrite. Cas clinique. Il s’agissaitd’une femme de 39 ans sans antécédent familial. La symptomatologie comportait un syndrome cérébelleux et destroubles neurosensoriels visuels et somesthésiques. L’EEG était évocateur. Dans le LCR le taux de NSE était élevéet la protéine 14-3-3 était détectée. L’IRM montrait des anomalies dans le striatum en T2, en FLAIR et en séquen-ces de diffusion. L’administration de quinacrine fut sans effet. L’évolution fut fatale en 8 mois. Conclusion. Lesdonnées actuelles sur les cas génétiques de maladie de Creutzfeldt-Jakob sont brièvement exposées.

Mots-clés : Maladie de Creutzfeldt-Jakob • Diagnostic génétique • IRM de diffusion

SUMMARYHereditary Creutzfeldt-Jakob disease caused by a mutation at codon 200.A. Bertrand, L. Martinez-Almoyna, T. de Broucker, Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 3, 351-354

Introduction. A typical case of genetic Creutzfeldt-Jakob disease in a 39-year-old woman without remarkable fa-milial history is described. Case report. Initial symptoms were disequilibrium, cerebellar syndrome and complexneurovisual complaints. EEG was pseudoperiodic. NSE and 14-3-3 protein levels were elevated in the CSF. MRIshowed anomalies of the anterior parts of the putamen and the caudate nuclei on the MRI T2 FLAIR sequence,mainly on diffusion sequences. A quinacrine test did not yield any effect. Death eventually occurred 8 monthsafter the first symptoms. Conclusion. Current data on genetic Creutzfeldt-Jakob disease are briefly reviewed.

Keywords: Creutzfeldt-Jakob disease • Genetic diagnosis • Diffusion MRI

La maladie de Creutzfeldt-Jakob doit êtreévoquée devant l’association d’un syndro-me démentiel d’évolution rapide, d’uneataxie, de myoclonies et d’anomalies ca-ractéristiques à l’électroencéphalogrammequi permettent de renforcer la suspiciondiagnostique. Cette maladie rare est le plussouvent sporadique, mais dans 10 p. 100des cas il s’agit d’une forme génétiqueauquel il faut savoir penser même en l’ab-sence d’antécédents familiaux.

ObservationCas n

° 0095071718. — Une femme de39 ans d’origine algérienne, éducatricespécialisée, sans enfant, fut hospitalisée enjuin 2003 pour des troubles de l’équilibre

évoluant depuis 1 mois. Son seul antécé-dent était un épisode de vertige paroxysti-que positionnel bénin quelques annéesauparavant. Une instabilité était apparueprogressivement sur un mois, à la stationdebout mais aussi en position allongée,ainsi qu’un trouble visuel (sensation de« voir les piétons se déplacer plus rapide-ment »). L’examen clinique retrouvait unsyndrome cérébelleux statique et cinétiqueaux 4 membres, des troubles de la percep-tion visuelle des formes et des couleurs, etdes troubles sensitifs à type de dysesthé-sies désagréables très mal systématisées.Ces symptômes s’accompagnaient d’uneanxiété sévère. Le reste de l’examen clini-que était normal. L’IRM cérébrale effec-tuée en ville était considérée comme nor-male.

À l’entrée, les examens biologiques deroutine dans le sang et le LCR étaientnormaux. Les sérologies VIH et syphilisétaient négatives. La recherche d’anoma-lies auto-immunes, comprenant facteursanti-nucléaires, anticorps anti-thyroïde,anti-gliadine, anti-endomysium et anti-neurones, était négative. L’étude des mar-queurs tumoraux sériques retrouvait uneélévation du NSE à 31,4 ng/l (normale< 12,5 ng/l). Le scanner thoracique étaitnormal. L’électroencéphalogramme mon-trait des ondes lentes diphasiques diffuses,devenant périodiques sur les examensultérieurs (Fig. 1a, 1b). Une seconde ponc-tion lombaire mit en évidence un taux éle-vé de NSE (73,9 ng/l), ainsi que la présen-ce de protéine 14-3-3. En IRM, la partieantérieure du striatum (putamen et tête du

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noyau caudé) apparaissait en hypersignalsur les séquences T2 et FLAIR. Cet hyper-signal était particulièrement visible sur lesséquences de diffusion avec un coefficientde diffusion diminué (Fig. 2a-2d).La possibilité d’une maladie de Creutz-feldt-Jakob fut retenue. Aucun autre casne fut détecté par l’enquête familiale : les

2 parents âgés de 82 et 72 ans étaient enbonne santé, ainsi que les 7 frères et sœurvivants. Un frère était décédé d’un cancerpulmonaire à l’âge de 40 ans et une sœurétait décédée de méningite à l’âge de 2 ans.Une analyse génétique du gène PRNP futnéanmoins effectuée du fait du jeune âgede la patiente. Une mutation du codon 200

(glu->lys), avec une homozygotie Met-Met au codon 129 fut mise en évidence.L’état de la patiente s’aggrava rapidementavec apparition d’une détérioration intel-lectuelle et de myoclonies diffuses sponta-nées et provoquées par les stimulations sen-sorielles début juillet (M2). Fin juillet lapatiente présentait une démence sévère

Fig. 1 : Électroencéphalogramme : a) montage longitudinal (3 juillet 2003). Ondes lentes diphasiques non périodiques diffuses ; b) montageréférentiel (12 septembre 2003). Disparition du tracé de fond, apparition de complexes triphasiques périodiques diffus.

Fig. 2 : IRM. a) Hypersignal de la tête du noyau caudé et de la partie antérieure du noyau lenticulaire, visible en T2, b) en FLAIR, c) et surtouten séquence de diffusion, d) avec diminution du coefficient apparent de diffusion.

a b

a bc d

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avec mutisme akinétique. L’impossibilitéd’alimentation nécessita la pose d’une son-de gastrique. Après 4 mois d’évolution onnotait un syndrome tétrapyramidal hyperto-nique et il ne persistait que quelques répon-ses comportementales stéréotypées (agita-tion, pleurs) aux stimuli émotionnels ounociceptifs. Une autorisation temporaired’utilisation de la quinacrine (300 mg/jour)fut obtenue. Ce traitement fut arrêté après6 semaines du fait de la survenue d’une hé-patite cytolytique et de l’absence de béné-fice observé. Un traitement par clonazépamassocié au piracetam permit de contrôler lesmyoclonies. Le décès par surinfection bron-chique survint en janvier 2004, après 8 moisd’évolution. L’autopsie ne fut pas autoriséepar la famille.

DiscussionL’association initiale d’un syndrome céré-belleux progressif avec imagerie cérébralenormale chez cette patiente sans antécé-dent ni habitus particulier a orienté le bilaninitial vers une étiologie auto-immune ouparanéoplasique. Les troubles de la per-ception visuelle, les symptômes sensitifs,et plus tardivement les myoclonies, ontfait suspecter une maladie à prion. Lesanomalies EEG et la présence de protéi-ne 14-3-3 dans le LCR permettent en effetde retenir le diagnostic de maladie deCreutzfeldt-Jakob probable d’après lescritères classiques (Zerr et al., 2000)(Tableau I). Les anomalies IRM consta-tées chez cette patiente correspondent auxdonnées les plus récentes de la littérature.Si l’autopsie est classiquement le seulexamen à apporter une certitude, la décou-

verte chez cette patiente de la mutationE2OOK oriente vers le diagnostic demaladie de Creutzfeldt-Jakob génétique.L’absence d’autre cas dans la famillen’exclut pas l’origine génétique, il s’agitmême d’une situation assez fréquente quis’expliquerait par la possibilité de débuttardif de la maladie. En Europe, la notiond’histoire familiale manque dans 40 p. 100des cas de maladies de Creutzfeldt-Jakobgénétiques (The EURO CJD Group,2001).La maladie de Creutzfeldt-Jakob appartientau groupe des encéphalopathies spongifor-mes transmissibles humaines. Ces maladiessont considérées comme étant consécutivesà l’accumulation dans le système nerveuxcentral d’une protéine sous une forme anor-male (PrPres). Cette protéine existe dans saconfiguration normale (PrPc) dans la plu-part des cellules de l’organisme ; elle estcodée par le gène PRNP situé sur le brascourt du chromosome 20. Ce gène présenteau codon 129 un polymorphisme méthioni-ne/valine, avec dans la population cauca-sienne 39 p. 100 d’homozygotes Met-Met,11 p. 100 d’homozygotes Val-Val et50 p. 100 d’hétérozygotes Met-Val (Alpe-rovitch et al., 1999). Les mutations du gènePRNP peuvent donner diverses maladiesgénétiques, parmi lesquelles on trouve lesmaladies de Creutzfeldt-Jakob familiales,le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Schenker et l’Insomnie Fatale Familiale.Leur mode de transmission est toujoursautosomique dominant. Le phénotype cli-nique des formes liées à une mutation ducodon 200 est très proche de celui des for-mes sporadiques, et est fonction de la natu-re de la mutation en cause et du polymor-phisme du codon 129. Cette mutation est la

plus fréquente en France avec une homo-zygotie Met-Met au codon 129 pour56 p. 100 des cas génétiques, suivie par cel-le du codon 178 pour 10 p. 100 des cas gé-nétiques (Laplanche JL, communicationpersonnelle, (Tableau II) ; les autres cassont le fait de très nombreuses mutations(Tableau II). Il s’agit le plus souvent demutations ponctuelles. Il existe quelquescas dus à des insertions dans une zone deséquences répétitives octapeptidiques, leurexpression phénotypique est très variableselon la taille de l’insertion. Les délétionsdans cette même région sont le plus sou-vent asymptomatiques, mais quelques casde maladie de Creutzfeldt-Jakob associée àune délétion ont été récemment rapportés.La mutation du codon 200 avec homo-zygotie Met-Met au codon 129, la plusfréquente, correspond à la substitutiond’un acide aminé glutamine en lysine. Ilexiste dans le monde plusieurs foyers deforte prévalence, dont Israël, où il touchedes juifs d’origine libyenne et la Slova-quie. Cliniquement, cette maladie deCreutzfeldt-Jakob génétique se démarquede la forme sporadique par un âge moyende début un peu plus précoce (58 ans ver-sus 62 ans). Néanmoins, des formes d’ap-parition plus tardive, jusqu’à 73 ans, sontrapportées. La pénétrance de la maladiesemble complète lorsque l’on prend encompte cette possibilité de début tardif(Meiner et al., 1997). En France, la péné-trance précise n’est pas connue. Les signescliniques les plus fréquents sont les myo-clonies, des signes focaux variés (le syn-drome cérébelleux et les troubles visuelscorticaux sont les plus fréquents), et destroubles des fonctions cognitives aboutis-sant progressivement à une démence.

Tableau I. Critères diagnostiques de maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique (Zerr et al., 2000).

Maladie de Creutzfeldt-Jakob possible – démence progressive avec au moins 2 éléments parmi les 4 suivants :– myoclonies– signes visuels ou cérébelleux– syndrome pyramidal ou extrapyramidal– mutisme akinétique– pas d’aspect EEG périodique– pas de protéine 14-3-3 dans le LCR– durée < 2 ans

Maladie de Creutzfeldt-Jakob probable – démence progressive avec les mêmes critères cliniques– aspect périodique à l’EEG– protéine 14-3-3 dans le LCR et durée < 2 ans

Maladie de Creutzfeldt-Jakob certaine – Preuve neuropathologique– détection immunochimique d’une isoforme anormale de la protéine prion, PRP(Sc)

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L’évolution est rapide, le décès survient en6 mois en moyenne.L’EEG et la recherche de la protéine 14-3-3 dans le LCR présentent une sensibi-lité de l’ordre de 95 p. 100, comparableà ce qui est connu dans les formes spo-radiques (Zerr et al., 2000), avec unespécificité du même ordre dans le groupediagnostique des démences (Rosenmannet al., 1997). L’imagerie par résonancemagnétique a connu récemment desavancées importantes : elle met en évi-dence un hypersignal du cortex cérébralet de la région antérieure du striatum (tê-te du noyau caudé et partie antérieure dunoyau lenticulaire). Les séquences endiffusion sont les plus sensibles, suiviespar les séquences T2 et FLAIR (Murataet al., 2002). Il n’y a pas eu d’étude IRMsystématique dans les formes génétiques.Aucun traitement n’a fait la preuve deson efficacité dans la maladie de Creutz-feldt-Jakob. Les essais de traitement parquinacrine (ancien antipaludéen) n’ontpas montré de modification significativede la durée de vie des patients (notre ob-

servation ne fait pas exception), mais lesessais de la quinacrine se sont déroulésdans le cadre compassionnel et ne per-mettent pas de conclure avec certitudequant à son inefficacité.Le diagnostic de maladie de Creutzfeldt-Jakob génétique doit être suspecté en casde tableau évocateur d’encéphalopathiespongiforme transmissible survenant àun âge inhabituellement jeune. L’analysedu gène PRNP permet le diagnostic. Par-mi le faisceau d’arguments permettant deposer le diagnostic de maladie de Creutz-feldt-Jakob, l’IRM présente un intérêtdiagnostique croissant grâce à la sensibi-lité des séquences en diffusion.

Références

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MEINER Z, GABIZON R, PRUSINER SB. (1997).Familial Creutzfeldt-Jakob Disease. Codon200 Prion Disease in Libyan Jews. Medi-cine, 76: 227-237.

MURATA T, SHIGA Y, HIGANO S, TAKAHASHI S,MUGIKURA S. (2002). Conspicuity and evol-ution of lesions in Creutzfeldt-Jakob diseaseat diffusion-weighted imaging. Am J Neuro-radiol, 23: 1164-1172.

ROSENMANN H, MEINER Z, KAHANA E,HALIMI M, LENETSKY E, ABRAMSKY O,GABIZON R. (1997). Detection of 14-3-3 pro-tein in the CSF of genetic Creutzfeldt-Jakobdisease. Neurology, 49: 593-554.

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ZERR I, POCCHIARI M, COLLINS S, BRANDEL JP,DE PEDRO CUESTA J, KNIGHT RS et al. (2000)Analysis of EEG and CSF 14-3-3 proteins asaids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakobdisease. Neurology, 55: 811-815.

Tableau II. Mutations associées aux maladies de Creutzfeldt-Jakob génétiques (ne concernent pas le syndrome de Gerstmann-Straüssler-Schenker ni l’Insomnie Fatale Familiale) (d’après Gambetti et al., 2003).

Type de mutation Âge de début Durée d’évolution Caractères principaux

Mutations fréquentes

E200K 129M 41 à 73 ans 2 à 41 mois Proche des formes sporadiquesD178N 129V 26 à 47 ans 9 à 18 mois Troubles cognitifs inauguraux 129 VM 45 à 56 ans 7 à 51 moisMutations rares (moins de 30 cas rapportés dans le monde)

V180I 19M 66 à 85 ans 1 à 2 ans Proche des formes sporadiquesT183A 129M 45 ans 4 ans Présentation inaugurale psychiatriqueV210I 129M 49 à 70 ans 3 à 5 mois Proche des formes sporadiquesM232R 129M 55 à 70 ans 4 à 24 mois Proche des formes sporadiquesInsertions :< 4 octapeptides 52 à 82 ans 2 mois à 7 ans Présentations très variables selon > 5 octapeptides 21 à 61 ans 3 mois à 19 ans la taille des insertionsMutations exceptionnelles (moins de 5 cas rapportés dans le monde)

E200K 129V ? ? Ataxie cérébelleuse précoceP238S ? ? ?P105T 30 à 42 ans ? ?R148H 129M 63 ans 18 mois Ataxie cérébelleuse précoceT188A 129M 82 ans 4 mois Proche des formes sporadiquesT188K 59 ans ? Aphasie, syndrome démentielT188R ? ? ?E196K 129M 63 à 77 ans 12 mois Hallucinations inauguralesR208H 129M 60 ans 7 mois Proche des formes sporadiquesE211Q 129M 42 à 81 ans 3 à 32 mois Proche des formes sporadiquesQ160stop 129M ? ? ?R208H 129M ? ? ?Délétions de 2 octapeptides ? ? Proche des formes sporadiques