Manifestations psychiatriques et maladies neurométaboliques

Pr Olivier Bonnot Dr Angèle Consoli, PH

Centre référent Maladies rares à expression psychiatrique et schizophrénies à début précoce Service de Psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent CHU Pitié-Salpêtrière, Paris http://speapsl.aphp.fr

Lille, 15-17 juin 2016

Introduction

• Maladies avec expressions cliniques relevant de disciplines diverses clairement moins bien diagnostiquées…

• Troubles organiques insuffisamment reconnus par les psychiatres

• Recherche d’organicité plus difficile chez les patients « psychiatriques »

• Prévalence inconnue des symptômes psychiatriques excepté dans certains sous-groupes par ex microdélétion 22q11

Principaux troubles organiques associés à la schizophrénie

Nutritional deficiency Pellagra

(Vitamin B3 deficiency)Biermer

(Vitamin B12 deficiency) Bushman 1999Other vitamin deficiency?

Endocrine diseasesAddison’s Disease Cushing's Disease Hirsh 2000

Dysregulation of thyroid and hyper-parathyroid

Inborn errors of metabolismHomocysteine metabolism disorders

(MTHFR and CBs) Reif 2005 Wilson’s Disease Wichovicz 2006

Urea cycle disorders Porphyria Ellencweig 2006

Niemann-Pick disease Type C Xanthomatosis

Infectious diseasesBrain abscesses Encephalitis (HSV ++) Neuro-syphilis

Auto-immune diseasesChorea / Multiple Sclerosis Lupus / Sarcoidosis anti-R-NMDA encephalitis

Chromosomal abnormalities Mac Carthy, Nat Genet 2009; Ingason, Mol Psy, 2011; Abdolmaleky, Am J Med Genet 2005, Stefansson, Nature 2009; Levinson, Am J Psy 2011

1q21, 2p53, 2q29, 15q11.2, 15q11.3, 17q12, 22q11.2 NRXN1 (Neurexin 1) 7q36.3, 25q11-13, 16p11.2,

16p13.1Other CNS diseases Toxic Medication

Epilepsy

Principales maladies neuro-métaboliques dans l’autisme

Diseases ASD + associated signs Diagnosis Treatment

Phenylketonuria Neonatal onset, seizure, microcephaly, musty and mousy odour

Phenylpyruvic acid in urine Plasma amino acids analysis

Restricted diet Amino acids

Adenylosuccinate lyase deficiency

Profound retardation first year epilepsy, hypotonia

Succinyl aminoimidazole, carboxamine riboside and succinyl adenosine in urine and CNS

D-Ribose

Creatine transporter deficiency

Mental retardation, hypotonia, epilepsy, dyskinetic movements, regression +++

Blood and urinary creatinine, MRI, Spectroscopy

Oral creatine Arginine restriction Ornithine substitution

Smith-Lemli-Opitz Onset in infancy, mental retardation, sensory hyperactivity, sleep disturbance, hypotonia, …

Abnormal sterol pattern (low plasma and tissue cholesterol and increased plasma and tissue 7-dehydrocholesterol reductase)

Cholesterol replacement therapy

Serotonin deficiency Various CNS serotonin level Serotonin + L-Dopa?

Cerebal folate deficiency

Ataxia, abnormal movement Controversial

CNS folate Folic acid

82 causes traitables de maladies métaboliques dans la déficience intellectuelle

IEM

• Des milliers de maladies métaboliques

• Toutes d’origine héréditaire

• 40 / 100 000 (Applegarth, Toole 2000, British Columbia) sous-estimation ?

Fréquemment associées à des manifestations psychiatriques et parfois les signes psychiatriques peuvent être initiaux

Cas clinique 1

• A l’âge de 6 ans: – tendance à tomber fréquemment – Maladresse dans l’écriture et la motricité fine – Difficultés en dessin, écriture, orthographe et mathématiques – Signes cliniques associant instabilité motrice, difficultés

attentionnelles, impulsivité avec violence parfois

→ parcours scolaire ordinaire malgré troubles des apprentissages et difficultés comportementales

• A noter développement précoce sans difficulté notable

Cas clinique 1

• A l’âge de 13 ans: – Hospitalisé après un épisode d’agressivité envers sa mère – Admis en hôpital de jour par la suite pendant 4 ans

Intelligence limite avec dysgraphie, trouble déficit de l’attention avec hyperactivité et trouble oppositionnel avec provocation

Histoire psychiatrique assez classique…

Cas clinique 1

• Signes cliniques retrouvés dans les antécédents

– Pieds creux ayant nécessité une tarsectomie antérieure bilatérale

– Diarrhée chronique

Cas clinique 1

• A 18 ans l’examen clinique retrouve:

– Une atrophie musculaire distale bilatérale face antéro-externe des jambes

– Une hypoesthésie distale des pieds jusqu’aux chevilles – Signe de Babinski bilatéral

– A l’EMG: polyneuropathie axonale sensori motrice touchant toutes les extrémités

– IRM normale

Cas clinique 1

• Diagnostic à l’âge de 20 ans

• Taux élevé de cholestanol plasmatique (ratio cholestanol/cholesterol=1:100, N<1:1000)

• Mutations du gène de la stérol 27-hydroxylase (CYP27A1 gene)

Xanthomatose cérébrotendineuse (XCT)

Traitement substitutif par acide chénodésoxycholique

IMPROVEMENT IN BEHAVIOUR WITH NO PSYCHOTROPIC MEDICATION !!!

IMPROVEMENT IN COGNITION

XCT et symptômes psychiatriques

• Peu de données

• Majorité des symptômes psychiatriques sont aspécifiques et débutent enfance / adolescence – Episodes psychotiques aigus – Trouble de l’attention et hyperactivité= diagnostic le plus fréquent

dans l’enfance, trouble oppositionnel avec provocation – Troubles cognitifs (DI), trouble du langage

• Habituellement 10% de sujets avec symptômes psychiatriques…

XCT et symptômes psychiatriques

• 11/13 patients (85%) avec troubles psychiatriques Dotti 2001

– Troubles du comportement (5) – Symptômes psychotiques (4) – Episode dépressif (2)

• Série de 4 patients symptômes psychiatriques: Berginer 1988

– Irritabilité, hypersexualité – Symptômes psychotiques atypiques et syndrome délirant

paranoïde – Catatonie sévère

Amélioration partielle des symptômes externalisés /des troubles cognitifs avec le TTT spécifique

Cas clinique 2• Jeune fille de 25 ans, sans antécédent

• Consultation pour hallucinations acoustico-verbales et changement de comportement

• Risperidone: amendement partiel symptômes psychotiques

• Diagnostic d’épisode psychotique bref. Pas de toxique. Examen clinique normal

• Puis aggravation clinique, augmentation des AP sans succès et apparition d’une dysarthrie ++

• IRM cérébrale: hyperintensités bilatérales en T2 impliquant le putamen, thalamus et le tronc cérébral (signe du panda)

Maladie de Wilson

Maladie de Wilson et manifestations psychiatriques

• Entre 6 et 20 ans

• Symptômes psychiatriques 50 %

• Initiaux 20 % +++

Rathbun, 1986; Medalia, 1989

Portala et al., 2002; Dening et al., 1989 & Akil et al., 1995

Maladie de Wilson et manifestations psychiatriques

• Troubles de la personnalité très fréquents avec irritabilité, agressivité

• Troubles de l’humeur avec épisodes dépressifs, épisodes maniaques = trouble psychiatrique le plus fréquemment retrouvé

• Symptômes schizophrénie like dans jusqu’à 10 % (syndrome délirant, hallucinations)

• Catatonie

• Troubles cognitifs: syndrome dyséxécutif, tr mémoire, tr visuo-spatiaux

Aggravation avec AP classiques +++ (même si chélateur) Risque hépatique

Cas clinique 3• Jeune homme de 22 ans

• Symptômes psychotiques après consommation de cannabis

• 14 hospitalisations en 4 ans: mêmes symptômes, même contexte

• Diagnostic de schizophrénie

• Peu d’efficacité des antipsychotiques

Maubert A et al

Cas clinique 3

• A l’âge de 26 ans: – Trouble du langage et de la déglutition – Mouvements anormaux – Blankly stare ou regard sans expression – Déclin cognitif

• Pas de changement avec l’arrêt ou la diminution du traitement AP

Niemann Pick C Amélioration des symptômes psychotiques

avec le TTT/ miglustat

Signes cliniques Niemann Pick C

Sévin M et al. Brain 2007:130;120–33

Niemann Pick C et symptômes psychiatriques

• Symptômes psychotiques, schizophrénie-like – adolescents et jeunes adultes – délai diagnostique chez ces patients jusqu’à 10 ans

• Symptômes psychotiques et trouble envahissant du développement – enfants et adolescents

• Troubles cognitifs – repérés entre 6 et 15 ans – troubles des apprentissages, difficultés scoalires – syndrome dyséxécutif, difficultés mémoire de travail, pensée logique/

abstraction, troubles de l’attention, troubles langage – déficience modérée si présente

Troubles du métabolisme de homocysteineCysthionine beta Synthetase

• Symptômes psychiatriques dans 51% des cas – parfois initiaux sans signes neurologiques +++ – Episodes dépressifs (10%)

– Troubles du comportement (17%)

– Trouble obsessionnel compulsif (5%)

– Trouble de la personnalité (19%)

• Comportements agressifs particulièrement fréquents chez les sujets avec DI et ceux non répondeurs à la vitamine B6

Troubles du métabolisme de homocysteineMethylTetraHydroFolate Reductase

• Symptômes psychiatriques fréquents voire initiaux

• Début brutal ou insidieux

• Aigu (après chirurgie): hallucinations visuelles ou acoustico-verbales, troubles du cours de la pensée et syndrome délirant.

• Dépression unipolaire, schizophrénie et trouble bipolaire = troubles psychiatriques associés à MTHFR C677T gene variant

Troubles du cycle de l’urée

• Symptômes psychotiques / cas rapportés de troubles psychiatriques du post-partum

• Dépressions atypiques

• UCD avec début tardif: symptômes psychiatriques essentiellement troubles du comportement et hallucinations

• Patients peuvent avoir des ATCD d’anorexie, de dépression atypique, de psychose, souvent associés à des syndromes confusionnels

Porphyrie (forme aigue)

• Symptômes psychiatriques 24-70 % / Initiaux 40 % ++++

• Symptômes psychotiques : hallucinations +++, syndrome délirant

• Labilité émotionnelle, symptômes dépressifs

• Par exemple un jeune garçon âgé de 13 ans ayant présenté 6 épisodes psychotiques avec des tableaux variés comprenant syndrome délirant, hallucinations, hypomanie et syndrome catatonique mais sans signes cliniques évidents Santosh 1994

7 maladies neuro-métaboliques traitables associées à des symptômes schizophréniquesDisorder Clinical signs Context Eye exam Biological markers

WilsonTremor

Dystonia Dysarthria

Kayser-Fleischer ring Coeruloplasmin

Urea cycle Confusion

Abdominal pain Nausea vomiting

Protein diet Post-surgery

Drugs (valproate / corticoids)

Ammoniemia

Homocysteinemia (CbS)

Thromboembolism Scoliosis

Marfan-like Cerebellar signs

Protein diet Post-surgery

Severe myopia Ectopic lens

Homocysteiniemia Methioninemia

Homocysteinemia (MTHFR)

Early-onset severe disease usually with

microcephaly/ apnea / convulsion

Homocysteiniemia Methioninemia

Niemann-Pick disease Type C

Dystonia + ataxia Dysarthria

Splenomegaly

Neonatal icterus Slow progression

Supranuclear vertical Gaze palsy

Skin-biopsy Filipin test

NPC1 and NPC2 gene test

Cerebrotendinous xanthomatosis

Chronic diarrhea Spastic paralysis

Juvenile cataract Cholesteanoemia

Porphyria

Urine black or red Constipation Confusion

Abdominal pain Nausea / vomiting

Periodic Porphobilinogens (URINE)

Symptômes psychiatriques atypiques Hallucinations visuelles

Confusion mentale

Syndrome catatonique

Symptômes fluctuants

Déclin cognitif

Résistance au traitement antipsychotique

Effets secondaires nombreux ou inhabituels

Début brutal /précoce

Déficience intellectuelle

Etude d’une cohorte de jeunes patients présentant un syndrome

catatonique

Syndrome catatonique chez le sujet jeune

• Très peu d’études

• Syndrome rare mais sévère Cohen, 1997

• Engagement pronostic vital Dimitri 2006

• Enfants et adolescents hospitalisés:

Prévalence = 0,6 à 17,7 % Cohen 2005

Symptômes moteurs Autres symptômes

Catalepsie 67 % Retrait social 90 %Stupeur 67 % Mutisme 67 %Maintien de posture 80 % Maniérisme 9 %Flexibilité cireuse 60 % Echopraxie 3 %Regard fixe 63 % Echolalie 10 %Négativisme 80 % Verbigération (répétition stéréotypée

mots sans sens) 33 %

Stéréotypies 43 % Schizophasie 20 %Excitation psychomotrice 50 % Incontinence 56 %Mouvements automatiques compulsifs 53 %

Refus alimentaire 67 %

Rigidité musculaire 67 % Acrocyanose extrémités 16 %

D’après Bush and al, 1996; Cohen and al, 1999; Ey, 1950

Données socio démographiques et cliniques (cohorte 2010)

Caractéristiques socio démographiques Sexe Age (mean ± SD) Elevé / moyen / faible NSE (%) Non européenne (%) Père Mère

19 F, 39 M 15 (+/- 1.8) 34 / 29 / 37

54.8 % 53.6 %

EGF score mean Admission / Sortie CGI-S mean Admission / Sortie Catatonie associée à une maladie organique n(%) Diagnostics psychiatriques Schizophrenie n(%) Episode depressif majeur n(%) Trouble bipolaire de type I n(%) Episode psychotique aigu n(%) Trouble envahissant du développement n(%) Retard mental n(%)

18.9 / 51.5 6.6 / 4.2

13 (22.4 %)

34 (58.6 %) 18 (31 %) 6 (10.3 %) 3 (5.2 %)

12 (20.7 %) 8 (13.8 %)

Diagnostic organicité

S Age Diag psy Catatonie Clinique Biologie Exs compl

TTT

MALADIES AUTO IMMUNESEncephalite anti NMDA-R

F 17 Manie délirante

Brutale Forme maligne

Sd frontal Tr cognitifs Epilepsie Sd cérébelleux

Ac anti NMDA-R

EEG + PET-TDM + IRM +/-

EP C IS

Lupus F 15 Mélancolie délirante

Brutale Forme stuporeuse

ATCD lupus Ac anti nucléaire anti DNA

0 EP C IS

Lupus F 15 Mélancolie délirante

Brutale Forme stuporeuse

AEG Atteinte x systémique

Ac anti nucléaire anti RNP sm

EEG + IRM + TOMO-scinti +

EP C IS

Lupus F 16 Mélancolie délirante

Brutale Forme stuporeuse

ATCD lupus Ac anti nucléaire

EEG + IRM + Scinti +

EP C IS

EP = échange plasmatique; C= corticothérapie; IS = immunosuppresseur

Diagnostic organicité

S A Diag psy Catatonie Clinique Bio Exs compl

TTT

ENCEPHALOPATHIESEncephalopathie F 9 Tr anxieux

Tr obsessionnels

Brutale Forme stuporeuse

Hypotonie Epilepsie Sd pyramidal Régression cognitive

0 EEG + AE

Encephalopathie iatrogène (ciclosporine)

F 14 Mélancolie délirante

Brutale Forme stuporeuse

Syndrome confusionnel Tr cognitifs

0 EEG + IRM +

Arrêt TTT

Encephalopathie post coma insulinique

F 16 EDM Brutale Forme stuporeuse

TS insuline /coma Tr cognitifs DTS

0 EEG + 0

AE = anti epileptique

Diagnostic organicité

S A Diag psy Catatonie Clinique Biologie Exs compl

TTT

MALADIES METABOLIQUES ET GENETIQUES -1Déficit en sérotonine intra thécale

M 17 Mélancolie délirante SCZ

Brutale Forme stuporeuse

Sd frontal Extrapyramidal PF Adiadococinésie Ataxie Tremblements

↓5HT (LCR)

EEG + 0

Maladie de surcharge

M 16 SCZ Progressive Forme mixte

DTS Dysarthrie Parésie supra nucléaire Atteinte SCF Hépatosplénomégalie

Refus explo

Niemann Pick C éliminé (biopsie peau)

Écho abdominale +

0

Chorée (origine inconnue)

M 15 SCZ dysthymique

Progressive Forme stuporeuse

Mvts choréiques (au cours évolution)

diagnostic en cours

0 0

SCZ=schizophrénie; PF=paralysie faciale; SCF=sous cortico frontale

Diagnostic organicité

S A Diag psy Catatonie Clinique Biologie Exs compl

TTT

MALADIES METABOLIQUES ET GENETIQUES-2Maladie de Huntington probable

M 16 SCZ Progressive Forme agitée

ATCD familiaux Atteinte NGC (FT)

Refus test diagnostic

0 0

Mutation PRO DH

M 14 SCZ Brutale Forme agitée

0 Mutation gène PRO DH

0 0

Insomnie fatale familiale

M 18 EDM + caractéristiques psychotiques

Brutale Forme mixte

Insomnie Tr dysautonomiques Dysarthrie Ataxie Myoclonies

Mutation gène PNRP D178N Polym 129 PL

EEG + Polysomnographie +

Aggravation ECT + BZD

SCZ=schizophrénie; NGC= noyaux gris centraux; FT= fenêtre thérapeutique; BZD=benzodiazépines

Général NFS, VS, ionogramme sanguin, glycémie, créatininémie, urémie, calcémie, phosphatémie, magnésémie, bilan hépatique

Neurologique EEG, IRM, PL +/- analyse du LCR

Immunologique Facteur anti nucléaire

Toxique Recherche de toxiques urinaires

Métabolique Ammoniémie, homocystéinémie

EXAMENS COMPLEMENTAIRES DEVANT UN TABLEAU DE CATATONIE CHEZ LE SUJET JEUNE

SANS SIGNE D’APPEL

Conclusion• Rôle des IEM comme causes organiques de manifestations

psychiatriques notamment symptômes schizophréniques

• Etre attentif aux signes d’atypicité ++

• Reconnaître ces cas, les traiter si possible d’autant que TTT spécifiques seraient plus efficaces au début de la maladie

• Prise en charge multidisciplinaire des manifestations psychiatriques et cognitives