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evue des Maladies Respiratoires (2015) 32, 850—866

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ÉRIES THÉMATIQUES « MALADIES PULMONAIRES RARES »oordonnée par D. Montani

anifestations pulmonaires de’histiocytose langerhansienneulmonary manifestations of Langerhans cell histiocytosis

J. Oberta, A. Tazia,∗,b

a Service de pneumologie, Centre national de référence de l’histiocytose langerhansienne,hôpital Saint-Louis, Assistance publique—Hôpitaux de Paris, 1, avenue Claude-Vellefaux,75475 Paris cedex 10, Franceb U1153 CRESS, équipe de recherche en biostatistiques et épidémiologie clinique,université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75013 Paris, France

Recu le 10 juin 2014 ; accepté le 13 janvier 2015Disponible sur Internet le 21 mai 2015

MOTS CLÉSCellulesdendritiques ;Pneumopathiesinfiltranteskystiques ;Tomodensitométriehaute résolution ;BRAF ;MAP kinases

Résumé L’histiocytose langerhansienne pulmonaire est une pneumopathie infiltrante diffusekystique rare, de cause inconnue, qui touche électivement les jeunes patients fumeurs desdeux sexes. Les travaux multicentriques menés par le centre de référence ont permis de mieuxconnaître l’histoire naturelle à court et moyen termes de la maladie et de préciser les moda-lités de suivi des patients. Une altération importante de la fonction respiratoire peut survenirprécocement après le diagnostic chez une proportion significative de patients. Le risque d’unetelle évolution diminue après le sevrage tabagique. La cladribine, cystostatique analogue despurines, peut entraîner une amélioration franche de la fonction respiratoire des patients ayantune forme clinique progressive de la maladie, mais ce traitement demeure du domaine de larecherche clinique. Les traitements spécifiques de l’hypertension pulmonaire (anti-récepteursde l’endothéline, inhibiteurs des phosphodiestérases) peuvent être utilisés avec prudence chezles patients ayant une hypertension pulmonaire sévère, dans des centres spécialisés. La miseen évidence de la présence de la mutation V600E de l’oncogène BRAF dans près de 50 % deslésions d’histiocytose langerhansienne, y compris pulmonaires, constitue une avancée impor-tante dans la compréhension de la pathogénie de cette maladie et ouvre la voie à des approchesthérapeutiques plus ciblées.

© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : abdellatif.tazi@sls.aphp.fr (A. Tazi).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2015.01.005761-8425/© 2015 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Histiocytose langerhansienne 851

KEYWORDSDendritic cells;Diffuse cystic lungdisease;High-resolutioncomputedtomography;BRAF;MAP kinases

Summary Pulmonary Langerhans cell histiocytosis is a rare diffuse cystic interstitial pneu-monia of unknown etiology that occurs selectively in young smokers of both genders. Themulticenter studies conducted by the reference center have better defined the short andmedium terms natural history of the disease and the clinical management of patients. A sub-stantial proportion of patients experience a dramatic decline in their lung function soon afterdiagnosis. Importantly, smoking cessation is associated with a decreased risk of subsequent dete-rioration. Cladribine, a purine analogue, chemotherapy may dramatically improve lung functionin patients with progressive pulmonary Langerhans cell histiocytosis, but this treatment shouldbe used only in the setting of clinical research. Specific pulmonary hypertension therapies (anti-endothelin receptors, inhibitors of phosphodiesterases) may be used with caution in specializedcentres for patients with severe pulmonary hypertension, and seem to be well tolerated. Therecent identification of the V600E mutation of the BRAF oncogene in approximately half of theLangerhans cell histiocytosis lesions, including pulmonary granulomas, represents an impor-tant step forward in the understanding of the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis.Potentially it opens the way to targeted therapies.© 2015 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Introduction

L’histiocytose langerhansienne (HL), anciennement appeléehistiocytose X, est une affection rare, d’étiologie inconnue,caractérisée par l’infiltration des tissus par des cellules den-dritiques qui présentent les caractéristiques phénotypiquesdes cellules de Langerhans, le plus souvent organisées engranulomes. L’HL fait partie du groupe plus large des his-tiocytoses, qui recouvre des affections très diverses, dontle dénominateur commun est l’accumulation de cellulesdu système des phagocytes mononucléés dans les tissus etorganes concernés (Tableau 1) [1].

Elle peut toucher des patients d’âge très différent, desnouveaux-nés aux personnes âgées. La présentation cliniquede l’HL est très diverse, de pronostic variable, et évoluele plus souvent par poussées. L’Histiocyte Society classeles formes cliniques de l’HL selon le nombre et le typed’organes atteints [2]. Elle distingue les HL systémiquesqui associent à des degrés divers une atteinte osseuse,cutanée, hypothalamo-hypophysaire, ganglionnaire, parfoispulmonaire, plus rarement neurologique centrale. À titred’exemple, le syndrome de Hand-Schüller-Christian estune HL systémique qui associe un diabète insipide, uneatteinte osseuse du crâne et une exophtalmie. Le pro-nostic de l’HL systémique est sévère en cas d’atteinted’organes à risque (foie, rate, atteinte hématologique).Cette forme aiguë d’HL systémique (anciennement appe-lée syndrome de Letterer-Siwe) s’observe électivement chezl’enfant de moins de 2 ans, plus rarement chez les per-sonnes âgées [3]. Les formes localisées d’HL (synonyme :granulome éosinophile) touchent le plus souvent l’os maisaussi le poumon et ont une évolution volontiers plus indo-lente avec une fréquence élevée de rémission spontanée. Ilfaut souligner, néanmoins, qu’un patient peut passer d’uneforme localisée à une atteinte systémique au cours de sonévolution.

L’atteinte pulmonaire, en règle au second plan, peutêtre présente au cours d’une forme systémique d’HL. Dansla majorité des cas, elle survient chez l’adulte jeune, le

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lus souvent sous une forme isolée, et représente la formelinique rencontrée en pneumologie. Elle fait partie desneumopathies infiltrantes diffuses kystiques [4].

pidémiologie

’HL est une affection cosmopolite qui survient sur un modeporadique, bien que de très rares cas de formes fami-iales et des paires de jumeaux homozygotes aient étéignalés [5]. La fréquence de la maladie est mieux connuehez l’enfant (incidence annuelle de 4 à 9 cas/million, envi-on 55 nouveaux cas/an en France) [6]. Chez l’adulte, onispose de peu données quant à la fréquence de la mala-ie. Schématiquement, l’HL pulmonaire représente 3 à 5 %es pneumopathies infiltrantes diffuses de l’adulte [7,8].a fréquence est vraisemblablement sous-estimée, du faite son caractère parfois asymptomatique, de la survenuee rémissions spontanées et des aspects parfois peu spé-ifiques des formes très évoluées. L’utilisation large de laomodensitométrie pulmonaire en haute résolution (TDM-R) conduit à reconnaître un plus grand nombre de patientstteints de cette affection. Bien que l’on ne dispose pas deonnées épidémiologiques sur la distribution ethnique de’HL pulmonaire, les sujets de peau noire semblent moinsouvent atteints. En revanche, la maladie a été bien décritehez des patients asiatiques [9,10]. Une étude est actuelle-ent menée par le centre de référence pour mieux préciser

’épidémiologie de l’HL pulmonaire en France.Chez l’adulte, elle survient quasi-exclusivement chez les

ujets jeunes fumeurs ou ex-fumeurs (> 90 % des cas), avecn pic de fréquence entre 20 et 40 ans, les femmes pouvanttre un peu plus âgées [11—14]. Avec les modifications desabitudes tabagiques de la population générale, la maladie’observe actuellement de facon équivalente dans les deuxexes. De plus, parmi les patients du registre du centre deéférence, environ 20 % consomment aussi du cannabis, mais’impact de cette intoxication sur le devenir de la maladie

’a pas été évalué.

852

Tableau 1 Classification des histiocytosesa.

Histiocytoses langerhansiennes (HL)b

Formes localiséesGranulome éosinophileHL pulmonaireHL cutanée isoléeFormes systémiquesSans atteinte d’organe à risque (syndrome deHand-Schüller-Christian)Avec atteinte d’organes à risquec (syndrome deLetterer-Siwe)

Histiocytoses non langerhansiennes (HNL)HNL d’origine monocytaire/macrophagiqueHNL d’origine exogèneHNL métaboliquesHNL infectieusesHNL hémophagocytairesMaladie de Destombes-Rosai-DorfmanRéticulo-histiocytose multicentriqueHNL à cellules dendritiques (dendrocyte interstitiel) :HNL de type xanthogranulome juvénile (XGJ)HNL de type XGJ à prédominance cutanéo-muqueuseHNL de type XGJ atteignant la peau avec uneprédominance extra-cutanéeHNL de type XGJ essentiellement extra-cutanéeMaladie d’Erdheim-Chesterb

Histiocytose à cellules indéterminées

Histiocytoses malignes (HM)HM d’origine monocytaire/macrophagiqueSarcomes histiocytaires/macrophagiquesb

Leucémies myélomonocytairesHM d’origine dendritiqueSarcomes à cellules de Langerhansb

Sarcomes à cellules interdigitées

a Adaptée de la référence [1]. Des formes de passage ou mixtesexistent.b Pathologies dans lesquelles la mutation BRAFV600E a étédécrite.c Organes à risque : foie, rate, atteinte hématologique.

• L’histiocytose langerhansienne est une affectionrare, mais sa fréquence est vraisemblablement sous-estimée. La tomodensitométrie pulmonaire en hauterésolution permet de détecter un plus grand nombrede patients.

• Chez l’adulte, elle survient quasi-exclusivement

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chez les sujets jeunes fumeurs ou ex-fumeurs, avecun pic de fréquence entre 20 et 40 ans.

résentation clinique [11—14]

’HL pulmonaire de l’adulte est découverte lors de troisirconstances principales :

des signes fonctionnels respiratoires (toux le plus souventnon productive, dyspnée d’effort moins fréquente, avecparfois sifflements respiratoires liés une hyperréactivitébronchique) chez 2/3 des patients environ. Des signes

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J. Obert, A. Tazi

généraux (fièvre, asthénie, sueurs, amaigrissement)peuvent être associés aux signes respiratoires dans 15 à20 % des cas ;un pneumothorax spontané dans environ 20 % des cas quioriente le diagnostic dans un contexte de pneumopathieinfiltrante diffuse chez un sujet jeune fumeur. Il peuts’observer à tout moment au cours de la maladie, êtrebilatéral, récurrent et poser de difficiles problèmes thé-rapeutiques. Il doit être recherché notamment en casd’accentuation de la dyspnée ou de douleur thoraciquequi est plus rarement liée à une localisation costale ;à l’occasion d’une radiographie thoracique systématiquedans 5 à 25 % des cas.

La survenue d’une hémoptysie au cours d’une HL pul-onaire est inhabituelle et doit faire rechercher une

omplication (bronchite infectieuse, cancer bronchique sure terrain tabagique, rarement colonisation aspergillaire’une cavité kystique pulmonaire) ou envisager un autreiagnostic.

L’atteinte pulmonaire de l’adulte est en règle iso-ée. En cas d’atteinte extrathoracique, elle concerne’os (lacune osseuse), l’axe hypothalamo-hypophysairesyndrome polyuro-polydipsique témoignant d’un diabètensipide) et plus rarement la peau. En dehors des formesvoluées au stade de cœur pulmonaire chronique, desormes compliquées d’un pneumothorax ou associées à unetteinte extrathoracique, l’examen physique est en règleormal.

• Il existe trois circonstances principales de déco-uverte de l’histiocytose langerhansienne : symp-tomatologie respiratoire (toux, dyspnée d’effort,parfois sifflements respiratoires), pneumothoraxspontané et à l’occasion d’une radiographie thor-acique systématique.

• Chez l’adulte, l’atteinte pulmonaire est en règleisolée mais peut s’y associer des atteintes osseuse,hypothalamo-hypophysaire et plus rarementcutanée.

• L’examen physique thoracique est le plus souventnormal, en dehors des formes évoluées oucompliquées de pneumothorax.

magerie thoracique

a radiographie thoracique montre typiquement un syn-rome réticulo-micronodulaire bilatéral, généralementymétrique, dans lequel on peut parfois individualiser desystes et qui prédomine dans les parties moyennes etupérieures des poumons. Le volume pulmonaire est nor-al ou augmenté. L’étendue de l’atteinte radiographique

ontraste souvent avec la pauvreté de la symptomatolo-ie respiratoire. La radiographie de thorax peut montrern pneumothorax, plus rarement une lyse costale, quionstituent des éléments d’orientation diagnostique. En

evanche, il n’y a pas d’épanchement pleural liquidienu d’adénopathie médiastinale (sauf exception), mais uneypertrophie des hiles pulmonaires peut s’observer enas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Dans les

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Histiocytose langerhansienne

formes évoluées, les images nodulaires sont rares ouabsentes, les kystes pulmonaires constituent la principaleanomalie radiographique et réalisent parfois un aspectpseudo-emphysémateux pulmonaire. Dans de rares cas, laradiographie de thorax est normale (< 10 % des cas dans unesérie ancienne) [15].

La TDM-HR thoracique est indispensable et montre dansles cas typiques l’association de nodules, nodules cavitaires,de 1 à 10 mm et de kystes à paroi épaisse ou paroi fine(Fig. 1 et 2). Les kystes ont une taille variable, peuventêtre confluents et réaliser des formes irrégulières (bizarrecysts des anglo-saxons). Les anomalies pulmonaires ont unedistribution aussi bien centrale que périphérique mais pré-dominent dans les parties moyennes et supérieures deschamps pulmonaires et épargnent relativement les basespulmonaires [11,12]. Les différentes lésions élémentairespulmonaires varient avec l’ancienneté de la maladie. Dansles formes précoces, les nodules cavitaires ou non prédo-minent sur les kystes pulmonaires, alors que les formesplus anciennes de la maladie ont un aspect principale-ment kystique. Les adénopathies médiastinales de taillesignificative sont rares et doivent faire envisager un autrediagnostic. Une augmentation de la taille du tronc del’artère pulmonaire suggère une HTAP, mais c’est un signepeu sensible. D’autres anomalies peuvent être parfois obser-

vées : opacités linéaires, bulles parenchymateuses. De raresformes avec un aspect de verre dépoli étendu ont étérapportées et sont le fait de la présence concomitanted’une autre pneumopathie infiltrante diffuse liée au tabac

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Figure 1. Tomodensitométrie pulmonaire en haute résolution. A. Asprédominant.

Figure 2. Tomodensitométries pulmonaires en haute résolution séquen

853

bronchiolite respiratoire avec pathologie interstitielle [RB-LD], pneumopathie interstitielle desquamative) [16,17].hez ces patients tabagiques, une attention particulière doittre portée à la recherche d’un éventuel cancer bronchiquerimitif, qui semble plus fréquent que dans la populationénérale [18]. Enfin, la TDM-HR est essentielle pour orien-er les prélèvements biopsiques pulmonaires chirurgicauxorsqu’ils sont réalisés.

La tomographie par émission de positons (TEP)-TDM ane place limitée dans l’HL pulmonaire isolée. Les nodulesulmonaires peuvent être hypermétaboliques, ce qui ne per-et pas de les différencier d’une pathologie maligne [19].

es kystes à paroi épaisse peuvent parfois aussi fixer le8-FDG. La présence d’un nodule pulmonaire hypermétabo-ique isolé, a fortiori de taille croissante, est en faveur d’unancer bronchique dans ce contexte tabagique. La TEP-TDMe semble pas présager de l’évolution spontanée ou sousraitement de l’atteinte pulmonaire (données personnelleson publiées).

xplorations fonctionnelles respiratoires

es anomalies de la fonction respiratoire dépendent de’étendue de l’atteinte kystique et de l’ancienneté de la

aladie [11,12]. L’anomalie la plus fréquente est la dimi-

ution de la DLCO (80—90 % des cas) qui reflète surtoutne diminution du volume capillaire pulmonaire. Le profilonctionnel le plus souvent observé associe une capacité

pect scanographique nodulo-kystique typique. B. Aspect kystique

tielles. A. Au diagnostic. B. Dix mois après le sevrage tabagique.

8 J. Obert, A. Tazi

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Fibroscopie bronchique et lavagebroncho-alvéolaire

La fibroscopie bronchique est macroscopiquement normaleou met en évidence des anomalies non spécifiques en lienavec le tabagisme. Les biopsies de la muqueuse bronchiquene permettent pas de porter le diagnostic d’HL pulmo-naire, mais sont utiles pour écarter d’autres pathologiesen cas de doute diagnostique, notamment une sarcoïdoseen cas d’atteinte nodulaire prédominante ou plus rarementune pneumopathie infiltrante diffuse kystique secondaire àun dépôt pulmonaire de chaînes légères � [22]. Les biop-sies pulmonaires transbronchiques sont d’un rendementdiagnostique variable selon les équipes, mais générale-ment faible (15 à 40 %), en raison du caractère focal deslésions histopathologiques, avec un risque de pneumotho-rax probablement accru du fait de la présence de kystespulmonaires [23—25].

En dehors des formes évoluées avec altération profondede la fonction respiratoire, le lavage broncho-alvéolaire estutile pour conforter le diagnostic d’HL pulmonaire. Il montreune hypercellularité alvéolaire totale souvent importante(> 106 cellules/mL), essentiellement composée de macro-phages alvéolaires, qui reflète le tabagisme quotidien despatients. La formule cytologique du lavage montre parfoisune augmentation modérée et non spécifique du pourcen-tage de polynucléaires éosinophiles (< 10 %). La proportionde lymphocytes alvéolaires est normale ou réduite et le rap-port lymphocytes T CD4/CD8 diminué, comme c’est le caschez les sujets fumeurs. Avec le recul, la mise en évidencede cellules CD1a+ paraît peu rentable et sujette à des arte-facts techniques (fixation non spécifique des macrophagesalvéolaires). La présence formelle d’un taux de cellulesCD1a+ ≥ 5 % dans le lavage broncho-alvéolaire n’a été rap-portée que dans l’HL pulmonaire, mais n’est observée quedans une minorité de cas [23]. Ainsi, le lavage broncho-alvéolaire permet rarement de porter le diagnostic formeld’HL pulmonaire chez l’adulte, mais conforte l’orientationdiagnostique en montrant une alvéolite macrophagique. Ilest aussi utile en cas de tableau atypique pour écarterd’autres pneumopathies infiltrantes diffuses ayant un pro-fil évocateur au lavage broncho-alvéolaire (ex. : sarcoïdose)ou certaines infections pulmonaires qui peuvent occasion-nellement prêter à confusion (ex. : forme excavée depneumocystose).

• La fibroscopie bronchique est macroscopiquementnormale (hormis d’éventuelles lésions dues autabagisme). Les biopsies de la muqueuse bronchiquene font pas le diagnostic d’HL pulmonaire, mais sontutiles pour écarter d’autres pathologies en cas dedoute diagnostique.

• Le rendement des biopsies pulmonaires transbron-

54

itale diminuée, un volume résiduel (VR) normal ou aug-enté, une capacité pulmonaire totale (CPT) conservée et

n rapport VR/CPT normal ou augmenté (piégeage aérique).insi, dans une étude multicentrique rétrospective récenteur 49 patients évalués par pléthysmographie, un piégeageérique était présent chez 45 % d’entre eux au diagnostic,1 % avaient un trouble ventilatoire obstructif dispropor-ionné par rapport à leur tabagisme cumulé, alors qu’unrouble ventilatoire restrictif, défini par une CPT < 80 % dea théorique n’était présent que dans 6 % des cas. La DLCOtait diminuée chez 80 % des patients [13].

Dans l’étude prospective multicentrique LCHA1 menéear le centre de référence et portant sur des formesécentes d’HL pulmonaire (http://www.clinicaltrials.gov,CT01225601, en cours de publication), seuls environ 10 %es patients avaient une fonction respiratoire initiale nor-ale. Une réversibilité du trouble ventilatoire obstructif

près bêta-2 mimétiques de courte durée d’action étaitbservée dans 10 % des cas.

L’hématose au repos est longtemps conservée, mais uneugmentation du gradient alvéolo-artériel en oxygène à’effort et une hypoxémie d’exercice sont plus précocementbservées [20]. Dans les formes évoluées, notamment en cas’HTAP, le test de marche de 6 min est altéré [21].

• La radiographie thoracique montre typiquementun syndrome réticulo-micronodulaire bilatéral,généralement symétrique, contenant parfois deskystes, et qui prédomine dans les parties moyenneset supérieures des poumons. Le volume pulmonaireest conservé ou augmenté.

• On peut observer un pneumothorax, plus rarementune lyse costale. Une hypertrophie des hiles pulmon-aires évoque la présence d’une HTAP.

• La tomodensitométrie thoracique de hauterésolution, indispensable, montre typiquementl’association de nodules, de nodules cavitaires, de1 à 10 mm, et des kystes à paroi fine ou épaisse, detaille variable, parfois confluents et réalisant desformes irrégulières (bizarre cysts).

• Les anomalies sont une distribution aussi biencentrale que périphérique et prédominent dansles parties moyennes et supérieures des champspulmonaires.

• Dans les formes précoces, les nodules prédominent,alors que les formes plus anciennes sontessentiellement kystiques.

iologie

es examens biologiques usuels sont en règle normaux. Uneiscrète hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles liéeu tabagisme des patients peut s’observer. Il n’y a pas’hyperéosinophilie sanguine. Un syndrome inflammatoireodéré peut être présent. La présence d’une cholestase

épatique doit faire rechercher une localisation spécifiquee la maladie. Chez les patients présentant des signesénéraux, il convient d’éliminer une autre pathologie,otamment infectieuse.

chiques est en général faible (15 à 40 %), en raisondu caractère focal des lésions histopathologiques, etcomporte un risque de pneumothorax.

Histiocytose langerhansienne

• Le lavage broncho-alvéolaire montre une alvéolitemacrophagique reflet du tabagisme des patientsavec parfois une augmentation modérée despolynucléaires éosinophiles (< 10 %).

• La recherche de cellules CD1a+ dans le lavagebroncho-alvéolaire est sujette à des artefactstechniques et est peu rentable sur le plandiagnostique (CD1a+ ≥ 5 % dans une minorité de cas).

• Le lavage broncho-alvéolaire permet d’écartercertaines infections pulmonaires trompeuses (forme

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excavée de pneumocystose par exemple).

Histopathologie pulmonaire

Le stigmate histologique de l’HL pulmonaire estl’accumulation de cellules de Langerhans organiséesen granulomes qui sont localisés électivement au niveau dela paroi des bronchioles distales qu’ils détruisent. En micro-scopie optique, les cellules de Langerhans sont reconnuespar leur noyau contourné, leur cytoplasme pâle, faiblementéosinophile, un noyau encoché, irrégulier. En immunohis-tochimie, elles expriment le CD1a et la langerine (CD207)[11,12]. Ce dernier marqueur a remplacé la recherche degranules de Birbeck en microscopie électronique qui estactuellement rarement réalisée. En revanche, l’expressionde la protéine cytoplasmique S100 n’est pas spécifique descellules de Langerhans.

Les lésions pulmonaires de l’HL sont focales, mal limi-tées, laissant entre elles des intervalles de tissu sain, et sontsurtout centrées autour des bronchioles distales (terminaleset respiratoires) ainsi que des artérioles qui les accom-pagnent et parfois des veinules adjacentes. Leur aspectdépend du stade de la maladie, des lésions d’âge diffé-rent sont souvent présentes au sein du même prélèvementpulmonaire. Les lésions récentes sont localisées au niveaud’une paroi bronchiolaire distale qui apparaît infiltrée dansun premier temps par des cellules de Langerhans et des lym-phocytes en nombre variable, des monocytes/macrophagesauxquelles viennent s’ajouter ultérieurement des cellulesinflammatoires, notamment des éosinophiles, plus rarementdes cellules géantes.

La destruction de l’épithélium bronchiolaire survienttôt au cours du processus pathologique, rendant difficilesur une coupe donnée d’affirmer le caractère bronchiolo-centré des lésions (présence d’un anneau résiduel decellules musculaires lisses). Une étude en coupes sériées,avec reconstruction tridimensionnelle a permis de montrerl’évolution des lésions d’HL pulmonaire qui progressent sousla forme d’un manchon granulomateux le long de l’axebronchiolaire [26]. Les lésions kystiques résultent de ladestruction de la paroi bronchiolaire et de la dilatation pro-gressive de la lumière.

Au fur et à mesure de l’évolution des lésions, le nombrede cellules CD1a+ diminue alors que des cellules inflamma-toires persistent, associées à des agrégats lymphoïdes, puissont remplacées soit par de la fibrose sous forme de cica-

trice stellaire, caractéristique, soit par des cavités kystiquesconfluentes et jointives, entourées d’un anneau fibreux. Defacon intéressante, les corrélations entre les aspects sca-nographiques et l’histopathologie pulmonaire ont montré

mitm

855

ue des granulomes à cellules de Langerhans pouvaient’observer en cas de forme kystique diffuse et que des cel-ules inflammatoires pouvaient persister même au sein deystes à paroi fine [27] (Fig. 3).

Dans les zones non concernées par le processus patho-ogique, l’architecture pulmonaire est conservée, maisrésente souvent des lésions non spécifiques secondairesu tabagisme (bronchiolite respiratoire, accumulation intra-lvéolaire de macrophages pigmentés, amas lymphoïdesnfiltrant les parois alvéolaires). Dans certains cas, un aspecte RB-ILD ou de pneumopathie interstitielle desquamativest au premier plan, derrière lequel il faut savoir recher-her des lésions spécifiques d’HL en étudiant de faconxhaustive les prélèvements biopsiques et en s’aidant de’immunohistochimie [17,28].

• Le stigmate histologique de l’HL pulmonaire estl’accumulation de cellules de Langerhans organiséesen granulomes dans la paroi des bronchioles distalesqu’ils détruisent.

• En immunohistochimie, ces cellules expriment leCD1a et la langerine (CD207), ce dernier marqueurayant remplacé la recherche de granules de Birbecken microscopie électronique.

• Les lésions pulmonaires de l’HL sont focales, mallimitées, et prédominent autour des bronchiolesdistales et des artérioles qui les accompagnent(parfois des veinules adjacentes). L’aspect deslésions dépend du stade de la maladie, avecsouvent la présence de lésions d’âge différentsur le même prélèvement pulmonaire : les lésionsrécentes, localisées dans la paroi bronchiolairedistale, sont des infiltrations par des cellulesde Langerhans, des lymphocytes en nombrevariable et des monocytes/macrophages, auxquellesviennent s’ajouter ultérieurement des cellulesinflammatoires, notamment des éosinophiles, plusrarement des cellules géantes.

• Les lésions kystiques résultent de la destruction dela paroi bronchiolaire et de la dilatation progressivede la lumière.

• Avec l’évolution des lésions, le nombre de cellulesCD1a+ diminue alors que des cellules inflammatoirespersistent, puis apparaissent une fibrose stellairecaractéristique ou des cavités kystiques confluenteset jointives, entourées d’un anneau fibreux.

ormes cliniques

’atteinte pulmonaire de l’enfant revêt principalement deuxrésentations cliniques. Chez le nouveau-né, l’atteinte pul-onaire s’observe dans le cadre d’une forme systémiquee l’HL, comprenant le plus souvent une atteinte héma-ologique. Elle réalise, sur le plan radiologique, un aspectodulaire et ne se complique généralement pas de pneu-

othorax. Il est important de la différencier d’une atteinte

nfectieuse ou d’une surcharge cardiaque, favorisées par leraitement. Le diagnostic d’atteinte pulmonaire est rare-ent confirmé par une biopsie pulmonaire chirurgicale, du

856 J. Obert, A. Tazi

Figure 3. Aspects anatomopathologiques de lésions d’histiocytose langerhansienne (HL) pulmonaire obtenues par biopsie chirurgicale enmicroscopie optique. A. Granulome floride en hématoxyline-éosine-safran (HES), montrant de nombreuses cellules de Langerhans au noyaucontourné irrégulier regroupées en amas (astérisque) et quelques éosinophiles (flèche). B. Lésion d’HL pulmonaire au pourtour d’une cavitébronchiolaire en HES. Des cellules de Langerhans sont présentes à la périphérie de la cavité, comme le confirme le marquage CD1a sur unecoupe sériée (C). Agrandissement original × 200 pour toutes les photos.Dr Véronique Meignin.

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ait du caractère invasif de ce geste, d’autant que le pro-ostic dépend des autres localisations [3,29].

Chez l’adolescent, on observe une forme peu bruyanteur le plan général, avec une atteinte pulmonaireauci-symptomatique ou révélée par un ou plusieurs pneu-othorax à un stade de destruction parenchymateuse

mportante constituée de lésions kystiques et/ou bulleuses.ette présentation clinique est très fréquemment associée àn diabète insipide. De facon intéressante, il a été montréue les adolescents qui développent une atteinte pulmo-aire au cours de l’évolution d’une HL extra-pulmonaire de’enfance sont plus fréquemment fumeurs [30]. La TDM-HRst importante pour le diagnostic et permet de préciser’étendue des lésions, qui ont souvent une prédominanceasale chez ces jeunes patients [31,32].

La survenue d’une HL pulmonaire au cours d’un lym-home essentiellement de type hodgkinien est importante

connaître. Elle doit être envisagée après avoir éliminées autres pathologies nodulaires cavitaires (infections, réci-ive) rencontrées dans ce contexte. L’évolution est en règlepontanément favorable [33,34].

De rares formes d’HL pulmonaire de l’adulte peuvent serésenter sous forme nodulaire, ou macronodulaire pure,oire alvéolaire qui sont de découverte histologique aprèsiopsie pulmonaire chirurgicale [35]. Des cas anecdotiques

Ltg

e forme trachéobronchiques d’HL pulmonaire ont été rap-ortés, mais sont un diagnostic d’exclusion [36].

• Chez l’adolescent, on observe une forme peubruyante sur le plan général, avec une atteintepulmonaire pauci-symptomatique ou révélée par unou plusieurs pneumothorax, fréquemment associéeà un diabète insipide. Chez ces patients, les lésionspulmonaires prédominent souvent dans les basespulmonaires.

• Une HL pulmonaire peut survenir au cours d’unlymphome, essentiellement de type hodgkinien, etson évolution est en règle spontanément favorable.

• De rares formes d’HL pulmonaire de l’adulte peuventse présenter sous forme nodulaire ou macronodulairepure, de découverte histologique après biopsiepulmonaire chirurgicale.

pproche diagnostique [11,12]

e diagnostic de certitude d’HL pulmonaire repose avantout sur la biopsie chirurgicale (par vidéo-chirurgie),uidée par les données de la TDM-HR, en privilégiant

Histiocytose langerhansienne 857

Tableau 2 Démarche diagnostique en cas de suspicion d’histiocytose langerhansienne (HL) pulmonaire selon le contexteclinique et l’aspect scanographique.

Scanner nodulo-kystique Sujet jeuneFumeurPauci-symptomatiqueLBA macrophagique

Diagnostic présomptif d’HLpulmonaire

Sujet âgéNon-fumeurHémoptysie, lymphopénieLBA non macrophagique

Diagnostics à envisagerInfections (mycobactéries,pneumocystose. . .)Métastases cavitairesGranulomatose avec polyangéiteSarcoïdose cavitaireEmbols septiques

Scanner kystique pura Sujet jeuneFumeurPauci-symptomatiqueScanners antérieurs montrant desnodules/nodules cavitairesLBA macrophagiqueLocalisations extrathoraciques(diabète insipide, localisationosseuse, cutanée)

HL pulmonaire

Chez la femmeKystes arrondis, diffusAngiomyolipomes rénaux ou pelviensCollections chyleusesintra-abdominalesChylothoraxSignes de sclérose tubéreuse deBournevilleAugmentation importante du VEGF-Dsanguin

Lymphangioléiomyomatose

Pneumothorax familialFibro-folliculomesTumeurs rénales (coliques, autres)Mutation du gène de la folliculine dansle sang

Syndrome de Birt-Hogg-DubéEnquête familiale++

Gammaglobuline monoclonaleModification du rapport chaîneslégères kappa/lambda

Dépôts pulmonaires de chaîneslégères kappaConfirmation histologique(congélation)

LBA : lavage broncho-alvéolaire.a Peut être difficile à différencier d’un emphysème plus rarement de bronchectasies kystiques. Dans de rares cas, la pneumopathie

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interstitielle lymphoïde peut se présenter sous une forme kystiqu

les zones nodulaires. Le caractère focal des lésionsimplique la réalisation de prélèvements de taille suffi-sante et la recherche minutieuse des lésions spécifiques,en s’aidant des techniques immuno-histochimiques (anti-corps anti-CD1a, anti-langerine) pour identifier les cellulesde Langerhans.

Les apports de la TDM-HR ont limité les indications dela biopsie pulmonaire chirurgicale en cas de suspicion d’HL

pulmonaire. En dehors des patients ayant un pneumothoraxnécessitant un accolement pleural chirurgical — chez les-quels un prélèvement pulmonaire est réalisé dans le mêmetemps —, la biopsie pulmonaire se discute au cas par cas et

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e [41].

st du domaine du spécialiste. La démarche diagnostiqueepose avant tout sur le contexte clinique et l’aspect ducanner thoracique. Elle se pose différemment selon qu’il’agit d’un aspect nodulo-kystique ou kystique diffus. Laémarche diagnostique selon le contexte clinique et la pré-entation scanographique est indiquée dans le Tableau 24,37—42].

En l’absence d’orientation, la biopsie pulmonaire chirur-

icale se discute en fonction du degré d’altération de laonction respiratoire et de son impact sur la prise en chargeu patient. Le centre de référence de l’HL peut constituern recours en cas de difficulté diagnostique.

858 J. Obert, A. Tazi

• Le diagnostic de certitude d’HL pulmonaire reposeavant tout sur la biopsie chirurgicale, guidée parles données de la tomodensitométrie en hauterésolution, en s’aidant des techniques immuno-histochimiques (anticorps anti-CD1a, anti-langerine)pour identifier les cellules de Langerhans.

• Les apports de la tomodensitométrie en hauterésolution ont limité les indications de la biopsiepulmonaire chirurgicale.

• La démarche diagnostique repose avant tout sur lecontexte clinique et le scanner thoracique. Elle se

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celui-ci peut aussi survenir de novo après l’accouchement[43,44].

Grâce à un travail conjoint des centres de référence del’HL et des HTAP sévères, les caractéristiques des patientsavec HTAP au cours d’une HL pulmonaire ont été préci-sées. Dans cette étude rétrospective portant sur 29 patientsavec HTAP confirmée par cathétérisme cardiaque droit,nous avons montré que l’HTAP pouvait survenir au coursdu suivi d’une HL connue (en moyenne 10 ans après le dia-gnostic) ou être découverte de facon concomitante [21].Chez ces patients dont la pression artérielle pulmonairemoyenne était de 45 mmHg, le stade NHYA de la dyspnéeétait le seul facteur pronostique de décès. Celle-ci estdue à une vasculopathie touchant à la fois les artèresde petit à moyen calibres (fibrose intimale, hypertrophiemédiale) et les veines septales et les veinules (fibrose inti-male, muscularisation partielle) [21,45]. La décroissanceisolée ou disproportionnée par rapport aux autres para-mètres ventilatoires de la DLCO était prédictive d’une HTAP[21].

Dans les études rétrospectives, la survenue de l’atteintepulmonaire aux âges extrêmes de la vie, la persistancede signes généraux ou la survenue de pneumothorax aucours du suivi, une altération initiale de la fonction ventila-toire (notamment du VEMS) et une HTAP ont été associésà un pronostic péjoratif de l’HL pulmonaire [13,46—48].Cependant, en dehors de l’HTAP, aucun de ces critères nepermet de prédire de facon fiable le pronostic de la mala-die. Celle-ci était notée chez 90 % des patients adresséspour transplantation pulmonaire [49]. Dans l’étude pros-pective LCHA1, aucun facteur pronostique n’a été identifié,hormis le statut tabagique au moment de l’inclusion dansl’étude.

En dehors de l’association à des lymphomes, en parti-culier hodgkiniens, une fréquence élevée de survenue decancers bronchiques primitifs (favorisés par la poursuite dutabagisme des patients) [18], mais aussi d’autres tumeursmalignes de nature variée, a été signalée [48,50].

Les données concernant la survie sont rares dans la litté-rature. Dans une étude rétrospective, la survie à 5 ans étaitde 74 %, significativement plus basse que dans la populationgénérale, mais cette étude comprend des biais méthodolo-giques [48].

• L’évolution de la maladie est très variable, avecparfois une évolution par poussées.

• À 5 ans, la fonction respiratoire s’altère chez environ50 % des patients et reste stable ou s’améliore dansles autres cas.

• Un nombre significatif de patients (environ 40 %)présente une altération précoce de leurs paramètresventilatoires (surtout VEMS et DLCO) dans les deuxans qui suivent le diagnostic.

• Parfois, la maladie peut régresser mais la fonctionventilatoire continuer de s’aggraver du fait d’une

pose différemment dans les formes nodulo-kystiquesou kystiques pures.

volution et pronostic

’évolution de la maladie est très variable et difficile àrévoir chez un patient donné. L’HL pulmonaire peut évo-uer par poussées, parfois favorisées par le tabagisme.ans une rétrospective multicentrique récente, nous avonsu montrer qu’environ la moitié des patients connais-ait une altération de leur fonction ventilatoire à 5 ans13]. Chez les autres patients, la fonction ventilatoireemeurait stable ou s’améliorait. Au cours du suivi, unombre significatif de patients qui altéraient leur fonctionentilatoire développait un trouble ventilatoire obstructifenviron 40 %), alors que les rares patients avec troubleentilatoire restrictif au diagnostic n’en avaient plus auours de l’évolution du fait de l’augmentation du VR auours du temps. De facon intéressante, si l’apparition’un trouble ventilatoire obstructif était corrélée à unextension des lésions kystiques pulmonaires sur la TDM-R, l’altération de la fonction ventilatoire précédait celleu scanner thoracique [13]. Cette étude suggérait aussiu’un sous-groupe de patients connaît une altération pré-oce et profonde (en moyenne de 18 %) de leur VEMS après leiagnostic.

Ceci a été confirmé par l’étude LCHA1 qui visait à évaluer’incidence de la dégradation précoce et franche (15 %) de laonction respiratoire dans des formes récemment diagnosti-uées d’HL pulmonaire suivies de facon prospective pendanteux ans. Quarante pour cent des patients ont connu unéclin précoce d’un paramètre fonctionnel, de facon pré-ominante du VEMS et de la DLCO, après une médiane d’unn de suivi après le diagnostic. De facon intéressante, sures scanners thoraciques séquentiels, seulement 10 % envi-on des patients ont connu une progression significative de’étendue des lésions kystiques pulmonaires durant la mêmeériode.

Il est important de souligner que chez un certain nombree patients, la maladie peut avoir régressé mais la fonc-ion ventilatoire continuer de s’aggraver du fait d’unePCO post-tabagique. De même, les complications car-iovasculaires ne sont pas rares chez ces patients. Larossesse ne semble pas modifier le cours évolutif de’HL pulmonaire, mais justifie des précautions (césarienne)

n cas d’atteinte kystique diffuse avec altération de laonction respiratoire, du fait du risque de pneumothoraxu cours du travail. Des cas d’exacerbation de diabètensipide ont été rapportés en cours de grossesse, mais

BPCO post-tabagique.• La répétition systématique du scanner thoracique est

peu utile pour le suivi des patients.

Histiocytose langerhansienne

• Une HTAP peut survenir au cours du suivi d’uneHL, en moyenne 10 ans après le diagnostic, ou êtredécouverte de facon concomitante et constitue unfacteur pronostique péjoratif. Une baisse isolée oudisproportionnée de la DLCO par rapport aux autresparamètres ventilatoires doit faire rechercher uneHTAP.

• La grossesse ne semble pas modifier le cours évolutifde l’HL pulmonaire, mais il faut veiller au risque depneumothorax au cours du travail.

• Le diabète insipide peut s’aggraver en coursde grossesse ou parfois survenir de novo après

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l’accouchement.

Pathogénie

L’étude des mécanismes pathogéniques de l’HL est renduedifficile par la méconnaissance de l’étiologie de la maladieet l’absence de modèle animal.

La très forte concordance de survenue de la maladiechez les jumeaux homozygotes par rapport aux jumeauxhétérozygotes suggère la présence d’un terrain génétiqueparticulier [5]. Les progrès importants dans la connaissancede la biologie des cellules dendritiques et les avancées destechniques d’analyse moléculaire ont permis des avancéessignificatives dans la compréhension des mécanismes impli-qués dans l’HL [51—54].

Les hypothèses pathogéniques visent à préciser :• les mécanismes de l’accumulation en grand nombre de

cellules CD1a+ dans les lésions ;• la capacité des lésions à détruire les tissus qu’elles

infiltrent ;• la nature réactionnelle ou tumorale de la maladie ;• le rôle du tabagisme dans la forme pulmonaire de l’adulte.

Accumulation des cellules CD1a+ dans leslésions d’histiocytose

L’accumulation des cellules CD1a+ dans les lésions d’HL estsurtout liée à un recrutement à partir de leurs précurseurshématopoïétiques myéloïdes circulant dans le sang périphé-rique qui se différencient dans les tissus atteints [55], sousl’effet notamment du GM-CSF et de chémokines (CCL20 etCCL2) [52,56—58]. Une différenciation des précurseurs rési-dant localement dans le tissu concerné est aussi possible[53,59]. Cet afflux cellulaire est corroboré par la présenceau sein des lésions de cellules dendritiques à différentsstades de différenciation, une proportion des cellules dugranulome exprimant le CD1a mais pas la langerine (mar-queur des cellules de Langerhans) [52]. La néo-angiogenèselocale, des molécules d’adressage et d’adhésion cellulairessont aussi impliquées dans l’accumulation des cellules den-dritiques, mais aussi des lymphocytes T et des cellulesinflammatoires qui composent le granulome [60,61].

La majorité des études ont montré que les cellules CD1a+

des lésions d’HL prolifèrent peu localement [61,62]. Enrevanche, elles sont moins sensibles aux mécanismes demort par apoptose, ce qui contribue à leur persistance dansles lésions [63,64].

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859

aractère destructeur des lésions’histiocytose

a particularité des lésions d’HL est leur capacité à détruirees tissus qu’elles infiltrent. Les cellules CD1a+ qui infiltrentes granulomes ont un phénotype différent des mêmesellules en situation physiologique [53,59]. Les études duranscriptome des cellules de Langerhans provenant desésions d’HL ont confirmé que celles-ci avaient un profilranscriptomique différent à la fois des cellules de Lange-hans épidermiques et des cellules dendritiques normales65,66].

Les cellules CD1a+ des granulomes d’HL expriment à desegrés variables, selon les localisations des lésions, desarqueurs membranaires de maturation (notamment desolécules de co-stimulation) similaires à ceux présents à

a surface des cellules dendritiques après exposition à desgents pathogènes ou à des cytokines activatrices [67—69].es granulomes de l’HL sont le lieu de production de trèsombreuses cytokines qui ont un impact important sur l’état’activation et de différenciation de ces cellules in vitro70].

Cependant, les cellules CD1a+ des lésions d’HL semblentloquées sur le plan fonctionnel [68]. De ce fait, mal-ré l’accumulation précoce de lymphocytes T au sein desésions d’HL, il est peu vraisemblable que la destructionissulaire observée soit secondaire à une réaction immu-itaire cytotoxique locale. De plus, une part importantees lymphocytes T qui infiltrent les lésions d’HL sontes lymphocytes T régulateurs [61]. En revanche, diversesétalloprotéinases ont été identifiées dans les granulomes’HL et pourraient rendre compte de la destruction desissus infiltrés par les lésions [66,71—73]. Une équipe a sug-éré que l’IL-17 pourrait être impliquée dans ce processus,ais le rôle de cette cytokine dans la pathogénie de l’HL

st controversé [71,74—76]. Plus récemment, il a été mon-ré que l’activation de la voie de signalisation Notch1 étaitesponsable, au moins en partie, du profil particulier desellules de l’HL [66].

’histiocytose langerhansienne : une maladieéactionnelle ou tumorale ?

epuis son identification, le caractère tumoral ou réac-ionnel de l’HL est débattu. De nombreux argumentslaident en faveur du caractère réactionnel (immuni-aire/inflammatoire) de l’HL en réponse à un agentathogène non identifié. Ainsi, les mitoses sont raresu sein des granulomes à cellules de Langerhans et il’a pas été identifié d’anomalie cytogénétique récur-ente des cellules CD1a+ de ces lésions. Par ailleurs, learactère spontanément résolutif fréquent des lésions, larésence d’un nombre de cellules immunitaires et inflam-atoires dans les granulomes, ainsi que la production

ocale de très nombreuses cytokines est comparable à’autres réactions granulomateuses d’origine immunitaire11,12].

À l’inverse, le caractère agressif et l’efficacité de lahimiothérapie dans les formes systémiques sévères dea maladie, parfois difficiles à distinguer d’une hémopa-hie maligne, sont en faveur d’un mécanisme tumoral à

8 J. Obert, A. Tazi

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Figure 4. Représentation schématique de la voie de signalisationRAF-MEK-ERK en situation normale et cas de mutation BRAFV600E .A

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’origine de l’HL. Dans de très rares cas, l’HL est associée àne leucémie avec une origine clonale identique des cel-ules leucémiques et des cellules CD1a+ dans les lésions77,78].

Des résultats discordants ont été obtenus concernant learactère clonal des cellules CD1a+ de l’HL en fonction desormes cliniques. En effet, grâce à une technique qui utilise’inactivation du chromosome X pour évaluer le caractèrelonal des cellules non lymphoïdes chez la femme, l’étudees cellules CD1a+ provenant de lésions non pulmonaires deormes focales ou systémiques d’HL était en faveur de leuraractère clonal [79,80], alors que par la même approche,es cellules étaient le plus souvent polyclonales dans l’HLulmonaire de l’adulte [81].

En 2010, la mise en évidence de la mutation V600E de’oncogène BRAF au sein des lésions de la majorité des cas’HL, y compris pulmonaire, a constitué un pas important enaveur de l’hypothèse tumorale de la maladie [82], résultatui a été confirmé depuis par plusieurs équipes [83—88].a mutation BRAFV600E est observée dans différents types deancers, notamment dans 50 % des mélanomes cutanés etuasi-constamment dans les leucémies à tricholeucocytes89,90]. Cependant, la découverte de la mutation BRAFV600E

ans les lésions d’HL n’en fait pas une maladie maligne. Enffet, cette mutation s’observe aussi dans des nævus bénins91].

Très récemment, chez des enfants ayant des formes sys-émiques sévères d’HL, un groupe a montré la présence dea mutation BRAFV600E non seulement dans les lésions tissu-aires, mais aussi au niveau des précurseurs circulants etarfois médullaires des cellules dendritiques qui infiltrentes lésions d’HL [92]. De facon intéressante, la mutationRAFV600E s’observait dans des précurseurs des cellules den-ritiques à un stade de différenciation d’autant plus précoceue la maladie avait une expression clinique systémiqueévère. De plus, ce groupe a pu reproduire des lésions patho-ogiques similaires à l’HL dans un modèle de souris dansequel les cellules dendritiques exprimaient la mutationRAFV600E [92].

À l’inverse, il n’a pas été identifié de cellules circulantesxprimant la mutation BRAFV600E dans les formes osseusesocalisées d’HL. Il est possible, néanmoins, que ce résultatégatif soit lié à la rareté des précurseurs mutés circulants.n effet, la survenue d’un certain nombre de cas de rechutee l’HL pulmonaire après transplantation bipulmonaire estn faveur d’une origine systémique de cette forme localiséee la maladie [49].

En dehors de la mutation BRAFV600E, d’autres mutationsmpliquées dans l’activation de la voie des MAP kinases ontté identifiées dans quelques cas d’HL [93—95].

Sur le plan fonctionnel, la mutation BRAFV600E modifiee domaine kinase et entraîne une activation constitu-ive de la voie RAF-MEK-ERK (voie des MAPkinases), quiégule la prolifération, la différenciation et la survie cel-ulaire [96] (Fig. 4). De facon surprenante, l’activatione la voie MEK-ERK est constamment retrouvée dans lesésions d’HL, indépendamment de la présence ou non desutations décrites, suggérant que cette voie de signa-

isation a un rôle clé dans la physiopathologie de laaladie [82]. Il reste à déterminer les mécanismes respon-

ables de cette activation dans les cas d’HL sans mutationdentifiée.

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daptée à partir de la référence [96].

ôle du tabac dans l’histiocytose pulmonaire

a survenue quasi exclusive de l’HL pulmonaire de l’adultehez des sujets fumeurs suggère fortement une implicationu tabac dans sa pathogénie. Il est intéressant de noter quees enfants atteints d’HL extra-pulmonaire qui développentne atteinte pulmonaire à l’adolescence ou à l’âge adulteont très souvent fumeurs [30]. Bien que le mécanisme parequel le tabac est impliqué dans la genèse de l’HL pulmo-aire soit mal compris, il semble vraisemblable que ce soitar le biais des modifications de l’épithélium des bronchiolesistales.

Le tabac induit l’accumulation de cellules CD1a+ dans leoumon à la fois chez le sujet sain fumeur, dans diversesituations pathologiques et dans des modèles murins11,12,97]. Il stimule la production locale de cytokines quiont importantes pour le recrutement, la différenciation et’activation des cellules dendritiques, notamment le TNF-, le GM-CSF, le TGF-� et la chémokine CCL20 [11,12,97],ui sont aussi exprimées dans les lésions d’HL pulmonaire11,12]. Le tabac promeut aussi la survie des cellules den-ritiques par des mécanismes anti-apoptotiques [11].

L’ostéopontine semble jouer un rôle important dans’HL pulmonaire. En effet, des quantités importantes’ostéopontine sont présentes dans le lavage broncho-lvéolaire des patients ayant une HL pulmonaire compa-ativement à des sujets témoins fumeurs [98]. Cettelycoprotéine, dont la sécrétion est augmentée para nicotine, a un effet chémo-attractif sur les mono-ytes/macrophages et les cellules dendritiques/cellules deangerhans, y compris in vivo chez le rat [98]. La surexpres-ion d’ostéopontine chez le rat induit des lésions similaires

l’HL pulmonaire [98].

Enfin, le rôle potentiel du tabac dans l’induction de la

utation BRAFV600E mérite d’être étudié [85].

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Histiocytose langerhansienne

La rareté de l’HL pulmonaire comparativement à la fré-quence du tabagisme de la population générale est enfaveur de la présence de facteurs prédisposants chez lespatients qui développent la maladie. Un autre facteur exo-gène, par exemple viral, impliqué dans le déclenchementdes lésions d’HL chez des patients génétiquement prédis-posés demeure possible. La recherche d’agents pathogènesvariés a été en règle infructueuse [99,100]. Cependant,très récemment, une équipe a suggéré un rôle potentieldu Merkel cell polyomavirus dans la pathogénie de l’HL[101].

• L’accumulation des cellules CD1a+ dans leslésions d’HL est surtout liée à un recrutementà partir de leurs précurseurs hématopoïétiquesmyéloïdes circulant dans le sang périphérique qui sedifférencient dans les tissus atteints.

• Les cellules CD1a+ des lésions d’HL prolifèrent peulocalement mais elles sont moins sensibles auxmécanismes de mort par apoptose, ce qui contribueà leur persistance dans les lésions.

• Diverses métalloprotéinases ont été identifiéesdans les granulomes d’HL et pourraient rendrecompte de la destruction des tissus infiltrés par leslésions.

• Le tabac induit le recrutement et promeut lasurvie des cellules dendritiques dans le poumon. Ilsemble jouer un rôle de facteur déclenchant dansl’expression pulmonaire de la maladie.

• La découverte récente de la présence de lamutation BRAFV600E dans la moitié des HL, y comprispulmonaires, est en faveur du caractère néoplasique(mais non malin) de l’HL.

• L’activation de la voie MEK-ERK dans les lésionsd’HL est constante, y compris dans les lésionsqui ne présentent pas de mutation. Cette voiede signalisation semble jouer un rôle clé dans laphysiopathologie de la maladie.

Traitement

Il n’y a pas de traitement qui ait fait la preuve de son effica-cité. En dehors des formes d’emblée sévères, la surveillancesans traitement est la règle. Chez ces patients, la premièremesure est d’obtenir un sevrage tabagique, qui dans tousles cas limite les risques de BPCO, de pathologies cardio-vasculaires et de survenue de cancer bronchique. Jusqu’àtrès récemment, les effets spécifiques du sevrage sur ledevenir de l’HL pulmonaire ont donné lieu à des résultatscontradictoires, du fait du caractère rétrospectif de la plu-part de ces études et de l’absence de contrôle du statuttabagique des patients au cours du suivi [13,48,102—105].Dans l’étude LCHA1, nous avons évalué de facon prospec-tive et séquentielle le statut tabagique des patients pendantdeux ans, en se basant à la fois sur leur déclaration et

sur la mesure de la cotinine urinaire effectuée à leur insu.Le statut tabagique de ces patients variait fortement aucours du suivi, et seulement 20 % d’entre eux étaient sevrésdu tabac pendant les deux années de l’étude. Néanmoins,

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861

’arrêt du tabac était associé à une diminution du risque’altération ultérieure de la fonction ventilatoire, y comprishez les patients qui avaient interrompu leur consomma-ion tabagique pendant au moins 6 mois. Ainsi, l’arrêt duabac est impératif chez ces patients, qui, du fait de leurorte addiction au tabac, doivent être pris en charge danses programmes énergiques et individualisés de sevrageabagique.

Sur le plan thérapeutique, l’association de corticoïdesnhalés et de bêta-2-sympathomimétiques de longue durée’action peut améliorer la fonction ventilatoire notammentn cas de réversibilité du trouble ventilatoire obstructifux EFR. Les corticoïdes oraux (par exemple 1 mg/kg/24 h,vec une décroissance progressive sur 6 mois) sont parfoisroposés de facon empirique dans les formes pulmonairesécentes, nodulaires, symptomatiques de l’adulte, dans leut d’accélérer la résolution des lésions inflammatoires,ais sans preuve d’efficacité. La vinblastine, traitemente référence des formes systémiques d’HL, est peu ou pasfficace dans l’HL pulmonaire [106]. La cladribine (2-CDA)ytostatique, analogue des purines (qui a un effet apop-otique sur les monocytes et les lymphocytes y comprisuiescents), s’est accompagnée d’une amélioration par-ois spectaculaire de la fonction ventilatoire chez un petitombre de patients [106—108]. Les effets thérapeutiquest la tolérance de ce traitement dans les formes symptoma-iques d’HL pulmonaire avec une altération de la fonctionespiratoire sont en cours d’évaluation dans un essaihérapeutique (étude ECLA, http://www.clinicaltrials.gov,CT01473797). Son utilisation demeure du domaine de laecherche clinique.

Le pneumothorax relève d’un traitement spécifiquedrainage et souvent accolement pleural), en évitant si pos-ible la pleurectomie chez ces patients jeunes qui peuventventuellement bénéficier d’une transplantation pulmo-aire [109].

Dans tous les cas, les infections bronchopulmonairesont une cause fréquente de décompensation respiratoire.e ce fait, les patients doivent être vaccinés (grippe etneumocoque) et un traitement antibiotique instauré pré-ocement en cas d’infection respiratoire. Comme dans lesaladies respiratoires chroniques, la qualité de vie de

es patients devrait être améliorée par la réhabilitationespiratoire.

Les patients au stade d’insuffisance respiratoire et sou-ent une HTAP relèvent d’une prise en charge usuelleoxygénothérapie, diurétiques). Dans l’étude que nous avonsenée, 14 patients avec une HTAP sévère avaient bénéficié’un traitement spécifique de l’HTAP (inhibiteur de phos-hodiestérase, anti-endothéline) avec une amélioration deeurs paramètres hémodynamiques sans altération significa-ive de leur hématose [21]. La survie à 5 ans était de 73 %,ix patients ayant bénéficié d’une transplantation pulmo-aire. Ces résultats prometteurs méritent d’être confirmés.’utilisation de prostacycline par voie veineuse est à éviterhez ces patients à cause du risque d’œdème pulmo-aire, du fait de l’atteinte veinulaire fréquente de leurTAP.

Un certain nombre de patients ayant une insuffisance

espiratoire très sévère ou une HTAP majeure bénéficient’une transplantation pulmonaire avec des résultats simi-aires à ceux observés chez d’autres patients ayant une

8 J. Obert, A. Tazi

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Le bilan radiologique comporte classiquement des radio-graphies du squelette entier avec panoramique dentaire[110], mais il n’est pas certain qu’un bilan osseux exhaus-tif soit nécessaire en cas d’HL pulmonaire isolée sanspoint d’appel clinique extrarespiratoire (données person-nelles non publiées). En revanche, nous avons l’habituded’effectuer une échographie cardiaque avec Doppler deréférence chez ces patients.

La scintigraphie osseuse au 99technétium n’est plusrecommandée [110]. En cas d’atteinte osseuse, la fixation du18-FDG à la TEP-TDM semble utile pour évaluer l’activité deslésions et la réponse précoce au traitement [111]. En dehorsdes situations où l’atteinte pulmonaire de l’HL s’intègredans une forme systémique de la maladie, la réalisation sys-tématique d’une TEP-TDM à la recherche de localisationsextrathoraciques infracliniques n’est pas indiquée, car ellen’a pas d’impact sur la prise en charge est guidée par laclinique.

Un suivi tous les 3 à 6 mois pendant les deux pre-mières années puis, en l’absence d’aggravation, tous lesans pendant 5 ans peut être proposé. Hormis un examenclinique détaillé, l’évaluation de la fonction ventilatoireinitialement tous les 3 à 6 mois est essentielle. En cas dedyspnée disproportionnée par rapport aux volumes pulmo-naires, de diminution isolée de la DLCO, une échographiecardiaque avec Doppler est à réaliser à la recherched’une HTAP, qui sera à confirmer par cathétérisme car-diaque droit selon les recommandations internationales[21,112,113].

Si le scanner thoracique initial est essentiel au dia-gnostic, le suivi des patients repose avant tout sur laradiographie thoracique standard. La répétition systéma-tique de la TDM-HR est inutile et expose ces jeunes patientsà un risque accru d’irradiation [13].

• Au moment du diagnostic d’une HL, il convient dedéterminer l’extension de la maladie et d’adapterle traitement et le rythme du suivi.

• Le bilan comporte un examen clinique complet, unhémogramme, un ionogramme sanguin avec dosagede la créatininémie, un bilan hépatique, la recherched’un syndrome inflammatoire, l’osmolarité sanguineet urinaire.

• Le bilan radiologique extrathoracique comporteclassiquement des radiographies du squelette entieravec panoramique dentaire.

• La scintigraphie osseuse au 99technetium n’estplus utilisée. Dans les formes exclusivementpulmonaires, la TEP-TDM à la recherche delocalisations extrathoraciques infracliniques n’estpas indiquée, car la prise en charge est guidée parla clinique.

• Une échographie cardiaque avec Doppler deréférence chez ces patients est utile.

• Le suivi doit se faire tous les 3 à 6 mois pendantles deux premières années puis, en l’absence

62

neumopathie infiltrante diffuse [49]. Des rechutes dea maladie sur le greffon ont cependant été rapportées49].

• L’association de corticoïdes inhalés et de bêta-2-sympathomimétiques de longue durée d’action peutaméliorer la fonction ventilatoire, notamment encas de réversibilité du trouble ventilatoire obstructifaux EFR. Les corticoïdes oraux sont parfois utilisésde facon empirique dans les formes pulmonairesrécentes, nodulaires, symptomatiques de l’adulte,sans preuve d’efficacité.

• La vinblastine, traitement de référence des formessystémiques d’HL, est peu ou pas efficace dans l’HLpulmonaire.

• La cladribine (2-CDA) cytostatique, analogue despurines (qui a un effet apoptotique sur les monocyteset les lymphocytes y compris quiescents), a amélioréde facon spectaculaire la fonction ventilatoire chezquelques patients. L’efficacité et la tolérance de cetraitement sont en cours d’évaluation dans un essaithérapeutique prospectif.

• Le pneumothorax relève d’un traitement spécifique,en évitant si possible la pleurectomie chez cespatients jeunes.

• Les patients doivent être vaccinés (grippe etpneumocoque) et un traitement antibiotique doitêtre instauré précocement en cas d’infectionrespiratoire.

• La réhabilitation respiratoire améliore la qualité devie des patients.

• La prise en charge d’une insuffisance respiratoireavec souvent une HTAP relève d’une prise en chargeusuelle.

• En cas d’HTAP sévère, les traitements anti-HTAPpeuvent être utilisés avec prudence dans des centresspécialisés. La prostacycline par voie veineusedoit être évitée chez ces patients à cause durisque d’œdème pulmonaire, du fait de l’atteinteveinulaire fréquente de leur HTAP.

• Une insuffisance respiratoire très sévère ou une HTAPmajeure peuvent être une indication à une greffepulmonaire, mais des rechutes de la maladie sur legreffon ont été rapportées.

ilan initial et modalités de suivi

ors du diagnostic d’une HL, un bilan médical limité maisrécis doit être réalisé quel que soit le mode de décou-erte de la maladie. Le but de ce bilan est de déterminer’extension de l’HL, afin d’adapter le traitement et leythme du suivi. Celui-ci comprend un examen cliniqueomplet, y compris ORL et stomatologique. Les examens bio-

ogiques doivent inclure un hémogramme, un ionogrammeanguin avec dosage de l’urée et de la créatinine, unilan hépatique, la recherche d’un syndrome inflammatoire,’osmolarité sanguine et urinaire.

d’aggravation, tous les ans pendant 5 ans.• Le scanner thoracique initial est essentiel au

diagnostic, mais le suivi radiologique repose avanttout sur la radiographie thoracique standard.

Histiocytose langerhansienne

Conclusion

Des progrès significatifs ont été réalisés dans la connais-sance de l’histoire naturelle et les modalités de prise encharge de l’HL pulmonaire de l’adulte. Le registre pros-pectif de l’HL pulmonaire du centre de référence devraitpermettre de préciser le pronostic de la maladie à longterme. La place de la cladribine dans les formes évolutivesd’HL pulmonaire demeure à préciser. Dans tous les cas, ilimporte d’inclure la dimension psycho-sociale importantedans la prise en charge de ces patients, souvent désorien-tés devant cette maladie orpheline. Le rôle de l’associationdes patients « Histiocytose France » est essentiel dans cecontexte (www.histiocytose.org).

Perspectives

La meilleure connaissance des mécanismes pathogéniquesde la maladie, en particulier l’identification fréquente de lamutation BRAFV600E dans les lésions, et l’activation constantede la voie RAF-MEK-ERK dans cette maladie ouvrent des pers-pectives de recherche qui pourraient aboutir à un traitementplus ciblé. À ce titre, le vémurafénib, inhibiteur de BRAF, uti-lisé dans le traitement du mélanome métastatique, a montréune efficacité durable chez 8 patients ayant une mutationBRAFV600E dans une forme réfractaire d’histiocytose nonlangerhansienne (la maladie d’Erdheim-Chester) avec unetoxicité notamment cutanée non négligeable [114]. De faconintéressante, la moitié des patients avaient une mixte asso-ciant des lésions d’HL. De même, un cas d’HL cutanée sévèrea répondu de facon spectaculaire à ce traitement [115]. Laplace des inhibiteurs de BRAF et de MEK dans les formesréfractaires d’HL, y compris pulmonaire, doit être évaluéede facon rigoureuse, en tenant compte de leur toxicitépotentielle.

Points essentiels• L’histiocytose langerhansienne pulmonaire est une

maladie rare, qui touche électivement les sujetsjeunes fumeurs des deux sexes.

• Si le diagnostic de certitude repose sur la biopsiepulmonaire chirurgicale, il est parfois retenudevant une présentation clinique et un aspectscanographique nodulo-kystique caractéristique. Lesprincipaux diagnostics différentiels à envisagervarient selon l’aspect nodulo-kystique ou kystiqueisolé et le contexte clinique.

• Des progrès récents ont été réalisés dans laconnaissance de l’histoire naturelle de la maladie etdans les modalités pratiques de la prise en chargedes patients.

• Outre le sevrage tabagique, qui réduit le risquede progression précoce de la maladie, la cladribineconstitue un espoir thérapeutique.

• La découverte récente de la présence de la mutationBRAFV600E dans la moitié des lésions d’HL, y comprispulmonaires, constitue une avancée importante dansla compréhension de la pathogénie de la maladie etouvre la voie à de potentiels traitements plus ciblés.

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emerciements

es auteurs remercient le Dr Véronique Meignin du servicee pathologie de l’hôpital Saint-Louis.

éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

éférences

[1] Tazi A, Donadieu J, Wechsler J. Histiocytoses. In: Guillevin L,Meyer O, Hachulla E, Sibilia J, editors. Traité des maladieset syndromes systémiques. 6e éd. Paris: Lavoisier-MédecineSciences; 2015. p. 1129—49.

[2] Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syn-dromes in children. Lancet 1987;1:208—9.

[3] Donadieu J, Egeler RM, Pritchard J. Langerhans cell his-tiocytosis: a clinical update. In: Weitzman SaE RM, editor.Histiocytic disorders of children and adults. Cambridge: Cam-bridge University Press; 2005. p. 95—129.

[4] Cordier JF, Johnson SR. Multiple cystic lung diseases. Eur Res-pir Mon 2011;54:46—83.

[5] Arico M, Danesino C. Langerhans’ cell histiocytosis: is there arole for genetics? Haematologica 2001;86:1009—14.

[6] Guyot-Goubin A, Donadieu J, Barkaoui M, et al. Descriptiveepidemiology of childhood Langerhans cell histiocytosis inFrance, 2000—2004. Pediatr Blood Cancer 2008;51:71—5.

[7] Thomeer M, Demedts M, Vandeurzen K. Registration of inter-stitial lung diseases by 20 centres of respiratory medicine inFlanders. Acta Clin Belg 2001;56:163—72.

[8] Venkatramani R, Rosenberg S, Indramohan G, et al. An explo-ratory epidemiological study of Langerhans cell histiocytosis.Pediatr Blood Cancer 2012;59:1324—6.

[9] Nagai S. Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis (LCH): epi-demiology and clinical courses. Intern Med 2001;40:981—2.

[10] Watanabe R, Tatsumi K, Hashimoto S, et al. Clinico-epidemiological features of pulmonary histiocytosis X. InternMed 2001;40:998—1003.

[11] Suri H, Yi ES, Nowakowski GS, et al. Pulmonary Langerhanscell histiocytosis. Orphanet J Rare Dis 2012;197:16.

[12] Tazi A. Adult pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. EurRespir J 2006;27:1272—85.

[13] Tazi A, Marc K, Dominique S, et al. Serial computed tomogra-phy and lung function testing in pulmonary Langerhans’ cellhistiocytosis. Eur Respir J 2012;40:905—12.

[14] Vassallo R, Ryu JH, Colby TV, et al. Pulmonary Langerhans’cell histiocytosis. N Engl J Med 2000;29342:1969—78.

[15] Epler GR, McLoud TC, Gaensler EA, et al. Normal chest roent-genograms in chronic diffuse infiltrative lung disease. N EnglJ Med 1978;298:934—9.

[16] Caminati A, Harari S. Smoking-related interstitial pneumoniasand pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Proc Am ThoracSoc 2006;3:299—306.

[17] Vassallo R, Jensen EA, Colby TV, et al. The overlap bet-ween respiratory bronchiolitis and desquamative interstitialpneumonia in pulmonary Langerhans cell histiocytosis: high-resolution CT, histologic, and functional correlations. Chest2003;124:1199—205.

[18] Sadoun D, Vaylet F, Valeyre D, et al. Bronchogenic car-cinoma in patients with pulmonary histiocytosis X. Chest

1992;101:1610—3.

[19] Krajicek BJ, Ryu JH, Hartman TE, et al. Abnormal fluoro-deoxyglucose PET in pulmonary Langerhans cell histiocytosis.Chest 2009;135:1542—9.

8

64

[20] Crausman RS, Jennings CA, Tuder RM, et al. Pulmonary histio-cytosis X: pulmonary function and exercise pathophysiology.Am J Respir Crit Care Med 1996;153:426—35.

[21] Le Pavec J, Lorillon G, Jais X, et al. Pulmonary Langerhanscell histiocytosis-associated pulmonary hypertension: clinicalcharacteristics and impact of pulmonary arterial hypertensiontherapies. Chest 2012;142:1150—7.

[22] Colombat M, Gounant V, Mal H, et al. Light chain depositiondisease involving the airways: diagnosis by fibreoptic bron-choscopy. Eur Respir J 2007;29:1057—60.

[23] Harari S, Torre O, Cassandro R, et al. Bronchoscopic diagnosisof Langerhans cell histiocytosis and lymphangioleiomyomato-sis. Respir Med 2012;106:1286—92.

[24] Housini I, Tomashefski Jr JF, Cohen A, et al. Transbronchialbiopsy in patients with pulmonary eosinophilic granuloma.Comparison with findings on open lung biopsy. Arch PatholLab Med 1994;118:523—30.

[25] Travis WD, Borok Z, Roum JH, et al. Pulmonary Langerhans cellgranulomatosis (histiocytosis X). A clinicopathologic study of48 cases. Am J Surg Pathol 1993;17:971—86.

[26] Kambouchner M, Basset F, Marchal J, et al. Three-dimensionalcharacterization of pathologic lesions in pulmonary Lan-gerhans cell histiocytosis. Am J Respir Crit Care Med2002;166:1483—90.

[27] Kim HJ, Lee KS, Johkoh T, et al. Pulmonary Langerhanscell histiocytosis in adults: high-resolution CT-pathologycomparisons and evolutional changes at CT. Eur Radiol2011;21:1406—15.

[28] Caminati A, Graziano P, Sverzellati N, et al. Smoking-relatedinterstitial lung diseases. Pathologica 2010;102:525—36.

[29] Ronceray L, Potschger U, Janka G, et al. Pulmonaryinvolvement in pediatric-onset multisystem Langerhans cellhistiocytosis: effect on course and outcome. J Pediatr2012;161:129—33.

[30] Bernstrand C, Cederlund K, Sandstedt B, et al. Pulmonaryabnormalities at long-term follow-up of patients with Lange-rhans cell histiocytosis. Med Pediatr Oncol 2001;36:459—68.

[31] Bano S, Chaudhary V, Narula MK, et al. Pulmonary Lange-rhans cell histiocytosis in children: a spectrum of radiologicfindings. Eur J Radiol 2014;83:47—56.

[32] Seely JM, Salahudeen Sr S, Cadaval-Goncalves AT, et al. Pul-monary Langerhans cell histiocytosis: a comparative study ofcomputed tomography in children and adults. J Thorac Ima-ging 2012;27:65—70.

[33] Feuillet S, Louis L, Bergeron A, et al. Pulmonary Langerhanscell histiocytosis associated with Hodgkin’s lymphoma. EurRespir Rev 2010;19:86—8.

[34] Paris A, Dib M, Rousselet MC, et al. Histiocytose langerhan-sienne pulmonaire et lymphome de Hodgkin. Rev Mal Respir2011;28:928—32.

[35] Aerni MR, Aubry MC, Myers JL, et al. Complete remission ofnodular pulmonary Langerhans cell histiocytosis lesions indu-ced by 2-chlorodeoxyadenosine in a non-smoker. Respir Med2008;102:316—9.

[36] Suzuki M, Betsuyaku T, Suga M, et al. Pulmonary Langerhans’cell histiocytosis presenting with an endobronchial lesion.Intern Med 2004;43:227—30.

[37] Colombat M, Stern M, Groussard O, et al. Pulmonary cysticdisorder related to light chain deposition disease. Am J RespirCrit Care Med 2006;173:777—80.

[38] McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: a clinical update.Chest 2008;133:507—16.

[39] Ryu JH, Tian X, Baqir M, et al. Diffuse cystic lung diseases.Front Med 2013;7:316—27.

[40] Seaman DM, Meyer CA, Gilman MD, et al. Diffuse cys-tic lung disease at high-resolution CT. Am J Roentgenol2011;196:1305—11.

J. Obert, A. Tazi

[41] Silva CI, Flint JD, Levy RD, et al. Diffuse lung cysts in lymphoidinterstitial pneumonia: high-resolution CT and pathologic fin-dings. J Thorac Imaging 2006;21:241—4.

[42] Toro JR, Pautler SE, Stewart L, et al. Lung cysts, sponta-neous pneumothorax, and genetic associations in 89 familieswith Birt-Hogg-Dube syndrome. Am J Respir Crit Care Med2007;175:1044—53.

[43] DiMaggio LA, Lippes HA, Lee RV. Histiocytosis X and pregnancy.Obstet Gynecol 1995;85:806—9.

[44] Fuks L, Kramer MR, Shitrit D, et al. Pulmonary Langerhans cellhistiocytosis and diabetes insipidus in pregnant women: ourexperience. Lung 2014;192:285—7.

[45] Fartoukh M, Humbert M, Capron F, et al. Severe pulmonaryhypertension in histiocytosis X. Am J Respir Crit Care Med2000;161:216—23.

[46] Basset F, Corrin B, Spencer H, et al. Pulmonary histiocytosis X.Am Rev Respir Dis 1978;118:811—20.

[47] Delobbe A, Durieu J, Duhamel A, et al. Determinants ofsurvival in pulmonary Langerhans’ cell granulomatosis (his-tiocytosis X). Eur Respir J 1996;9:2002—6.

[48] Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR, et al. Clinical outcomes ofpulmonary Langerhans’ cell histiocytosis in adults. N Engl JMed 2002;346:484—90.

[49] Dauriat G, Mal H, Thabut G, et al. Lung transplantation forpulmonary Langerhans’ cell histiocytosis: a multicenter ana-lysis. Transplantation 2006;81:746—50.

[50] Egeler RM, Neglia JP, Arico M, et al. The relation of Langerhanscell histiocytosis to acute leukemia, lymphomas, and othersolid tumors. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:369—78.

[51] Badalian-Very G, Vergilio JA, Fleming M, et al. Pathogenesis ofLangerhans cell histiocytosis. Annu Rev Pathol 2013;8:1—20.

[52] Egeler RM, van Halteren AG, Hogendoorn PC, et al. Lange-rhans cell histiocytosis: fascinating dynamics of the dendriticcell-macrophage lineage. Immunol Rev 2010;234:213—32.

[53] Merad M, Sathe P, Helft J, et al. The dendritic cell lineage:ontogeny and function of dendritic cells and their subsets inthe steady state and the inflamed setting. Annu Rev Immunol2013;31:563—604.

[54] Rizzo FM, Cives M, Simone V, et al. New insights intothe molecular pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis.Oncologist 2014;19:151—63.

[55] Rolland A, Guyon L, Gill M, et al. Increased blood myeloiddendritic cells and dendritic cell-poietins in Langerhans cellhistiocytosis. J Immunol 2005;174:3067—71.

[56] Annels NE, Da Costa CE, Prins FA, et al. Aberrant chemokinereceptor expression and chemokine production by Langerhanscells underlies the pathogenesis of Langerhans cell histiocy-tosis. J Exp Med 2003;197:1385—90.

[57] Fleming MD, Pinkus JL, Fournier MV, et al. Coincidentexpression of the chemokine receptors CCR6 and CCR7 bypathologic Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis.Blood 2003;101:2473—5.

[58] Tazi A, Bonay M, Bergeron A, et al. Role of granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) in thepathogenesis of adult pulmonary histiocytosis X. Thorax1996;51:611—4.

[59] Vermaelen K, Pauwels R. Pulmonary dendritic cells. Am J Res-pir Crit Care Med 2005;172:530—51.

[60] de Graaf JH, Tamminga RY, Kamps WA, et al. Expression ofcellular adhesion molecules in Langerhans cell histiocytosisand normal Langerhans cells. Am J Pathol 1995;147:1161—71.

[61] Senechal B, Elain G, Jeziorski E, et al. Expansion of regula-tory T cells in patients with Langerhans cell histiocytosis. PLoSMed 2007;4:e253.

[62] Brabencova E, Tazi A, Lorenzato M, et al. Langerhans cells inLangerhans cell granulomatosis are not actively proliferatingcells. Am J Pathol 1998;152:1143—9.

[

[

[

[

Histiocytose langerhansienne

[63] Delprat C, Arico M. Blood spotlight on Langerhans cell histio-cytosis. Blood 2014;124:867—72.

[64] Marchal J, Kambouchner M, Tazi A, et al. Expression ofapoptosis-regulatory proteins in lesions of pulmonary Lange-rhans cell histiocytosis. Histopathology 2004;45:20—8.

[65] Allen CE, Li L, Peters TL, et al. Cell-specific gene expressionin Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct pro-file compared with epidermal Langerhans cells. J Immunol2010;184:4557—67.

[66] Hutter C, Kauer M, Simonitsch-Klupp I, et al. Notch is activein Langerhans cell histiocytosis and confers pathognomonicfeatures on dendritic cells. Blood 2013;120:5199—208.

[67] Egeler RM, Favara BE, Laman JD, et al. Abundant expressionof CD40 and CD40-ligand (CD154) in paediatric Langerhans cellhistiocytosis lesions. Eur J Cancer 2000;36:2105—10.

[68] Geissmann F, Lepelletier Y, Fraitag S, et al. Differentiationof Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Blood2001;97:1241—8.

[69] Tazi A, Moreau J, Bergeron A, et al. Evidence that Langerhanscells in adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis aremature dendritic cells: importance of the cytokine microen-vironment. J Immunol 1999;163:3511—5.

[70] Egeler RM, Favara BE, van Meurs M, et al. Differential in situcytokine profiles of Langerhans-like cells and T cells in Lan-gerhans cell histiocytosis: abundant expression of cytokinesrelevant to disease and treatment. Blood 1999;94:4195—201.

[71] Coury F, Annels N, Rivollier A, et al. Langerhans cell histio-cytosis reveals a new IL-17A-dependent pathway of dendriticcell fusion. Nat Med 2008;14:81—7.

[72] Hayashi T, Rush WL, Travis WD, et al. Immunohistochemicalstudy of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitorsin pulmonary Langerhans’ cell granulomatosis. Arch PatholLab Med 1997;121:930—7.

[73] Rust R, Kluiver J, Visser L, et al. Gene expression analysis ofdendritic/Langerhans cells and Langerhans cell histiocytosis.J Pathol 2006;209:474—83.

[74] Allen CE, McClain KL. Interleukin-17A is not expressed byCD207(+) cells in Langerhans cell histiocytosis lesions. NatMed 2009;15:483—4.

[75] Lourda M, Olsson-Akefeldt S, Gavhed D, et al. Detection ofIL-17A-producing peripheral blood monocytes in Langerhanscell histiocytosis patients. Clin Immunol 2014;153:112—22.

[76] Murakami I, Morimoto A, Oka T, et al. IL-17A receptorexpression differs between subclasses of Langerhans cellhistiocytosis, which might settle the IL-17A controversy. Vir-chows Arch 2013;462:219—28.

[77] Feldman AL, Berthold F, Arceci RJ, et al. Clonalrelationship between precursor T-lymphoblastic leukae-mia/lymphoma and Langerhans cell histiocytosis. LancetOncol 2005;6:435—7.

[78] Rodig SJ, Payne EG, Degar BA, et al. Aggressive Langerhanscell histiocytosis following T-ALL: clonally related neoplasmswith persistent expression of constitutively active NOTCH1.Am J Hematol 2008;83:116—21.

[79] Willman CL, Busque L, Griffith BB, et al. Langerhans’-cell his-tiocytosis (histiocytosis X) — a clonal proliferative disease. NEngl J Med 1994;331:154—60.

[80] Yu RC, Chu C, Buluwela L, et al. Clonal proliferation ofLangerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Lancet1994;343:767—8.

[81] Yousem SA, Colby TV, Chen YY, et al. Pulmonary Langerhans’cell histiocytosis: molecular analysis of clonality. Am J SurgPathol 2001;25:630—6.

[82] Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al. Recur-

rent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood2010;116:1919—23.

[83] Chilosi M, Facchetti F, Calio A, et al. Oncogene-inducedsenescence distinguishes indolent from aggressive forms of

[

865

pulmonary and non-pulmonary Langerhans cell histiocytosis.Leuk Lymphoma 2014;10.

[84] Go H, Jeon YK, Huh J, et al. Frequent detection ofBRAF(V600E) mutations in histiocytic and dendritic cell neo-plasms. Histopathology 2014;65:261—72.

[85] Roden AC, Hu X, Kip S, et al. BRAF V600E expression in Lan-gerhans cell histiocytosis: clinical and immunohistochemicalstudy on 25 pulmonary and 54 extrapulmonary cases. Am JSurg Pathol 2014;38:548—51.

[86] Sahm F, Capper D, Preusser M, et al. BRAFV600E mutant pro-tein is expressed in cells of variable maturation in Langerhanscell histiocytosis. Blood 2012;120:e28—34.

[87] Satoh T, Smith A, Sarde A, et al. BRAF mutant alleles asso-ciated with Langerhans cell histiocytosis, a granulomatouspediatric disease. PLoS One 2012;7:e33891.

[88] Yousem SA, Dacic S, Nikiforov YE, et al. Pulmonary Lange-rhans cell histiocytosis: profiling of multifocal tumors usingnext-generation sequencing identifies concordant occurrenceof BRAF V600E mutations. Chest 2013;143:1679—84.

[89] Dhomen N, Marais R. New insight into BRAF mutations in can-cer. Curr Opin Genet Dev 2007;17:31—9.

[90] Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations inhairy-cell leukemia. N Engl J Med 2011;364:2305—15.

[91] Lin J, Takata M, Murata H, et al. Polyclonality of BRAFmutations in acquired melanocytic nevi. J Natl Cancer Inst2009;101:1423—7.

[92] Berres ML, Lim KP, Peters T, et al. BRAF-V600E expression inprecursor versus differentiated dendritic cells defines clini-cally distinct LCH risk groups. J Exp Med 2014;211:669—83.

[93] Brown NA, Furtado LV, Betz BL, et al. High prevalence of soma-tic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cellhistiocytosis. Blood 2014;124:1655—8.

[94] Chakraborty R, Hampton OA, Shen X, et al. Mutually exclusiverecurrent somatic mutations in MAP2K1 and BRAF support acentral role for ERK activation in LCH pathogenesis. Blood2014;124:3007—15.

[95] Nelson DS, Quispel W, Badalian-Very G, et al. Somatic acti-vating ARAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood2014;123:3152—5.

[96] Nichols KE, Arceci RJ. BRAF, a piece of the LCH puzzle. Blood2010;116:1825—7.

[97] Bracke KR, D’Hulst AI, Maes T, et al. Cigarette smoke-inducedpulmonary inflammation and emphysema are attenuated inCCR6-deficient mice. J Immunol 2006;177:4350—9.

[98] Prasse A, Stahl M, Schulz G, et al. Essential role of osteopon-tin in smoking-related interstitial lung diseases. Am J Pathol2009;174:1683—91.

[99] Jeziorski E, Senechal B, Molina TJ, et al. Herpes-virusinfection in patients with Langerhans cell histiocytosis: acase-controlled sero-epidemiological study, and in situ ana-lysis. PLoS One 2008;3:e3262.

100] Willman CL, McClain KL. An update on clonality, cytokines,and viral etiology in Langerhans cell histiocytosis. HematolOncol Clin North Am 1998;12:407—16.

101] Murakami I, Matsushita M, Iwasaki T, et al. Merkel cell poly-omavirus DNA sequences in peripheral blood and tissuesfrom patients with Langerhans cell histiocytosis. Hum Pathol2014;45:119—26.

102] Mogulkoc N, Veral A, Bishop PW, et al. Pulmonary Langerhans’cell histiocytosis: radiologic resolution following smoking ces-sation. Chest 1999;115:1452—5.

103] Negrin-Dastis S, Butenda D, Dorzee J, et al. Completedisappearance of lung abnormalities on high-resolution com-puted tomography: a case of histiocytosis X. Can Respir J2007;14:235—7.

104] Schonfeld N, Dirks K, Costabel U, et al. A prospective clinicalmulticentre study on adult pulmonary Langerhans’ cell histio-cytosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2012;29:132—8.

8

[

[

[

[

[

[

66

105] Von Essen S, West W, Sitorius M, et al. Complete resolution ofroentgenographic changes in a patient with pulmonary histio-cytosis X. Chest 1990;98:765—7.

106] Lorillon G, Bergeron A, Detourmignies L, et al. Cladribine iseffective against cystic pulmonary Langerhans cell histiocy-tosis. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:930—2.

107] Grobost V, Khouatra C, Lazor R, et al. Effectiveness of cla-dribine therapy in patients with pulmonary Langerhans cellhistiocytosis. Orphanet J Rare Dis 2014;9:191.

108] Lazor R, Etienne-Mastroianni B, Khouatra C, et al. Progressivediffuse pulmonary Langerhans cell histiocytosis improved bycladribine chemotherapy. Thorax 2009;64:274—5.

109] Mendez JL, Nadrous HF, Vassallo R, et al. Pneumo-thorax in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Chest2004;125:1028—32.

110] Girschikofsky M, Arico M, Castillo D, et al. Management ofadult patients with Langerhans cell histiocytosis: recommen-dations from an expert panel on behalf of Euro-Histio-Net.Orphanet J Rare Dis 2013;8:72.

J. Obert, A. Tazi

[111] Phillips M, Allen C, Gerson P, et al. Comparison of FDG-PETscans to conventional radiography and bone scans in manage-ment of Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer2009;52:97—101.

[112] Chaowalit N, Pellikka PA, Decker PA, et al. Echocardiographicand clinical characteristics of pulmonary hypertension com-plicating pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Mayo ClinProc 2004;79:1269—75.

[113] Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for thediagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Res-pir J 2009;34:1219—63.

[114] Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al. Reproducible andsustained efficacy of targeted therapy with vemurafenib inpatients with BRAFV600E-mutated Erdheim-Chester disease.J Clin Oncol 2015;33:411—8.

[115] Charles J, Beani JC, Fiandrino G, et al. Major response tovemurafenib in patient with severe cutaneous Langerhans cellhistiocytosis harboring BRAF V600E mutation. J Am Acad Der-matol 2014;71:e97—9.