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Inflammation synoviale Martine Cohen-Solal

Martine Cohen-SolalMartine Cohen-Solal. La membrane synoviale - origine mésenchymateuse - recouvre toute les surfaces articulaires sauf le cartilage. - délimite une cavité contenant

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Inflammation synoviale

Martine Cohen-Solal

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La membrane synoviale- origine mésenchymateuse- recouvre toute les surfaces articulaires sauf le cartilage.- délimite une cavité contenant le liquide synovial qui assure la lubrification de l’articulation- s’organise en replis et en franges

Capsule

Interface os-cartilage

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La membrane synoviale

Constituée :Fibroblastes qui sécrètent des protéines de la matrice

extra-cellulaireMonocytes et macrophagesLymphocytes

La matrice : • Maintient les cellules et sépare des autres tissus• Forme un réseau serré permettant la migration des ¢ et les interactions entre-elles.• Fournit les protéines nécessaires à la prolifération et à l’activité des ¢ face aux agressions.

cytokines

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La membrane synoviale

• Intimale : en contact avec la cavité (30-40 µm)1 à 4 couches de synoviocytes de type A organisées en franges dans une matrice extracellulaire riche en acide hyaluronique. Elles expriment les Ag HLA classe II et les molécules d’adhésion ICAM-1

• Sous-intimale : en contact avec la capsule- très vascularisée : capillaires, artérioles, lymphatiques- fibroblastes (50%), ¢ endothéliales, histiocytes, mastocytes - les cellules expriment les intégrines pour les protéoglycanes et les récepteurs des cytokines- riche en mucopolyssacharides et des fibres collagène II

• Couche sub-synoviale riche en mucopolyssaccharides, collagène et ¢ adipeuses

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La membrane synoviale

Rôles :

- Trophicité de l’articulation

- Mécaniques : amortit les mouvements articulaires (milieu visco-élastique qui assure sa lubrification)

- Fonction macrophagique (phagocytose des débris)

- Filtration et échanges : production et résorption du liquide synovial

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La membrane synoviale

Produit du liquide synovial en faible quantité à l’état physiologique

Contient :• faible cellularité : < 200 monocytes ou macrophages• un dialysat de protéines plasmatiques (< 2g/l) • grosse glycoprotéine : l’acide hyaluronique (PM 106)

Contraintes de cisaillement Rôle de lubrifiant

Contraintes en charge Rôle d’absorption de choc

Filtre cellulaire

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La membrane synoviale

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Inflammation

Réponse d’un tissu à une agression : micro-organismes ou antigène

• Aiguë- réponse vasculaire- afflux de polynucléaires neutrophiles et de mastocytes

• Chronique- présence de cellules mononucléées- prolifération des fibroblastes synoviocytaux

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Phase vasculaire puis cellulaire

agression

Vasodilatation (↑ de perméabilité)

Exsudation plasmatique

↑ viscosité sanguine, adhérence des GB

Migration au travers des jonctions

• Sélectines (¢. Endothéliales, plaquettes, GB)• Famille Ig: ICAM et VCAM (¢. Endoth)• Intégrines: CD11, CD18, VLA4

Adhérence sur l’endothélium et matrice

Mécanismes non spécifiques

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Médiateurs de l’inflammation

• Complément• Kinines• Amines vaso-actives• Formes actives de l’oxygène (radicaux libres)• Acide arachidonique• PAF• Cytokines• Protéinases

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Inflammation synoviale chronique qui conduit à la destruction progressive des articulations

Inflammation synoviale

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Inflammation synoviale

Intimale et sous-intimale : • Hyperplasie et hypertrophie des synoviocytes• Infiltration macrophagique péri-vasculaire• Hypervascularisation

Couche sub-synoviale• Hypervascularisation• Nodules lymphocytaires • T (T4) et B • Invasion macrophagique

Hypertrophie et œdème

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Inflammation synoviale

Activation vasculairenéo-angiogenèse

Activité des synoviocytes

↑prolifération et hypertrophie

↓ apoptose

Réponse immunitaire

Activation macrophagique

Activation des lymphocytes B et T

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Destruction ostéo-articulaire• ↑ production de métallo-protéases par

les synoviocytes et les chondrocytes• ↓ production des inhibiteurs des

métallo-protéases• Stimulation des ostéoclastes

Inflammation synovialeProcessus inflammatoire• Sécrétion de cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF)• Migration des leucocytes vers les sites inflammatoires par l’expression des molécules d’adhésion (ICAM-1, VCAM-1)• Néo-angiogenèse (VEGF)

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Balance des cytokines pro- et anti-inflammatoires

IL-1α

TNF

IL-1sRII

sTNF-RIL-1β IL-1Ra

Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire

Inflammation synoviale

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TNFIL1

Migration ¢Perméabilité des ¢ endothéliales

MMP, Aggrécanase

Dégradation matricielle

Synthèse de collagène et protéoglycanes

Anomalies de réparation

Néo-angiogenèse

Prostaglandines

DouleurInflammation

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se fixe à 2 types de récepteurs membranaires TNF-R1 et TNF-R2 - sont co-exprimés dans la plupart des cellules - partage 28% homologie dans leur domaine extracellulaire.

TNF-R1 (ou p55) :• est le récepteur prédominant• la liaison du TNF induit la trimérisation du récepteur qui initie la transmission du signal • il induit un signal d’apoptose et active NF- kB.

TNF-R2 (ou p75) :• active NF- kB dans les lymphocytes• aide la liaison du TNF au TNF-R1.

Le TNF

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Régulation de l’activité du TNFα par les formes solubles des récepteurs membranaires après clivage du domaine extracellulaire du récepteur membranaire

Équilibre entre le TNFα et ses récepteurs solubles

TNFα

Récepteur membranaire du TNFα

Activation cellulaire

Récepteur soluble du TNFα

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Goeddel, D. V. Chest 1999;116:69S-73S

TNF-R1 TNF-R2

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IL-1 IL-1ra

Signal = 0

IL-1RII

noyau

IL-1 IL-1ra

signal signal=0

Activation cellulaire

L’interleukine 1

IL-1RI

sIL-1RI sIL-1RII

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IkB

p50p52

Cytokinesrécepteurs

IkB

p52p50

NF-κB

c-jun c-fos

Activation des gènes de l’inflammation et des enzymes protéolytiques

MAP kinase

NF-κB

JUN kinase

P38, ERK

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Modèles animaux

L’IL-1 et le TNF induisent des arthritesLes anti-IL1 et les anti-TNF préviennent les arthrites

Erosions osseuses : présentes chez les souris KO TNFabsentes chez les souris KO IL-1

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lymphoTH1

lymphoTH2

IL-4 IFN-γ

-- macrophage

IFN-γIL-17

IL-12

++

médiateurspro-inflammatoiresIL-1-β, TNF-α, IL-8

IL-4IL-13IL-10

-

médiateursanti-inflammatoiresIL-1ra, IL-1sRII, TNFsR

synoviocytechondrocyte

+-

IL-1,protéases

DESTRUCTIONARTICULAIRE

RESEAU DES CYTOKINES DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOIDE

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Pannussynovial

TNFIL1

RANKL

Synoviocytes

Chondrocytes

TNFIL1

MMP

Destruction du cartilage

TNFIL1

M. MétalloprotéaseEnzymes protéolytiques

LymphocytesMacrophages

Inflammation synoviale et destruction du cartilage

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CytokinesMMP, Collagènases

intégrine β1 Récepteur fibronectineRécepteur FGF

Attachement

Inhibition de l’apoptoseFas, TNF-RI

Activation

AP-1 (JUN K)

NF-KB MAPK

Inflammation synoviale Synoviocytes agressifs

lympho T, B

TNFIL-1

IL1, TNF

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Anticorps anti-cytokines : Anti-TNF et récepteur antagoniste de l’IL-1

Réduisent l’inflammation synovialePréviennent la destruction de l’os et du cartilage

Comment réduire l’inflammation synoviale ?

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TNFα Récepteur soluble synthétique du TNFα(Etanercept)

Inhibition de l’action du TNF

Récepteur soluble naturel du TNFα

Anticorps anti-TNFα(Remicade)

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Inhibition du TNF : - vaccination anti-TNF- thérapie génique anti-TNF : oligo-antisens ou ARN

synthétique interférant

Inhibiteurs des protéines du signalisation : - de la MAP kinase, de la JUN kinase, Erk ou p38 MAPK- inhibiteur du protéasome ou de IKB kinase

Inhibition de l’activation des protéases matricielles- inhibition des métalloprotéases et des aggrécanases- stimulation des inhibiteurs des métalloprotéases

Perspectives thérapeutiques