Cahiers de nutrition et de diététique (2009) 44, 132—135

PHYSIOLOGIE

Mécanismes d’actions des phytostérols au niveauintestinal

Mechanisms of actions of phytosterols in the intestines

César Séjourné

Cabinet médical, 2, rue E. Brou, 91630 Marolles-en-Hurepoix, France

Recu le 24 novembre 2008 ; accepté le 2 mars 2009Disponible sur Internet le 17 avril 2009

MOTS CLÉSPhytostérols ;LDL-cholestérol ;Entérocyte ;ACAT2

Résumé Les phytostérols sont des graisses végétales possédant une structure chimique prochedu cholestérol. Consommés à dose pharmacologique (2 g/j), ils entraînent une diminutionsignificative du LDL-cholestérol sanguin. L’effet hypocholestérolémiant est lié à une chute del’absorption du cholestérol intestinal par perte de sa solubilité dans les micelles et augmen-tation de son excrétion fécale. Les phytostérols agissent aussi directement sur le métabolismedu cholestérol en assurant une meilleure clairance du LDL-c et en réduisant l’activité del’ACAT2, une enzyme assurant l’estérification du cholestérol, étape clef pour son export horsde l’entérocyte via les chylomicrons. Les phytostérols possèdent probablement d’autres actionssur le métabolisme du cholestérol mais des études complémentaires sont nécessaires pour encomprendre leur fonctionnement.© 2009 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSPhytosterols;Enterocyt;ACAT2;LDL-cholesterol

Summary Phytosterols are plant lipids structurally similar to cholesterol. A daily pharma-cological dose (2 g/d) reduces serum concentrations of low density lipoprotein cholesterol(LDL-c). Hypocholesterolemic effect is caused by a decreased in intestinal cholesterol absorp-tion, resulting from the loss in its micellar solubility and increases in its fecal excretion.Phytosterols also act directly on cholesterol metabolism by an improved clearance of LDL-cand a reduce activity of Acyl-CoA: cholesterol O-acyltransferase 2 (ACAT2). ACAT2 is a keyenzyme that esterifies cholesterol an essential step for its packaging into the neutral lipid coreof nascent chylomicrons, prior to its export out of the enterocyte. Phytosterols probably haveother actions on cholesterol metabolism, but further studies are needed to understand theirfunctioning.© 2009 Société francaise de nutrition. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Adresse e-mail : cesar.sejourne@laposte.net.

0007-9960/$ — see front matter © 2009 Société francaise de nutrition. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.cnd.2009.03.001

Mattson et al. ont montré que l’absorption du cholestérol

Mécanismes d’actions des phytostérols au niveau intestinal

Les phytostérols sont des graisses végétales. Leur princi-pale particularité est de présenter une structure chimiqueproche de celle du cholestérol [1]. L’homme ne sait pas lessynthétiser [2]. Toutefois, il en consomme régulièrementdes doses infimes, moins d’un demi gramme par jour, carils sont présents dans son alimentation (huiles végétales,oléagineux, fruits et légumes) [3]. L’effet anticholestérolé-miant des phytostérols est connu depuis les années 1950 [4]et a été largement documenté depuis. Ainsi, il a été démon-tré que leur consommation à dose pharmacologique (2gr parjour) entraînait une diminution significative du low density

lipoprotein (LDL-cholestérol) de l’ordre à 9—15 %, additiveaux statines ou aux mesures diététiques [5]. Cependant,aucune étude n’a été menée pour déterminer si cette dimi-nution s’accompagnait d’une réduction de la morbimortalitécardiovasculaire. Les mécanismes par lesquels les phyto-stérols abaissent le LDL-c ont été peu diffusés. Cet articlepropose de faire le point sur le sujet.

L’absorption du cholestérol intestinal

Le cholestérol intestinal comprend, d’une part, le choles-térol apporté par l’alimentation (cholestérol alimentaire)et, d’autre part, le cholestérol endogène. Celui-ci regroupele cholestérol excrété avec la bile (cholestérol biliaire)et le cholestérol issu du renouvellement de l’épithéliumintestinal [6]. Le cholestérol libre est peu soluble or labordure en brosse intestinale est recouverte d’une couched’eau. Pour gagner l’entérocyte, le cholestérol doit doncêtre solubilisé. Pour cela, il forme des micelles à l’aide desacides biliaires [6]. Il pénètre ensuite dans la cellule intes-tinale via le transporteur membranaire Nieman Pick DiseaseC1 Like 1 (NPC1L1). Une fois dans l’entérocyte, le cho-lestérol est estérifié dans le réticulum endoplasmique parl’Acyl-coenzymeA : cholestérol acyl transférase 2 (ACAT2) et

Figure 1. Effets des phytostérols sur l’entrée du cholestérol et surServier Medical Art).

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expulsé hors de la cellule dans les chylomicrons au niveau dupôle basolatéral. Il existe, néanmoins, une voie secondaire,qui consiste à réinjecter le cholestérol dans la lumière intes-tinale grâce à la pompe hétérodimèrique ABCG5 + ABCG8(ATP-binding cassette), située à l’apex de la cellule.

Les phytostérols diminuent la solubilité ducholestérol intestinal

son métabolisme dans l’entérocyte. (Illustration réalisée grâce à

intestinal était réduite en moyenne de 42 % en présence desitostérol, le phytostérol le plus répandu dans la nature [7].Or, l’influx du cholestérol intestinal vers le foie, via les chy-lomicrons, régule en partie le métabolisme hépatique ducholestérol. En effet, la diminution de l’apport intestinalentraîne, par un mécanisme compensatoire, l’augmentationde la synthèse hépatique du cholestérol. Cependant, dans lemême temps, s’y associe une augmentation du nombre derécepteurs au LDL-c. Ces deux processus ne se compensantpas au final aboutissent à une diminution du LDL-c circulant.

La réduction de l’absorption du cholestérol intestinalobtenu avec les phytostérols est liée à une diminution de lasolubilisation du cholestérol libre [8] (Fig. 1). En effet, lesphytostérols entrent en compétition avec le cholestérol pourformer les micelles, mais avec une affinité supérieure [9]avec comme conséquence le déplacement du cholestérol desmicelles vers la lumière intestinale. Lorsque la concentra-tion des phytostérols est élevée, le cholestérol perd mêmetoute solubilité [8]. Le cholestérol intestinal non micellisén’est pas absorbé. Il est catabolisé en coprostanol par laflore bactérienne du côlon. Il est ensuite éliminé dans lesfèces avec les phytostérols, qui auront été rejetés hors dela cellule via les pompes ABCG5 + ABCG8.

La perte de la solubilité du cholestérol intestinal estle mécanisme d’action le plus connu. Néanmoins, Plat et

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ensink ont montré que la consommation de phytostérolsors d’un seul repas journalier avait sensiblement le mêmeffet sur la baisse du LDL-c que la répartition des apportslimentaires sur trois repas [9]. Cette observation plaiden faveur de l’existence de mécanismes complémentairesune chute de son absorption intestinale pour expliquer la

iminution du cholestérol plasmatique.

odification du métabolisme duholestérol : inhibition de ACAT2

es phytostérols modifient le métabolisme du cholestérol.’une part, ils augmentent l’expression du récepteur auDL-c, [10,11], suggérant ainsi une meilleure clairance duDL-c plasmatique. D’autre part, ils modifient l’activité de’ACAT2 intestinale.

En effet, les phytostérols aborbés par l’entérocyteont majoritairement expulsés hors de la cellule, dansa lumière intestinale, par les pompes hétérodimériquesBCG5 + ABCG8. Une partie est toutefois estérifiée parCAT2, mais avec beaucoup moins d’efficacité que le cho-

estérol, puisque in vivo et in vitro des travaux ont montréue le rapport d’estérification était au minimum 60 foisoins important pour le sitostérol, comparé au cholesté-

ol [12,13]. Ainsi, il a été démontré chez l’animal que laonsommation de phytostérols diminuait l’activité enzyma-ique de l’ACAT2 [12]. Or, ACAT2 est une étape clef danse métabolisme du cholestérol car elle permet son estéri-cation dans l’ entérocyte avant son export sous forme dehylomicrons. De plus, bien que l’activité de ACAT2 intesti-ale ne soit pas nécessaire pour l’absorption du cholestérol,lle exerce néanmoins un rôle de régulation chez l’animal.n effet, il a été observé que la souris invalidée pour ACAT2e développe plus d’hypercholestérolémie en réponse à unégime enrichi en cholestérol et présente une diminution de’ordre de 85 % de l’absorption du cholestérol [14].

es autres effets

l est probable que les phytostérols exercent d’autresctions sur le métabolisme du cholestérol, notamment auiveau de la bile, puisqu’ils modifient aussi la synthèse descides biliaires [15]. De plus in vitro, des micelles de sitosta-ol (équivalent saturé du sitostérol) augmentent la quantité’ARN du transporteur ABCA1 [16]. Celui-ci intervient, entreutre, dans l’excrétion biliaire du cholestérol au niveau duoie. Ainsi l’impact de ce transporteur sur l’absorption duholestérol semblerait être plutôt indirect, à travers uneodulation de la composition lipidique de la bile [17]. Il a

té suggéré que ABCA1 pouvait contribuer à la chute du cho-estérol, en l’exportant hors de l’entérocyte dans la lumièrentestinale. Cela est exclu car ABCA1 est localisé à la surfaceasolatérale [18] où il intervient dans l’exflux du cholesté-ol hors de l’entérocyte vers les high density lipoproteinsHDL).

Récemment, il a été mis en évidence qu’un régime enri-hi en phytostérols modifiait chez la souris l’expressione plus de 130 gènes/transcrits hépatiques impliqués dansa régulation du métabolisme des stérols [19], bien quees études supplémentaires soient nécessaires afin deéterminer si ces modifications sont liées à l’inhibitione l’absorption du cholestérol et/ou à un effet directes stérols végétaux. En revanche, il est important deapporter que la chute de l’absorption du cholestérol

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C. Séjourné

nduite par les phytostérols semble être indépendante dea pompe hétérodimèrique ABCG5 + ABCG8 entérocytaire.n effet, Plösch et al. ont montré chez la souris invali-ée pour ce transporteur (ABCG5 —/—) que la diminutione l’absorption de cholestérol induite par les phytostérolstait comparable à celle obtenue chez une souris sauvage20].

En conclusion, les phytostérols font baisser le cholestérolanguin en diminuant l’absorption du cholestérol intesti-al et en modifiant son métabolisme via la diminution de’activité de l’ACAT2 et en augmentant le nombre de récep-eurs au LDL. Néanmoins, l’ensemble des actions de cestérols est loin d’être élucidé et nécessiterait des étudesomplémentaires.

À RETENIR

La baisse du LDL-c sous l’influence de l’ingestion dephytostérols s’explique :

• par la baisse de l’absorption intestinale ducholestérol (exogène ou endogène) ;

• par la réduction des capacités de l’entérocyte àtransférer le cholestérol dans les chylomitrons ;

• par l’augmentation de la clairance du LDL-cplasmatique.

onflits d’intérêts

ucun.

emerciements

emerciements au Pr. B. Verges pour la relecture de cetrticle et au Dr J.-P. Pégorier et à R. Gaillard pour leur

electure de la version anglaise du résumé.

éférences

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