MEDICAMENTS ET GROSSESSE Dr Elisabeth ELEFANT Centre de Renseignements sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Armand-Trousseau. Paris Présidente du

MEDICAMENTS ET GROSSESSE

Dr Elisabeth ELEFANT

Centre de Renseignements sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Armand-Trousseau. Paris

Présidente du Groupe « Reproduction, Grossesse et Allaitement » AFSSAPS

MEDICAMENTS ET GROSSESSE:POSITION DU PROBLEME

Surenchère d ’inquiétude : La notion de nocivité des agents exogènes en cours de

grossesse est appréhendée d ’une manière différente depuis l ’affaire du Thalidomide (1962)

Consommation médicamenteuse non négligeable :5 médicaments pris pendant la grossesse, dont environ 30 % par automédication.

Evaluation du risque en cours de grossesse est difficile : Limites méthodologiques, interprétation souvent compliquée, ne

couvre pas toute la pharmacopée.Evaluation du bénéfice en cours de grossesse : Essais cliniques surtout fin de grossesseProblèmes médico-légaux

DONNEES GENERALES

• Taux de base des malformations congénitales: • cause inconnue : 65 à 70%• maladies héréditaires : 10 à 20%• médicaments et toxiques chimiques : 4 à 5%• aberrations chromosomiques : 3 à 5%

• La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100% de malformations. Au pire: 20 à 30%.

• Les expositions pouvant justifier une interruption de grossesse sont très rares:

• dérivés de synthèse de la vitamine A (Roaccutane*, Soriatane*)

• alcoolisme maternel• thalidomide• chimiothérapie anticancéreuse et radiothérapie

• Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif

• mais le problème posé est celui des thérapeutiques chroniques indispensables

• le diagnostic anténatal peut permettre de dépister d ’éventuelles anomalies en cours de grossesse pour ces expositions:– lithium– anti-convulsivants– anticoagulants oraux …

DONNEES GENERALES

PERIODES A RISQUE PENDANT LA VIE INTRA-UTERINE

• 1° Période embryonnaire– 2 premiers mois de grossesse– risque tératogène pendant l’organogenèse– importance des dates de prise

• 2° Période fœtale– période de croissance et de maturation histologique et

fonctionnelle– risque d’atteinte fœtale: altérations fonctionnelles,

foetotoxicité..

• Ne pas limiter les précautions de prescription au seul premier trimestre

MODIFICATIONS PHARMACOLOGIQUES EN COURS DE GROSSESSE

ABSORPTION 1° Gastro-intestinale

– Augmentation du temps de vidange gastrique et du péristaltisme intestinal

– Augmentation du pH gastrique– Vômissements

2° Pulmonaire– Paramètres physiologiques modifiés pendant la grossesse d’où :– Quantités totales inhalées augmentent pendant la

grossesse – Transfert des gaz semble ralenti (ex : capacité de diffusion du

CO2 diminue légèrement pendant la grossesse)

ABSORPTION3° Cutanée

Facteurs limitant le passage cutané sont modifiés :– PM bas : bon passage– Surface exposée proportionnelle à l’absorption– Lésions (couche cornée en particulier) augmente l’absorption– Etat d’hydratation du stratum corneum augmente au cours de la

grossesse, d’où une absorption accrue des substances polaires– Finesse de la peau selon les parties du corps favorise le passage– Occlusion et température élevée favorisent le passage– Flux sanguins locaux varient au cours de grossesse :

• augmentés par 6 aux mains et par 2 aux pieds• pas de modification au bras et aux jambes

Métabolisme dans le derme semble possible, ainsi qu ’un stockage avec relargage ultérieur.


• DEBIT CARDIAQUE Augmenté de près de 50 % dès la fin du 1° trimestre

Débit régionaux augmentés :peau, reins, poumons, utérus. Entraînement plus rapide dans la circulation par contact local (peau, poumons)

• DISTRIBUTION Fortement modifiée en cours de grossesse, essentiellement en raison de

l’augmentation du volume circulant de 40 à 50 % ( maximum à 30-34 SA) et de l ’accroissement du compartiment aqueux intra et extra-cellulaire.Conséquence essentielle :dilution des substances et augmentation du volume de distribution (et donc de la demi-vie d’élimination) des produits.

• METABOLISMEPeu modifié

• ELIMINATIONElimination rénale très augmentée (en raison d’une accélération de la filtration glomérulaire et de l’excrétion, dues à l’augmentation du débit cardiaque)


PARAMETRES PLACENTAIRES

1.PASSAGE TRANSPLACENTAIRE

• Le placenta n’est pas une barrière– Epaisseur de la membrane de 20 à 2µ– Surface d’échange augmente tout au long de la grossesse– Critères identiques à ceux des autres passages

transmembranaires : diffusion simple essentiellement.– Donc le passage augmente avec :

» le petit poids moléculaire» le faible degré d’ionisation» la liposolubilité» la vascularisation placentaire

• Rôle métabolique du placenta est limité

PARAMETRES FOETAUX

2.METABOLISME– Oxydo-réduction en place tôt (5°-6°semaine)– Glycuroconjugaison presque nulle jusqu’au terme

» problème des métabolites actifs» problème de l’immaturité de conjugaison

3.DISTRIBUTIONCirculation particulière d’où distribution rapide aux organes cibles

» shunt partiel du foie» court circuit de la circulation pulmonaire.

4.ELIMINATION

Passe essentiellement par la mère (organe épurateur du fœtus)

METHODE D’EVALUATION DU RISQUE

Données animales:

Trois segments reproduisent les différentes étapes de la reproduction :

-fertilité-organogenèse (sur 2 espèces différentes : rongeurs et non rongeurs)-vie fœtale /allaitement

METHODE D’EVALUATION DU RISQUEANIMAL

Segment I: étude le la fertilité• Au moins 1 espèce• 3 niveaux de dose• Lots de 24 animaux de chaque sexe• Mâles traités 70 jours avant accouplement• Femelles traitées 14 jours avant accouplement• La moitié des femelles continue d’être traitée pendant la

gestation• moitié des femelles sacrifiée 5-6 jours avant la mise bas• moitié met bas naturellement, on laisse aller jusqu’au

sevrage


Segment II: étude d’embryotoxicité et du pouvoir tératogène 2 espèces (dont 1 non rongeur) 3 niveaux de dose Lots de 20 femelles gravides pour les rongeurs, 12 pour les non

rongeurs Durée du traitement:

J5-J6 jusqu’à J15: rongeursJ5-J6 jusqu’à J18: non rongeurs

Césarienne avant la mise bas Etude qualitative et quantitative des protées:

mères: corps jaunes, implantations, résorptionsfœtus: anomalies externes, squelette et viscères

Nécessité données historiques sur les souches et évaluation statistique rigoureuse


Segment III: étude péri et post-natale Au moins 1 espèce (rat)*3 niveaux de dose Lots de 12 femelles gravides Durée du traitement: J15 au sevrage Animaux sacrifiés et autopsiés

DANS LA PRATIQUE

Pas de malformation chez l ’animal Point rassurant car on ne connaît pas de substance

malformative chez l’Homme qui ne le soit pas aussi chez l’animal. Donc a priori, on rassure si l’exploration des fonctions de reproduction correctement effectuée est négative.

Effet malformatif chez l ’animal Cet élément ne constitue pas l’argument systématique

pour conseiller une interruption de la grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

DANS LA PRATIQUE

CONCLUSION

Pour une même substance on peut être amené à déconseiller la prescription lorsque la grossesse est connue, sans pour autant évoquer une interruption de grossesse si le produit a été pris par mégarde au cours d ’une grossesse ignorée.

METHODE D’EVALUATION DU RISQUEHOMME

Données humaines:

1° Cas isolés:Observations ponctuelles dans la littérature2° Séries:Expérience d’une équipe (la plupart sans témoins)3° Registres de malformations ou de prescriptions:Fluctuation des malformations plus ou moins mises en

relation avec une prise médicamenteuse (comparaisons malformation étudiée contre autres malformations)

4° Etudes épidémiologiques prospectives ou rétrospectives:

Etude de groupes comparés à des témoins

OBSERVATIONS ISOLEES

INTERET:1° Alerte ++++A partir de 3 cas similaires, chronologiquement compatibles:

permet détection de malformations rares ou homogènesEx: thalidomide, anticoagulants oraux, alcool, dérivés de synthèse de la

vitamine A, varicelle…2° Elément rassurantAccumulation de cas isolés permet d’écarter un risque élevéEx: chloroquine, vaccin contre la rubéole…

L’essentiel des agents tératogènes chez l’Homme a été détecté grâce aux notifications

de cas isolés.


INCONVENIENTSSi mauvaise lecture : conclusions abusives• Dossiers pas assez fouillés:

Syndrômologie, explorations fœtales et/ou néonatales, enquête familiale, chronologie, associations..

• Biais de lecture: hypothèse physiopathologique séduisante qui occulte toute critique: Vitamine D et sténose supra-valvulaire aortique, colchicine et trisomie 21…

• Biais de publication:Contenu des publications (nette préférence pour les cas de malformations)


Devant une observation isolée de malformation, que faire?

1° Recueillir des données analysables:• Il faut des faits documentés et vérifiés avec une description

précise des atteintes, une rigueur nosologique, une exhaustivité syndrômologique de manière à éviter les cas douteux par manque d’information

• Préciser les critères chronologiques (calendrier de l’organogenèse)

• Analyser les autres causes possibles: elles sont nombreuses et variées (infectieuses, héréditaires, chromosomiques…). Une expertise pluri-disciplinaire est indispensable (pédiatrie, génétique, biologie fœtale, anatomopathologie fœtale, embryologie, échographie…)


Devant une observation isolée de malformation, que faire?

2° Signaler l’observation

Problèmes de délais d’obtention des résultats d’explorations complémentaires (caryotype, foetopathologique, bilan virologique….) dans le cadre de la déclaration obligatoire.

ETUDES RETROPECTIVES

Etudes a posteriori:• de populations d’enfants malformés / témoins

non malformés ou porteurs d’anomalies différentes

• ou de populations de mères exposées à des substances en cours de grossesse / mères non exposées

Critère analysé (malformation ou exposition maternelle) est un évènement qui a déjà eu lieu au moment de l’étude

Recherche facteur de causalité

ETUDES RETROPECTIVES

Avantages:• petits effectifs possibles• coût moindre• rapidité d’obtention des résultats• bonne sensibilité• conclusion possible si méthodologie valide:

Distilbène*

Inconvénients:– biais d’échantillonnage peuvent être importants– biais de mémoire (des mères)– erreurs d’imputabilité chronologiques– erreurs nosologiques

ETUDES PROSPECTIVES

Suivi de populations de patientes exposées au cours de leur grossesse.

Critère analysé (malformation) n’est pas connu au moment de l’inclusion.

Suivi avec enregistrement périodique d’informations:• En cours de grossesse• Suivi de grossesse• Suivi des enfants

ETUDES PROSPECTIVES

Force:• Prospectivité de la méthode• Répétition de la collection au cours de la grossesse• Collection de nombreuses variables de confusion• Bon suivi• Peu de biais d’échantillonnage• Conclusion possible pour quelques médicaments: paracétamol,

dextropropoxyphène

Inconvénients:• Taille requise des échantillons importante (>1000 patientes)• Coût important• Moins sensible pour des petits effectifs de malformations, ne permet

pas de mettre en évidence phénomènes rares• Si résultats positifs: souvent imprécisions sur les dates d’exposition,

associations médicamenteuses, les ATCD familiaux, classification des malformations

• Dérivé de synthèse du rétinol– 13-cis-retinoic acid – existe à l ’état naturel dans l ’organisme en très

petites quantités, comme métabolite du rétinol

• Demi-vie d ’élimination plasmatique– 10 à 20 h pour le principe actif, – 24 à 49 h pour le métabolite actif élimination

complète (8 demi-vies, soit 99.7% éliminés) en 16.3 jours

• Indications très limitées, surveillance particulière ++

• Posologies: 0.5 à 1 mg/kg/j. Cures de 16 semaines

ISOTRETINOINE ROACCUTANE*

• Une centaine de cas isolés recensés• Anomalies des dérivés des crêtes neurales

crâniales:– crânio-faciales: microties, anoties, agénésies ou

sténoses du conduit auditif externe, – cardio-vasculaires: tétralogie de Fallot, TGV,

ventricule à double entrée, tronc artériel commun, CIV haute, artère sous-clavière rétro-oesophagienne, hypoplasie aortique

– SNC: hydrocéphalies (sténoses aqueduc de Sylvius, kystes du 4° ventricule, holoprosencéphalie), malformations cérébrales (hypoplasie ou agénésie cérébelleuse, microdygénésie cérébelleuse, agénésie focale, agyrie focale corticale, hétérotopies, calcifications)

– thymus: hypoplasie, aplasies, ectopies


• Fréquence du risque: 23 %

• Période à risque difficile à établir: au moins les deux premiers mois de grossesse

• Recommandations: mesures de prescription et de délivrance très particulières (consentement écrit, tests de grossesse mensuels..)

• Contraception efficace obligatoire pendant toute la durée du traitement et le mois qui suit son arrêt


• Neurolithium* (Gluconate de Li), Téralithe* (Carbonate de Li)

• Indications: PMD Tt au long cours• Cardiopathies congénitales: 8% des cas• Spécificité: maladie d ’Ebstein: 1 à 3% versus

1/20.000 population générale• Risque faible mais existe• Intérêt du diagnostic anténatal sur le cœur

fœtal• Différentes stratégies possibles (fin de

l ’organogenèse cardiaque vers J50) et demi-vie d ’environ 24h

LITHIUM

1. Risque malformatif global:

– le risque malformatif chez les épileptiques traitées en cours de grossesse est multiplié par 2 ou 3 par rapport à la population générale (polythérapie, mauvais équilibre..)(Kaaja 2003)

– le taux de malformations chez les épileptiques non traitées

est équivalent à celui de la population générale (méta-analyse de Fried 2004, Vajda 2004, Wyszynski 2005)

– le VPA multiple par 4 à 5 le taux de base de la population générale: jusqu’à 15.7 % en monothérapie (Vajda 2004)

– le risque tératogène du VPA est supérieur à celui des autres anticonvulsivants étudiés (Kaneko 1999, Matalon 2002, Wide 2004, Wyszynski 2005)

– Le risque augmente si la posologie est > 1000mg/j (Samren 1999, Vajda 2004)

ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE*, DEPAMIDE*, DEPAKOTE*

2. Syndrome malformatif du valproate: – Cardiopathies congénitales (sans spécificité)– Hypospadias– Anomalies de fermeture du tube neural (2 à 3%)– Anomalies des membres: réductionnelles, pré-axiales,

arachnodactylie– Dysmorphie faciale caractéristique:

• Front bombé• Distance inter-temporale diminuée• Plis épicanthiques• Hypertélorisme• Ensellure nasale large, nez court antéversé• Philtrum long et peu marqué• Lévre supérieure fine, vermillon

– Craniosténoses: trigonocéphalie, oxycéphalie– Retard psychomoteur– Hanson 1975, Di Liberti 1984, Ardinger 1988


3. Intérêt de l’acide folique

– Le VPA modifie peu ou pas du tout les taux sériques et/ou globulaires de folates ou d’homocystéine

– Le VPA n’est pas inducteur enzymatique, alors que tous les inducteurs diminuent les taux sériques de folates (Cytochrome P450)

– Chez la souris les résultats dépendant du protocole expérimental

– Il n’existe aucune étude d’efficacité de l’acide folique chez les femmes enceintes traitées par VPA

– Il existe des malformations, en particulier du tube neural, sous VPA avec acide folique (Craig 1999, Wide 2004, Vajda 2004, Wyszynski 2005)

– Absence de toxicité de l’acide folique, même à « fortes doses » (5 mg/j)

– On peut en proposer sans preuve d’efficacité, et en maintenant un diagnostic prénatal adapté


4. Mécanisme d’action (Vajda 2004)

Modifications du métabolisme du VPA chez l’adulte traité chroniquement:

• à 400 mg/j: 12.7 % de glucuronide de VPA urinaire

• à 2000 mg/j: 49.4% de glucuronide de VPA urinaire

A partir de 800 mg/j, la ß-oxydation est saturée et la oméga-oxydation et la glucuronidation deviennent les voies métaboliques prédominantes

Les produits de la glucuronidation sont plus réactifs que ceux de la ß-oxydation: risque pour le foetus?


5. Fin de grossesse

• Modification de l’agrégation plaquettaire, thrombopénie, diminution du fibrinogène

• Hypoglycémies néonatales

Surveillance:mère: NFS, fibrinogène, temps de coagulationenfant: NFS, TCK, fibrinogène, glycémie


6. Effets à long terme: retard psychomoteur et troubles du comportement

• Retard psychomoteur (RPM)RPM décrit avec les anticonvulsivants en général depuis 30

ans (Meador 2004)Absence de RPM chez les épileptiques non traitées

(Holmes 2000)RPM signalé dès la mise en évidence d’un « Fetal

Valproate Syndrome » (Ardinger 1988) et confirmé depuis (Dean 2002, Moore 2002, Mawer 2002) y compris lorsque les facteurs confondants sont pris en compte (ATCD familiaux)

Fréquence difficile à déterminer encore: environ le double chez les exposés / non exposés (Dean 2002)

RPM serait corrélé à la dysmorphie faciale (Mawer 2002, Adab 2004)


• Retard psychomoteur (RPM)

Une équipe trouve un QI global dans la limite de la normale mais un QI verbal significativement diminué chez 256 enfants de 6 à 16 ans de mères sous VPA mono ou polythérapie par rapport aux 101 de mères épileptiques non traitées.

QI verbal < 69 (exceptionnellement bas) avec VPA / non exposés (OR= 3.5 (1.1-10.6)) et aux autres traitements

Facteurs prédictifs en dehors du VPA: QI maternel, 5 crises tonico-cloniques ou plus en cours de grossesse

Une posologie de 800 mg/j est associée à 8-15 points de QI en moins. En dessous de 800 mg/j: plus de différence avec non exposés

Corrélation significative entre VPA monothérapie et dysmorphies faciales (mais pas avec les malformations majeures)


• Retard psychomoteur (RPM)

Une aide extra-scolaire est significativement plus importante à partir de 4 ans

La moitié des enfants ont besoin d’orthophonie, contre 14% dans les autres groupes

Pour les enfants de moins de 6 ans (119), retard sur tests d’interaction avec VPA (33% contre 0%), de langage et d’audition (19% contre 0%)

Méthodologie rétrospective, peu de participation des mères (40%), taux important de QI bas parmi les témoins. Effectifs petits en particulier pour les enfants de moins de 6 ans

La même équipe a publié plusieurs fois à partir de la même étude qui se poursuit (Adab 2001, Adab 2004, Vinten 2005)


6. Effets à long terme: retard psychomoteur et troubles du comportement

• Troubles du comportement

5 syndromes d’Asperger (Bescoby-Chambers 2001, Moore 2002, Adab 2004)

10 autismes avec syndrome polymalformatif de valproate (Williams 2001, Dean 2002, Moore 2002)

11 traits autistiques (Dean 2002, Moore 2002) 5 hyperactifs avec déficit de l’attention (Dean 2002, Adab

2004)

Ces effets semblent ressortir avec VPA, mais aussi parfois avec la carbamazépine.


Conclusion

Si possible, envisager une alternative thérapeutique dès l’instauration d’un traitement chez une femme jeune ou en âge de procréer

Ne pas prescrire VPA chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace

Si une grossesse est découverte sous traitement:– ne pas arrêter brutalement, et sans avis spécialisé– relayer dès que possible par un autre traitement à

condition de maintenir un équilibre de la pathologie– envisager un diagnostic prénatal adapté


ANTICOAGULANTS ORAUX

«Warfarin fetal syndrome»:

• Hypoplasie nasale + troubles respiratoires (rarement atrésie des choanes)

• Calcification anormale des zones de chondrogenèse : squelette axial région proximale fémur (épiphyses ponctuées) calcaneum autres

• Hypoplasie extrémités (ongles hypotrophiques, doigts courts…)

• Hypotrophie


Evolution• Régression des anomalies au cours de la croissance• Nez peut rester petit• Anomalies courbure du rachis + troubles

neurologiques (exceptionnels)

Période à risque : 6 à 9 SA ou 6 à 12 SA

Fréquence : 4 - 7 %

Mécanisme évoqué : inhibition du recyclage de la vitamine K, cofacteur de la carboxylase qui active les protéines vitamines K dépendantes


En cas d’exposition aux 2° et/ou 3° trimestres

Atteinte du SNC dans 2 à 3% des cas:Atrophie optique, atrophie corticale, kystes de la fosse postérieure, microcéphalie, hydrocéphalie, retard mental…Echographies, RMN cérébrale fœtale

Mécanisme: hémorragique vraisemblablement

Difficultés de prise en charge pour les porteuses de prothèses valvulaires cardiaques.

• Données générales:

– Analogue de prostaglandine E1– Demi-vie courte: 1.5 h– Dose humaine thérapeutique:12 µg/kg– Comprimés à 200 µg– Indications de l’AMM: gastroentérologie, orthogénie

• Animal: – pas de malformation chez le rat (100.000 µg/kg/j) et

le lapin (1.000 µg/kg/j). Résorptions chez le lapin.

MISOPROSTOL CYTOTEC® ARTOTEC ® GYMISO ®

• Homme:

– Malformations signalées au Brésil dans un contexte d’avortements clandestins:

• une cinquantaine de cas isolés recueillis rétrospectivement

• deux études cas-témoins (Pastuszak 1998, Vargas 2000)

– Pas d’augmentation des malformations lors de l’utilisation sur prescription médicale avérée dans 3 séries prospectives (Schüler 1999, CRPV 1999, et 2005 avec participation du CRAT)


• Description des malformations:

– Syndromes de Moëbius: paralysie des 6° et 7° paires crâniennes, bilatérale le plus souvent

– Parfois associés à des anomalies des membres: • réductionnelles: agénésies de doigts, de phalanges, de

métacarpes, absence unilatérale de pied, « anneaux de striction »

• ou autres: syndactylies, camptodactylies, pieds bots, arthrogrypose

– Quelques hydrocéphalies toujours associées aux anomalies précédentes


• Contextes d’exposition:

– tentative d’avortement clandestin dans la quasi totalité des cas

– au cours du 1° trimestre, mais peu de précisions, avant 12 SA le plus souvent

– par voie orale et/ou vaginale (2 cas par voie IV)– posologie variable– association à d’autres produits à visée abortive dans

30 à 50 % des cas: hormone, quinine, ergotamine, tisanes…(Schüler 1999, Vargas 2000)


• Etudes cas-témoins:

1. Pastuszak 1998: cas-témoins au Brésil sur des syndromes de Moëbius « paralysie uni ou bilatérale du nerf facial avec ou sans autre signe neurologique ou malformation »

• 49% exposés au misoprostol parmi 96 Moëbius• 4.3% exposés au misoprostol parmi 96 AFTN• OR: 29.7 (11.6-76.0)

2. Vargas 2000: cas-témoins au Brésil sur des Vascular Disruption Defects (VDD)

• 34.4% exposés au misoprostol parmi 93 VDD• 4.3% exposés au misoprostol parmi 279 autres

malformations• P < 0.0000001


• Etude prospective (Schüler 1999)

Suivi prospectif au Brésil:- 86 grossesses exposées au misoprostol au 1° trimestre - comparées à 86 grossesses exposées à un produit non tératogène au 1° trimestre.

Risque malformatif:- misoprostol: 3%, - sans misoprostol: 2.5%- RR: 1.12 (0.17-8.35) non significatif

MISOPROSTOLCYTOTEC® ARTOTEC ® GYMISO ®

• Expérience du CRAT (2005)

1. Suivi prospectif: 120 issues de grossesses dont 110 au 1° trimestre et 10 au-delà

– 87 enfants normaux– 15 FCS– 10 IMG (pas de malformation)– 4 MFIU (pas de malformation)– 4 malformations:

• 1 pied bot varus équin• 1 angiome sur le bras et le thorax régressif• 1 hernie inguinale unilatérale• 1 hexadactylie des mains et des pieds comme sa

mère


• Expérience du CRAT(2005)

2. Recueil rétrospectif de 8 observations:– 1 atrésie de l’œsophage et CIV– 1 dysplasie rénale multikystique unilatérale et reflux– 1 aniridie– 1 exencéphalie– 1 cardiopathie complexe (dextroposition Ao, VD double

issue, CIV sous aortique)– 1 position en flexion des doigts des mains, anasarque,

anses intestinales dilatées (4cps en 24 h à 10 SA et 3 j)– 1 microsomie hémifaciale gauche, microtie sévère oreille

gauche, absence de CAE (4 cps en 48 h à 6 SA et 3 j)– 1 rétrognathisme, CIA, trismus, pieds bots– 1 dossier de La Réunion (Dr Alessandri)


Mécanisme d’action évoqué:

Fetal Vascular Disruption Defect du aux contractions utérines induites par le misoprostol

• les malformations décrites avec le misoprostol font partie de cette entité

• vasoconstriction des artères utérines après 200 µg entre 7 et 15 SA (index de résistance et de pulsatilité) (Yip 2000)

• une étiologie vasculaire est avancée dans le Moëbius et les syndromes approchants (séquence de Pierre Robin, dysphagie..) (Sarnat 2004)

• dans 3 syndromes de Moëbius avec prise de misoprostol, l’anatomo-pathologie cérébrale est en faveur d’une « ischémie-hypoxie » ancienne au niveau du tronc cérébral (Marques-Dias 2003)


Conclusion• Le contexte de la prise semble être un élément

déterminant (prescription)

• Une surveillance prénatale est souhaitable, a fortiori dans un usage hors AMM

• Orientation sur:– le massif facial (mouvements oculaires, déglutition,

mimique)– les membres– la motilité fœtale– le SNC


MIFÉPRISTONE (RU-486)-MIFÉGYNE®

• Anti-progestatif dérivé de la noréthindrone - AMM 1988

• Mode d’action:- S’oppose à l’action de progestérone sur l’utérus- Augmentation de l’activité utérine (action directe sur le myomètre)- Chute de progestérone et blocage des récepteurs:

augmente prostaglandines et sensibilise le myomètre aux Pgs

- Ramollit le col

• Indication: IVG médicale avec une prostaglandine au plus tard au 49° jour d’aménorrhée, préparation du col: IVG, IMG, MFIU

• Efficacité RU-486 seul: 80%RU-486 plus Pgs: 95%


Modalités de prescription:

• Confirmation échographique d’un âge gestationnel inférieur à 49 jours d’aménorrhée

• Prise de 3 cps à 200 mg de mifépristone devant un médecin (ou personnel qualifié)

• Prise 36 à 48 h après d’une prostaglandine : Cytotec® (misoprostol) per os ou Cervagème® (géméprost) intra-vaginal. Patiente allongée, prise de TA régulière

• Consultation de contrôle 8 à 12 jours après.


Données animales

• Etude réalisée par la firme:Rat, souris, lapin: fort pouvoir abortif, pas de malformation des fœtus vivants

• Etudes publiées:– Lapins (Jost 1986) à doses sub-abortives: quelques

absences de fermeture de la voûte crânienne avec destruction cerveau. Rôle de la « rétraction » utérine pour le auteurs.

– Singe (Owiti 1989, Wolf 1990): fort pouvoir abortif, pas d’anomalie


Données cliniques:

• Etude publiée par la firme (Sitruk-Ware 1998)– 71 patientes dont 50 avec prostaglandine: 8 malformés

dont 7 avec prostaglandine (anomalies de membres surtout)

• Etude de pharmacovigilance dont données du CRAT (Souvignet 2004)

– 41 issues, 1 hexadactylie familiale mains et pieds (RU et Cytotec®)

• Cas isolés: 5 cas dont 1 sirénomélie (Lim 1990, Pons 1991)


Conclusion

• Données encore parcellaires en clinique, sans inquiétude particulière liée au produit seul

• Les suspicions viendraient plutôt de la prise concomitante de prostaglandines

• La mise en œuvre d’un suivi prénatal est souhaitable en cas d’ échec de la méthode, sans justification à interrompre la grossesse systématiquement.

• Indications: -candidoses chez l ’immunodéprimé et mycoses systémiques ou profondes (Triflucan* jusqu ’à 800 mg/j), -candidoses vaginales récidivantes (Béagyne* prise unique de 150 mg)

• Animal:– lapin: effet létal– rat: effet létal et tératogène (fentes palatines,

ossification crâniofaciale anormale)

• Mutagénicité et carcinogénicité: négatives

FLUCONAZOLE TRIFLUCAN* BEAGYNE*

HOMME:• Pas de malformation pour les prises ponctuelles

(150 mg en prise unique ou éventuellement renouvelée une fois) sur un total de plus de 800 patientes au 1° trimestre

• 5 cas isolés d ’enfants malformés de mères traitées pour coccidioidomycose méningée par 400 mg/j ou plus pendant plusieurs semaines, très proches du syndrome d ’Antley-Blixler– fusion huméro-radiale, os longs incurvés, fractures

spontanées, ostéopènie diffuse, anomalies des doigts– dysmorphie crânio-faciale: crâniosténose, hypoplasie

des os de la face, fente palatine– 2 cardiopathies, 1 trachéomalacie

FLUCONAZOLE TRIFLUCAN* BEAGYNE*

AINS et FIN DE GROSSESSE

Tous inhibiteurs des prostaglandines (y compris les inhibiteurs de COX2, et l ’aspirine à plus de 500 mg/j)

• Toxicité cardio-pulmonaire par constriction partielle ou totale in utero du canal artériel:

-insuffisance cardiaque droite, mort in utero, HTAP post-natale

-écho: fuite tricuspidienne, hypertrophie paroi inter-ventriculaire..

• Toxicité rénale:-insuffisance rénale fœtale et/ou néonatale transitoire ou

définitive -écho: oligoamnios, voire anamnios et anurie néonatale• Atteinte de l ’hémostase: allongement du temps de

saignement pour la mère et l ’enfant

AINS et FIN DE GROSSESSE

• Risque qui concerne tous les AINS sans exception: toxicité de classe

• Les effets cardio-pulmonaires peuvent se voir dès 24 SAet ils sont d ’autant plus graves que la prise est proche du

terme (risque de MFIU)• La diurèse fœtale commence vers la 12° semaine de

développement

La prise de tout AINS est formellement contre-indiquée dès le début du 6° mois.

• A priori pas de risque malformatif, mais encore peu de données

• Risque foetotoxique essentiellement +++:– atteinte rénale (oligoamnios, anamnios, anurie) avec

dysgénésie tubulaire histologique– exceptionnels anomalies d ’ossification de la voûte

crânienne (absence d ’écaille temporale, voire plus)

• CAT:– en cas d ’exposition fortuite sur une grossesse

débutante: pas d ’inquiétude particulière, pas d ’interruption de grossesse

– prescription CONTRE-INDIQUEE AU DELÀ DU 1° TRIMESTRE

IEC ET SARTANSLOPRIL* RENITEC*…

HYZAAR* COZAAR* TARGEG*...

ANTIDEPRESSEURS IRS INHIBITEURS DE RECAPTURE DE LA SEROTONINE

• Demi-vies d ’élimination moyenne chez l ’adulte:Prozac*: 4 jours, 7 jours pour son métabolite actif Déroxat*: 24 heuresZoloft*: 26 heures Séropram*: 33 heures

• Molécules bien tolérées chez l ’adulte.• Si arrêt brutal: syndrome de sevrage possible surtout

pour Déroxat* et Séropram*• Syndrome sérotoninergique existe en particulier lors

d ’interactions médicamenteuses


Risque tératogène:

• Prozac*: un millier de grossesses exposées au 1° T, pas d ’effet malformatif

• Autres: recul moindre (environ 300 grossesse pour chaque molécule), mais aucune inquiétude à ce jour.


Risque néonatal:

• Cas isolés, séries, petites études comparatives.• Hyperexcitabilité, agitation, troubles de l ’alimentation,

troubles du sommeil, détresse respiratoire, pleurs incessants, difficulté d ’adaptation à la vie extra-utérine sans plus de précisions.

• Parfois nécessitent un transfert en néonatologie.• Cause de ces symptômes: syndrome de sevrage ou

syndrome sérotoninergique (imprégnation néonatale)

SOURCES D’INFORMATIONBIBLIOGRAPHIQUES

SITES INTERNET:

ACCES RESERVE– REPROTOX– TERIS– MICROMEDEX

ACCES LIBRE– CRAT– MOTHERISK

CENTRE DE RENSEIGNEMENTS SUR LES AGENTS TERATOGENES

• Le CRAT informe et conseille le corps médical sur les risques de divers agents en cours de grossesse (médicaments, radiations, infections, expositions professionnelles ou environnementales ...)

• Tél / Fax: 01 43 41 26 22

• Du lundi au vendredi de 9h à 18h

• Site: http://lecrat.monsite.wanadoo.fr

GROUPE GROSSESSE AFSSAPS

Trentaine d ’experts extérieurs: gynécologues-obstétriciens, pédiatres, néonatologistes, épidémiologistes, embryologistes, pharmacologues, toxicologues, généralistes, spécialistes, pharmaciens..

Evaluation des risques en cours de grossesse et hiérarchisation de tous les principes actifs, classe par classe

Analyse critique de toutes les données disponibles:•données animales: toxicologie de la reproduction•données cliniques: fertilité, fréquence des malformations, développement fœtal et néonatal•bénéfice thérapeutique et existence d’alternatives thérapeutiques•données de pharmacologie: PK, passage transplacentaire

Documents

MEDICAMENTS ET GROSSESSE Dr Elisabeth ELEFANT Centre de Renseignements sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Armand-Trousseau. Paris Présidente du