-Fivre -Permabilit capillaire - Modification des fonctions
cardiaque, hpatique, rnale, - Nature et volume des apports
liquidiens, -Ventilation mcanique, dialyse, -Mdicaments associs -
polythrapies Patients de Ranimation ===> importance des
dosages
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Paramtres pharmacocintique Demi-vie plasmatique Aire sous la
courbe, ACS, AUC Biodisponibilit Compartiment Volume apparent de
distribution Clairance Plateau de concentration Steady state
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Les incontournables de lUrgence - SSPI - Ranimation curares Les
curares Succinylcholine Celocurine Catcholamines Les Catcholamines
Adrenaline Noradrnaline Antalgiques Les Antalgiques Morphiniques
Antibiotiques Les Antibiotiques Aminosides
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Un peu dhistoire.
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Histoire du mdicament 3000 ans avant J.C -----> XIXme Remde,
saigne, extirper le mal XIXme -----> 1970: la chimie Le gnie
gntique
Consommation des mdicaments AnnesConsommation Million deuros
Consommation Par personne et par an 1980513695 19859787177
199014654258 199519258331 200025069414 200430279 499 20 ans X
4
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Les essais cliniques Dfinir sa toxicit Confirmer son efficacit
Confirmer sa supriorit/traitement habituel Phase IPhase IIPhase
IIIPhase IV 10 ans
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Quest ce quun mdicament? Medicamentum ---> qui gurit Article
L115 du code de sant publique Toute substance ou composition
prsente comme possdant des proprits prventives ou curatives lgard
des maladies humaine Dnomination Chimique DCI (Proparacetamol)
Commercial (Pro dafalgan)
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QUE CONTIENT LA FICHE VIDAL? Elle correspond aux R.C.P.
(document officiel annexe de lAMM) NOM DE SPCIALITE DCI FORMES ET
PRSENTATIONS Composition avec excipients, conservateurs INDICATIONS
Sans mention particulire : = efficacit communment connue et/ou
dmontre par des essais cliniques contrls Propos dans : = proprits
pharmacologiques reconnues mais anciennet. Pas de dmonstration par
des essais cliniques Utilis comme ou utilis dans = lactivit
spcifique nest pas tablie bien que lutilisation corresponde des
habitudes de prescription POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION
CONTRE-INDICATIONS Absolues, ou relatives Ncessit de sy conformer
scrupuleusement Possibilit de mise en cause du prescripteur MISE EN
GARDE ET PRCAUTIONS DEMPLOI Dangers potentiels, rgles dutilisation
et de surveillance dans des situations particulires. INTERACTIONS
Associations contre-indiques Associations dconseilles Associations
ncessitant des prcautions demploi Associations prendre en compte
GROSSESSE ET ALLAITEMENT Donnes exprimentales Donnes pidmiologiques
Passage dans le lait maternel CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
EFFETS INDSIRABLES Notion de prvisibilit, de frquence de
manifestations permettant de les reconnatre Aide lvaluation du
rapport bnfice/risque () Les effets indsirables forment lune des
rubriques les plus volutives (cf pharmacovigilance) SURDOSAGE
PHARMACODYNAMIQUE PHARMACOCINETIQUE A.D.M.E. CONDITIONS DE
CONSERVATION Liste, n dAMM, anne de mise sur le march Prix Taux de
remboursement Adresse du laboratoire
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Mdicament efficace = mdicament dangereux Index thrapeutique
Pharmacocintique Un Dogme
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Dfinitions Pharmacocinetique = influence de lorganisme sur le
mdicament Effet optimum/effet indsirable Etudie les variations de
la concentration Pharmacodynamie = influence du mdicament sur
lorganisme
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Pharmacocinetique = influence de lorganisme sur le
mdicament
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Pharmacocintique: POURQUOI? Sur le lieu daction Concentration
efficace Dure suffisante Sans effet toxique daccumulation Exemple:
un antibiotique tue la bactrie si expose une concentration >
2mg/l pendant 6h Comment et combien faut il administrer de cet
antibiotique pour liminer la bactrie?
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Devenir du mdicament dans lorganisme: 4 tapes 1: Rsorption ou
absorption 2: Distribution dans lorganisme 3: Mtabolisme 4:
Elimination Dun point de vue QUALITATIF
Mdicament au site dabsorption Mdicament organisme Mdicament
mtabolites Mdicament excrt Temps
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PLASMA Foie Reins Sein Placenta Foetus Poumon Cerveau Muscle
Peau Intestins Administration Absorbtion et Distribution
Elimination Urines Lait Air expir Selles Peros Rectal Percut IV IM
Intrathcal Inhalation S.Porte
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Pharmacocintique Dfinitions et Paramtres Demi-vie plasmatique
Aire sous la courbe, ACS, AUC Biodisponibilit Effet premier passage
hpatique Compartiment Volume apparent de distribution Clairance
Plateau de concentration Steady state
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Absorption dun mdicament Biodisponibilit Dfinition Voie
dadministration Voie IV = voie de rfrence Diffusion passive et
transport actif Caractristiques du mdicament: pKa, liposolubilit
Caractristiques de lindividu Biodisponibilit Aire sous la courbe,
ASC, AUC
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Biodisponibilit Peros IV Concentration Temps AUC =ASC = S [ C ]
x dt Biodisponibilit = AUC peros AUC IV AUC = Aire sous la
courbe
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Effet de premier passage T. PORTE T. Digestif Foie limination
Absorption VCI
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Biodisponibilit - quantification Excellente entre 80 et 100%
Bonne entre 60 et 80% Moyenne entre 40 et 60% Mauvaise si <
40%
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Liaison aux protines Mdicament libre + Protine libre Complexe M
+ P La forme ionise Albumine surtout Interaction par comptition En
pratique, attention si fixation leve et index thrapeutique
faible
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Fixation aux protines Fortement fixs si fixation > 75%
Moyennement fixs si fixation comprise entre 40 et 75% Faiblement
fixs si fixation < 40%
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Ce quil faut retenir Seule la fraction libre est active La dure
daction dun mdicament est proportionnelle son degr de liaison aux
protines sanguines
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Identit pharmacocintique du mdicament Absorption
Biodisponibilit Aire sous la courbe, ASC, AUC Distribution
Compartiment Volume de distribution
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La distribution Affinit tissulaire: Liposolubilit - pH
Vascularisation Volume Redistribution Compartiment Volume de
distribution
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Ext. Systme Nerveux Central volume extra- cellulaire
pharmacocintique: mouvements entre les compartiments compartiment
central : volume qui est en quilibre dchange rapide avec le plasma
= essentiellement le liquide extracellulaire
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Equation de Henderson-Hasselbach pH = pKa + log [ ionise] [Non
ionise] Acide pKa basAcide fort pKa lev Acide faible Base pKa bas
pKa lev Base forte Base faible
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Exemple: Aspirine dans lestomac Aspirine = acide actyle
salicylique pKa = 3 pH estomac = 1 pH = pKa + log I/NI 1 = 3 + log
I / NI 1- 3 = log I / NI -2 = log I / NI =log 1/100 NI = 100 I I --
= 10 pKa - pH NI
Ce quil faut retenir Pour passer une barrire cellulaire, le
mdicament doit tre: LIPOSOLUBLE NON IONISE LIBRE, non li aux
protines.
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Modle bi-compartimental Plasma Tissus vasculariss Autres
tissus
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Modles 3 compartiments Cerveau Cur Foie Rein Plasma Graisse
Tendon Cartilage Application: les anesthsiques
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La barrire capillaire PM < 64000 F libre La barrire
hmomninge = barrire lipidique Liposoluble non ionis au pH
plasmatique La barrire placentaire PM entre 500 et 1000
Distribution du mdicament
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Volumes liquidiens de lorganisme Homme de 7O kg eau totale: 60%
--------------------------> 42l volume intracellulaire:
40%------------> 28l volume extracellulaire: 20%------------>
14l volume plasmatique: 5%----------------> 3,5l
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Volume apparent de distribution Facteurs dterminant la
diffusion tissulaire M t C Ci Vd = QM Ci
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Volume de distribution - Quantification Petit si < 1 L/kg
Moyen si = 1L/kg Grand si > 1L/kg
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Ce qui modifie aussi la distribution Age Obsit = graisses
Hmodynamique Hydratation Albuminmie
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Question: VD? Mdicament hydrosoluble et PM lev ? VD = Volume
plasmatique Mdicament Lipophile et PM petit ? VD = lev VD = index
de fixation tissulaire du mdicament
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Application en Ranimation Epuration extrarnale: - mdicament peu
li aux protines - volume de distribution petit
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Mtabolisme Mtabolisme et limination M M M
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Mtabolisme Surtout foie Dbit sanguin important Systme
enzymatique: cytochrome P450 2 tapes: Oxydation (++), Rduction,
Hydrolyse Glucuroconjuguaison: acide glucuronique ==> Produits
hydrosolubles >>> urines + bile Activit modifie du
cytochrome P450 Mdicaments inducteurs ou inhibiteurs Mtaboliseurs
lents-----> ultrarapides
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Ce quil faut retenir Le mtabolisme hpatique: oxydation et
conjuguaison aboutit : Acides fort Ioniss HYDROSOLUBLES
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Elimination Elimination par le foie Excrtion par la bile
Elimination par le tube digestif Rabsorption: cycle enterohpatique
Elimination rnale Sous forme inchange Sous forme dgrade: produits
de dgradation Filtration de la forme non fixe Rabsorption possible
de la forme non ionise Les autres voies: salive, poumon, lait
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Cycle enterohpatique M M
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calcul de la demi-vie: t 1/2 C = C 0 x e -Kt
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t Demi-vie
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0 20 40 60 80 024681012 C [ m M] Temps (heure) C eq Dbut de la
perfusion continue Demi vie et quilibre Perfusion continue
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Demi vie et quilibre Administration multiples Dos e Temps (h)
Conc. (mg) Cmax Cmin Cmoy T 1/ 2 T 1/2 = demi-vie
Comment quantifier llimination? Clairance Dfinition Clairance
totale Coefficient dextraction hpatique Clairance = Dbit sanguin x
Extraction hpatique Clairance mtabolique et clairance biliaire
Clairance rnale Clairance rein = Dbit rein x Extraction rnale = Cl
filtration + Cl scrtion + Cl rabsorption Demi vie du mdicament
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Demi vie du mdicament t1/2 Rsum de la clairance (Cl) et du
Volume de distribution (Vd) de chaque mdicament t 1/2 = 0,693 x
Vd/Cl Permet dtablir le rythme posologique du mdicament Plateau
dquilibre: 5 t 1/2
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Demi-vie - quantification Demi-vie courte: < 4h Demi-vie
moyenne: entre 4 et 12h Demi-vie longue: > 12h
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Demi-vie : ce quil faut retenir Caractristique dun mdicament
Indpendante de la voie dadministration et de la dose Permet de
prvoir ltat dquilibre Permet le calcul de lintervalle
thrapeutique
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Reflte la distribution et la clairance (T 1/2 = f Vd/Cl) Permet
de dfinir ltat dquilibre (5 T 1/2) sanguin Permet de dfinir une
dose de charge si T 1/2 > 20h Permet dadapter la posologie la
physiopathologie et la pharmacodynamie La T 1/2 est importante en
pratique
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Demi-vie: ce quil faut retenir Index thrapeutique: adaptation
dose et intervalle entre 2 doses; Intervalle rationnel entre 2
doses = 1 demi vie Dose de charge est fonction: de la concentration
plasmatique lquilibre du volume apparent de distribution de la
biodisponibilit
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Dose de charge Dose de charge (mg) = [souhaite mg/l] x Vd
(L)
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- Mise en vidence de sites de fixation particuliers -
concentration intracellulaire - Calcul dune dose de charge - Calcul
dune Cmax lquilibre partir dune dose donne - lorsque les
concentrations plasmatiques sont le reflet des concentations au
site de linfection (Antibiotiques) Le Vd est intressant en
pratique
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Pharmacodynamie = influence du mdicament sur lorganisme
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Cibles des mdicaments Rcepteurs Catcholamines, morphine
Secondes Canaux ioniques Inhibiteurs calciques, A.locaux
Millisecondes Enzymes AVK, IEC Minutes Rcepeurs et transcription
dADN Corticoides Heures Transporteurs de molcules Furosmide
Minutes
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Ce quil faut retenir La rapidit de leffet dpend de la nature de
linteraction mdicament-cible
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Relation concentration-effet Loi daction de masse: thorie de
loccupation des rcepteurs Effet Log [ C] Emax/2 Pente = activit du
mdicament CE 50
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Ce quil faut retenir Pour engendrer un effet dtectable, le
mdicament doit: Atteindre le site daction: Se trouver en quantit
suffisante pour interagir avec le recepteur ou lenzyme cible
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Effet thrapeutique ou indsirable Pharmacocintique:
Pharmacodynamique Biodisponibilit Volume de distribution Clairance
Efficacit Puissance Pente
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Les incontournables de lUrgence - SSPI - Ranimation curares Les
curares Succinylcholine Celocurine Catcholamines Les Catcholamines
Adrenaline Noradrnaline Antalgiques Les Antalgiques Morphiniques
Antibiotiques Les Antibiotiques Aminosides
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Deux grandes familles dantibiotiques efficacit concentration -
dpendante aminosides fluoroquinolones mtronidazole Cmax/CMI ASC
24h/CMI Cmax T (% 24h) > CMI efficacit temps- dpendante
btalactamines glycopeptides clindamycine macrolides
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C max Cmin CMI temps concentrations Cmax/CMI Nphrotoxicit et
ototoxicit (concentration rsiduelle) Amikacine
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Les antalgiques Classification des antalgiques Chlorhydrate de
morphine Effets de la morphine Pharmacologie compare des
morphiniques
Chlorhydrate de Morphine Base faible Biodisponibilit orale:
faible Rcepteurs Mu 1, Mu 2, Kappa Mtabolites hpatiques M3G et M6G
Peros = 1/2 sous cutane = 1/3 IV = 1/100 intrathcale Titration
Atropine(Atropine) Actions Inhibiteur comptitifs des rcepeurs
muscariniques - faible dose: ralentissement de la Fc - Dose leve
(1mg): tachycardie - Forte dose: vasodilatation des Vx cutanes de
la face Indications Posologie: Bolus 1mg dure action 30 minutes
Effets indsirables Tachycardie Contre indications Tachycardies
Hyperthermies Glaucome angle ferm
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Curares La plaque motrice Mcanismes daction des curares non
dpolarisants et dpolarisants La succinyl choline Celocurine
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Muscle Nerf Mb post synaptique Acetyl choline (Ach) Rcepteurs M
Plaque Motrice
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Curares (1) Site daction des curares: jonction neuromusculaire
Principal neuromdiateur: Actylcholine (Ach) Fixation sur les
rcepteurs postsynaptique cholinergique Dgradation de lAch par
lactylcholinestrase
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Curares non dpolarisants (pachycurares) Tracrium, Vecuronium.
Antagoniste comptitif de lAch au niveau des recepteurs post
synaptiques VD petit, fortement ionis, 50% li aux proteines Curares
dpolarisants (leptocurares) Succinylcholine (Clocurine) Agoniste
non comptitif de lAch. dpolarisation post synaptique. Curares
(2)
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Mb prsynaptique Fente synaptique Rcepteur nicotinique Molcules
de curares non dpolarisant Phnomne de comptition Curares non
dpolarisants Ach
Page 87
Curares dpolarisants (Clocurine) Les molcules dAch ne sont plus
actives Dpolarisation persistante de la Mb post synaptique Curare
dpolarisant
Page 88
Ragit avec les rcepteurs nicotiniques Dpolarise les plaques
motrices de manire anarchique ==> fasciculations Dpolarisation
prolonge Les membranes ne sont plus rceptives ==> paralysie
musculaire atone Clocurine (chlorure de suxamthonium) Dlai daction:
30 60 s Hydrolys par les pseudocholinestrase plasmatique en 2 4 min
Incompatibilit avec alcalins
ADRENALINE Cardiovasculaire et hmodynamique - Perfusion IV:
0,005 0,2mg/kg/minute - Diminution progressive pour diminuer risque
de sevrage Arrt cardiaque - IV, intratrachal: 1 5mg - SC et IM
dconseille: risque de ncrose Bronchodilatation - nbulisation dune
solution 1% Asthme svre - Sc ou IM: 0,1 0,5mg
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Noradrnaline(Lvophed) Actions Agoniste et faible dose
adrnergique Indications Choc septique rfractaire au remplissage et
Dopamine Posologie Dbuter 0.5-1 g/Kg/min. Effets indsirables
Manifestations lis la vasoconstriction priphrique (IR) Contre
indications HypoTA avec vasoconstriction priphrique (choc
hypovolmique)
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Rgles d utilisation des catcholamines VOIE D ABORD
INTRAVEINEUSE DE TRES BONNE QUALITEE GROS TRONC VEINEUX CENTRAL SI
POSSIBLE Jugulaire interne Sous clavire Fmorale VOIE UNIQUE PAS D
INTERRUPTION BRUTALE DU TRAITEMENT ATTENTION AUX CHANGEMENTS DE
SERINGUE PERFUSION EN SERINGUE ELECTRIQUE Posologie exprime en
/Kg/min
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Conclusion.
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Quel est le premier mdicament de l urgence? Rponse: L OXYGENE
!!!
