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Impact des facteurs métaboliques sur le risque de développement de varices oesophagiennes chez les patients cirrhotiques alcooliques Mémoire DES d’Hepato-Gastro- Entérologie CANEPA Michael REIMS 12/10/12

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Impact des facteurs métaboliques sur le risque de développement de varices

oesophagiennes chez les patients cirrhotiques alcooliques

Mémoire DES d’Hepato-Gastro-EntérologieCANEPA Michael

REIMS12/10/12

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Introduction• Cirrhose HTP VO

• Baveno V : réalisation systématique FOGD

BB/ ligature préventif

• FOGD répétée si : - pas de VO : ts les 2 à 3 ans - VO GI : ts les 1 à 2 ans

De Franchis et al, J Hepatol 2010

Grade I Varices de petite taille s’effaçant à l’insufflation

Grade II Varices de taille moyenne, non confluentes, ne s’effaçant pas à l’insufflation

Grade III Varices de grande taille, confluentes, ne s’effaçant pas à l’insufflation

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Problématique• Plus de 50% des patients : pas de varices ou varices

de petite taille ne nécessitant pas de prophylaxie 1,2

• Coût important • Examen invasif et souvent mal toléré par le patient

Développement de marqueurs non invasifs prédictifs de VO

1 Garcia-Tsao et al, Hepatology 20072 Schepis et al, Hepatology 2001

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Marqueurs non invasifs

•Cliniques: ascite, présence d’angiomes stellaires

•Biologiques: thrombopénie, hypoalbuminémie, TP, MELD

•Morphologiques: diamètre de la veine porte, splénomégalie

•Mixtes: ratio plaquettes/taille de la rate, Child-Pugh

•Physiques: élastométrie hépatique – splénique

Rye et al, J Hepatol 2012

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Rationnel de l’étude (1)• Insulino-résistance, diabète type 2 = facteurs de risque

associés à la fibrogénèse hépatique dans l’hépatite chronique C et la NASH1, 2

• Obésité = facteur de décompensation de la cirrhose 3

• L’insulinorésistance = facteur de risque de développement de VO chez les patients atteints de cirrhose virale C 4

L’insulinorésistance et les facteurs métaboliques sont-ils associées à la présence de VO chez les patients atteints de cirrhose alcoolique ?

1 Loomba et al, Hepatology 2012; 2 García-Monzón et al,J Hepatol 2011; 3 Berzigotti et al, Hepatology; 4Cammà et al, Hepatology 2009

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Rationnel de l’étude (2)

Le polymorhisme de l’adiponutrine est-il associé au risque de développement de VO ?

1 Romeo et al, Nat Genet 2008; 2 Sookoian et al, J Lipid Res 2009; 3 Speliotes et al, Hepatology 2010 4 Valenti et al, Hepatology 2010; 5 Rotman et al, Hepatology 2010; 6 Tian C et al, Nat Genet 2010

7 Trépo et al, J Hepatol 2011; 8 Stickel et al, Hepatology 2011; 9 Valenti et al, Hepatology 2011; 10 Trépo et al, Hepatology 2011

Polymorphisme de l’adiponutrine :

• Adiponutrine = protéine jouant un rôle encore mal connu dans la lipogénèse, principalement exprimée dans le tissu adipeux et hépatique.

• Polymorphisme de l’allèle rs738409 C>G

• Génotype GG associé à un risque accru de fibrose dans les maladies hépatiques chroniques liées à la NASH 1, 2, 3, 4, 5 l’alcool 6, 7, 8 et l’hépatite chronique C 9, 10

Page 7: Memoire mika des pc

But de l’étude

Evaluer dans une série de patients atteints de cirrhose alcoolique si la présence de facteurs métaboliques combinés ou non avec d’autres facteurs cliniques et biologiques est un facteur de risque du développement de varices oesophagiennes

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Matériels et Méthodes• Etude rétrospective multicentrique (Reims, Dijon, Nancy)

• Critères d’inclusion : témoins de l’étude CiRCE, cirrhose alcoolique, FOGD dans les 12 mois encadrant l’inclusion

• Critères d’exclusion :

- de l’étude CiRCE : âge < 35 ans, VIH, cancer hépatique primitif ou extra-hépatique évolutif (sauf CHC)

- de notre étude : ATCD rupture de VO, présence TIPS, présence de greffe hépatique, présence de thrombose porte, ttt préventif de rupture de VO par ligature/BB non cardio-sélectifs, cirrhose Child-Pugh C.

Page 9: Memoire mika des pc

Recueil de données• Dans le base de données CiRCE :

- Données démographiques : âge, sexe- Données métaboliques : IMC, périmètre ombilical, diabète type 2, ttt

hypolipémiant, ttt ADO, glycémie, insulinémie, cholestérol, triglycérides, score de HOMA.

- Polymorphisme de l’adiponutrine- Terrain vasculaire (HTA, IDM/angor, AVC, artérite)- Habitus : activité physique, durée de consommation d’OH, consommation

de cannabis.- Données biologiques : taux de plaquettes, créatinine, ferritinémie, TP,

albumine, bilirubine, Child-Pugh, score de MELD.

• Dans le dossier médical :

- Données endoscopiques

Page 10: Memoire mika des pc

Analyse statistique

• Base de données sur Excel et analyse sur logiciel SAS V9• Recueil de données clos le 1er mai 2012• Résultats exprimés en : - Moyenne ± DS pour variables quantitatives - Nombre (%) pour variables qualitatives• Variables quantitatives : test de Student• Variables qualitatives : test du Chi 2• Analyse multivariée réalisée par régression logistique (facteurs sélectionnés avec p < 0,1, si moins de 10% de

données manquantes)

Page 11: Memoire mika des pc

Résultats371 patients cirrhotiques

73 ruptures/ligatures de VO

10 thromboses portes

57 béta-bloquants non cardio-sélectifs

14 TIPS

0 greffe hépatique

85 délai entre l’inclusion CiRCE et la FOGD > 12 mois

39 cirrhoses non alcooliques

22 cirrhoses Child-Pugh C

13 manque de données

58 patients inclus

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RésultatsCaractéristiques des patients

Variables N= Patients Age moyen (années) Sexe Homme FemmeEtiologie de la cirrhose Alcool Cirrhose confirmée par biopsie hépatique Varices oesophagiennes Absente Varices oesophagiennes de tout grade Varices oesophagiennes grade I Varices oesophagiennes grade II Varices oesophagiennes grade III

5858

58

5858

57 +/- 8.86

37 (63.8)21 (36.2)

58 (100)7 (12.1)

18 (31)40 (69)20 (34.5)17 (29.3) 3 (5.2)

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RésultatsCaractéristiques des patients

Variables N= Patients Périmètre ombilical (cm) Indice de Masse Corporelle (Kg/m2) <25 25-29,9 >30Diabète type II Présent AbsentHypolipémiant Présent AbsentGlycémie, mmol/L Insulinémie, mU/L Cholesterol, g/L Triglycerides, g/L

Score de HOMA Polymorphisme de l’adiponutrine homozygote CC hétérozygote GC homozygote GG

4057

49

30

433030292946

107.7 +/- 16.7

24 (42.1)17 (29.8)16 (28.1)

12 (24.5)37 (75.5)

12 (40)18 (60)6.33 +/- 2.9612.2 +/- 7.81.71 +/- 0.81.37 +/- 0.933.1 +/- 2.6

16 (34.8) 23 (50) 7 (15.2)

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RésultatsCaractéristiques des patients

Variables N= Patients Terrain vasculaire Présent AbsentActivité physique Aucune/Faible Modérée IntenseDurée de consommation excessive d’alcool (années) Tabagisme Jamais Actuelle AncienneConsommation de cannabis Oui JamaisTaux de Plaquettes × 103/mm3 Créatinine, umol/L Ferritine, ug/L TP, % Albumine, g/L Bilirubinémie, umol/L Score de Child-Pugh A BScore de Child-Pugh Score de MELD

57

57

5257

57

58583149585858

5852

25 (43.9)32 (56.1)

24 (42.1)14 (24.6)19 (33.3)19,5 +/- 15,4

15 (26.3)31 (54.4)11 (19.3)

3 (5.3)54 (94.7)173793 +/- 7402282.3 +/- 38712.6 +/- 905.369 +/- 1832 +/- 8.335.6 +/- 47.9

24 (41.4)34 (58.6)7 +/- 1.5410 +/- 3.94

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Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs

associés à la présence de VOVariables N=

Pas de VO

N=18

VO tout grade

N=40Univariée Multivariée

Age moyen (années) 58 56 58 0.40 -Sexe

Homme

Femme

58 11 (61.1)7 (38.9)

26 (65)

14 (35) 0.78-

Périmètre abdominal (cm) 39 113.6 105.9 0.23 -Indice de Masse Corporelle (Kg/m2)

<25

25-29,9 >30

57 5 (29.4)6 (35.3)6 (35.3)

19 (47.5)11 (27.5)10 (25) 0.44

-

Diabète type II

Présent Absent

49 2 (14.3)12 (85.7)

10 (28.6)

25 (71.4) 0.47-

Hypolipémiant

Présent Absent

30 3 (27.3)8 (72.7)

9 (47.4)10 (52.6) 0.44

-

Glycémie, mmol/L 43 6.48 ± 3.33 6.28 ± 2.87 0.85 -

Insulinémie, mU/L 29 11.7 ± 9.48 12.5 ± 7.1 0.79 -

Cholestérol, g/L 30 1.85 ± 0.52 1.63 ± 0.89 0.48 -

Triglycérides, g/L 29 1.07 ± 0.41 1.52 ± 1.09 0.12 -

Score de HOMA 29 3.09 ± 3.71 3.07 ± 1.83 0.99 -

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Résultats : Analyse unvariée des facteurs associés à la présence de VO

Variable N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée MultivariéePolymorphisme de

l’adiponutrine hétérozygote GC homozygote CC homozygote GG

4612 (70.6)

3 (17.6)2 (11.8)

11 (37.9)

13 (44.8)

5 (17.3) 0.09

Terrain vasculaire Présent Absent

579 (53)

8 (47)

16 (40)

24 (60) 0.37Durée de consommation

excessive d’alcool (années) 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038

Tabagisme Jamais

Actuelle Ancienne

57

3 (16.7)

10 (55.5)

5 (27.8)

12 (30.8)21 (53.8)

7 (15.4) 0.37

Consommation de cannabis

Oui Jamais

57 1 (5.6)17 (94.4)

2 (5 .1)37 (94.9) 1

Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74

TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55

Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061

Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011

Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh

A B

5812 (66.7)

6 (33.3)

12 (30)

28 (70) 0.009

MELD Score 52 9±5.13 10±3.29 0.68

Page 17: Memoire mika des pc

Résultats : Analyse multivariée des facteurs associés à la présence de VO

Variables N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée MultivariéePolymorphisme de l’adiponutrine

hétérozygote GC homozygote CC homozygote GG

46

12 (70.6)

3 (17.6)

2 (11.8)

11 (37.9)

13 (44.8)

5 (17.3) 0.09

Terrain vasculaire Présent Absent

579 (53)

8 (47)

16 (40)

24 (60) 0.37Durée de consommation excessive

d’alcool (années) 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038OR 1.05

(IC95% 1.01-1.1)

Tabagisme Jamais

Actuelle Ancienne

57

3 (16.7)

10 (55.5)

5 (27.8)

12 (30.8)21 (53.8)

7 (15.4) 0.37

Consommation de cannabis

Oui Jamais

57 1 (5.6)17 (94.4)

2 (5 .1)37 (94.9) 1

Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74

TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55

Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061

Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011

Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh

A B

5812 (66.7)

6 (33.3)

12 (30)

28 (70) 0.009OR 4,58

(IC95% 1,27-16,6)

MELD Score 52 9±5.13 10±3.29 0.68

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Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs associés à la présence de VO

Variables N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée MultivariéePolymorphisme de l’adiponutrine

hétérozygote GC homozygote CC homzygote GG

46

12 (70.6)

3 (17.6)

2 (11.8)

11 (37.9)

13 (44.8)

5 (17.3) 0.09

Terrain vasculaire Présent Absent

579 (53)

8 (47)

16 (40)

24 (60) 0.37Durée de consommation excessive

d’alcool (années) 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038OR 1.05

(IC95% 1.01-1.1)

Tabagisme Jamais

Actuelle Ancienne

57

3 (16.7)

10 (55.5)

5 (27.8)

12 (30.8)21 (53.8)

7 (15.4) 0.37

Consommation de cannabis

Oui Jamais

57 1 (5.6)17 (94.4)

2 (5 .1)37 (94.9) 1

Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74

TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55

Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061

Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011

Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh

A B

5812 (66.7)

6 (33.3)

12 (30)

28 (70) 0.009OR 4,58

(IC95% 1,27-16,6)

MELD Score 52 9±5.13 10±3.29 0.68

Page 19: Memoire mika des pc

Discussion• Ces résultats préliminaires montrent que la prévalence des VO est corrélée à

la sévérité de la cirrhose

• Augmentation du risque de VO de 4,5 fois chez les patients Child B par rapport aux patients Child A.

• Zaman et al. ont rapporté que ce risque était 3 fois plus élevé chez les patients Child B ou C par rapport au patient Child A. 1

• Merli et al. ont démontré que la progression de la taille des VO était corrélée à la sévérité de la cirrhose. 2

• Risque de développer des VO augmente avec les années de consommation d’OH avec un OR de 1,05 pour chaque année supplémentaire.

1 Zaman et al, Arch Intern Med 20012 Merli et al, J Hepatol 2003

Page 20: Memoire mika des pc

DiscussionInsulino-résistance et facteurs métaboliques

• Insulino-résistance reflétée par le score de HOMA n’est pas un facteur de risque de développement de VO chez les patients cirrhotiques alcooliques contrairement à une population de cirrhose virale C Child A. 1

• Hypothèse : lien particulier entre VHC et diabète 2, 3

• Les autres facteurs métaboliques (excès de poids, diabète, terrain vasculaire, biologie lipidique) n’étaient pas reconnus comme facteurs de risque.

1 Cammà et al, Hepatology 20092 Shintani et al, Gastroenterology 20043 Moucari et al, Gastroenterology 2008

Page 21: Memoire mika des pc

DiscussionPolymorphisme de l’adiponutrine

• Prévalence génotype GG = 15,2%

Données comparables dans d’autres populations de cirrhotiques alcooliques : Belgique = 13,2% 1

Allemagne = 12,9% 2

• Génotype GG accentue l’évolution fibrosante dans les maladies alcooliques du foie (1, 2) ce qui pourrait expliquer la tendance en univariée (p= 0,09) de l’association avec la présence de VO.

1 Trépo et al, J Hepatol 20112 Stickel et al, Hepatology 2011

Page 22: Memoire mika des pc

DiscussionLimites de l’étude

• Recueil rétrospectif

• Analyse réalisée avec un faible nombre de patients

• Nombre important d’exclusions (délai de FOGD, non suivi de façon rigoureuse en pratique)

• Données non exhaustives (données centralisées de CiRCE non disponibles à ce jour)

Page 23: Memoire mika des pc

Conclusion• Confirmation que les VO sont corrélées au degré de

séverité de la cirrhose.

• Pas d’argument en faveur d’un rôle aggravant de l’insulino-résistance et des autres facteurs métaboliques.

• Polymorphisme de l’adiponutrine pourrait favoriser l’apparition des VO par son rôle dans la fibrogénèse.

• Résultats préliminaires devant le faible effectif à confirmer avec un plus grand nombre de patients.

Page 24: Memoire mika des pc

Merci de votre attention…