MENINGITE A ESCHERICHIA COL/: ACTUALITE EN PHYSIOPATHOLOGIE ET THERAPEUTIQUE*

par J.M. DECAZES*

Les ent~robact~ries ne repr~sentent qu'une cau- se relativement peu fr~quente de m~ningite. Ces m~ningites int~ressent cependant vivement les inves tigateurs en raison : (I) des circonstances si particu- li~res de leur survenue, (11) de I'extr~me gravit~ de leur pronostic, et (111) de la diff icult~ de leur traite- ment. Dans le cadre de cette revue, nous allons exa- miner un certain nombre d'aspects de cette patho- Iogie, qui sont mal cern#s, font I'objet de recher- ches et/ou de controverses.

FREQUENCE

II semble que la meilleure estimation disponible en France soit 1'6tude de Goulet portant sur routes les souches isol~es de LCRs dans un collectif de 391 h6pitaux publics (CH Rs, CHs et Hs) repr~sen- tant environ 50 % des lits d'hospitalisation publics du pays (1). Dans cette ~tude Escherichia coil a ~t~ retrouv6 dans 85 des 1968 LCRs tenus pour signi- ficatifs d'une m6ningite (c'est-~-dire avec une cul- ture positive associ~e & une cytologie comportant ~> 100 ~l~ments/~l). On en d6duit donc que E. coil est en cause dans environ 4 % des m6ningites bac- t~riennes. Mais il n'est pas possible de connaitre pour autant le nombre total de m~ningites ~ E. coil en France, la maladie ne comportant pas de d~cla- ration obligatoire. Cependant il a ~t~ d~clar~ 886 cas de m~ningite c~r~brospinale en 1983 (2). A rai- son de ~ 25 % de m~ningocoques parmi les m~nin- gites bact~riennes en France (1), on peut estimer 150-200/an la fr~quence des m~ningites ~ E. coil. II est frappant de constater que pendant la m6me p~riode, avec les m6mes sources de recrutement et dans la meme 6tude, 9801 h~mocultures positives E. coil ont ~t~ rapport~es. M~me compte tenu du fait que ce germe est une cause rarissime de souillu- re d'un LCR alors qu'il peut, de fa(;on inhabituelle mais non exceptionnelle souiller une h~moculture, cette disproportion est bien int~ressante ; elle peut

en effet indiquer qu'en dehors de certains terrains bien particuliers, les bact~ri~mies et septic~mies E. coil ne se compliquent qu'exceptionnellement de m~ningite.

TERRAIN ET PHYSlOPATHOLOGIE

M~ningite n~onatale II est clair qu'existent principalement deux po-

pulations distinctes de m~ningites ~ E. coil : les nouveau-n~s et les malades de neuro-chirurgie.

Pour Scheld 30-50 % des m6ningites n~o-nata- les sont dues ~ E. coil (3) et des chiffres de cet or- dre sont rapport~s par la plupart des auteurs. Ce- pendant cette impressionnante position pourrait avoir plut£)t tendance ~ s'affaiblir. Streptococcus agalactiae, qui a toujours constitu~ une cause ma- jeure de m~ningite n~o-natale, verrait en effet son importance augmenter. II en va de m~me pour cer- tains streptocoques du groupe D. Enfin parmi les ent~robact~ries la place de Klebsiella, Enterobacter et Citrobacter est indiscutablement devenue pr~oc cupante (4). II est vraisemblable que la pression de s~lection exerc6e par I'usage d'antibiotiques ~ large spectre, comme les c~phalosporines r6sistantes aux ~-Iactamases, ne soit pas 6trang~re ~ la survenue de ces ph~nom~nes.

Au cours du premier mois de la vie, les nouveau n~s pr~sentent une susceptibilit~ remarquable I' infection m~ning~e (5). Cela dit, si la physiopatho Iogie de la m6ningite n~o-natale ~ E. coli est loin

*Communicat ion pr~sent~e au Colloque Pharmuka organise sous le patronage de la Soci~t6 de Pathologie Infectieuse de Langue Fran(;ai- se, sur le th~me des ((Colibacilles et leur Pathologie>> ~ Paris, le 20 Mars 1986. **Cl in ique des Maladies Infectieuses (Prof. J. Modal) H5pital Saint Louis, Paris

M~dec ine et Maladies Infect ieuses - - 1987 -- Num~ro Special - 70 ~ 73

d'etre enti~rement comprise, elle comporte tout de m~me un ~l~ment bien particulier : la preponderan- ce des souches exprimant I'antig~ne capsulaire KI . L'antig~ne K est un polysaccharide capsulaire dont 103 s~rotypes diff~rents sont connus chez E. coil. Dans les infections urinaires on trouve un panacha- ge de s~rotypes K : K1, K2, K3, K5, K12 et K13 principalement. A I'inverse > 80 % des souches iso- I~es de LCR chez le nouveau-n~ sont des K1 (6), une preponderance d'autant plus extraordinaire qu'elle n'est pas retrouvee dans les m~ningites colibacitle de I'adulte. A I'inverse ces souches n'ex- priment ni plus ni moins d'antig~ne capsulaire que les souches isol~es de la flore intestinale de person- nes bien portantes. En dehors des m~ningites, les souches K1 + repr~sentent ~galement chez les nouveau-n6s pr6s de 40 % des E. coil isol~s d'h~ moculture (7), ce qui signifie qu'elles sont d'une part remarquablement pathog~nes pour les nou- veau-n~s d'une fa(;on g~n~rale, et, d'autre part, qu'elles ont une particuli~re aptitude ~ leur occa- sionner des m~ningites. Les antig~nes K sont des facteurs capsulaires qui t iendraient de leur pouvoir ((anti-phagocytaire)) leur aptitude ~ augmenter la pathogenicitY. Mais la raison ultime pour laquelle ces souches sont si diff~remment pathog~nes chez les nouveau-n~s et chez les adultes demeure abso- lument inconnue. C'est la m~re qui transmet la souche de E. coil K1 + au nouveau-n~ et il a ~t~ montr~ que la grossesse augmentait la fr~quence du portage de ce s~rotype. La suite des ~v~nements a surtout ~t~ ~tudi~e ~ I'aide du module de la m~- ningite exp~rimentale ~ E. coil du rat nouveau-n~, developp~ par Moxon. Ce mod61e ~tait ici int~res- sant dans la mesure ou il exprimait bien la particu- li~re pathog~nicit(~ des souches K1 + (8) : utilisant une souche K1 + (souche C94 ;07 .K l :H - ) 64 % des rats d~veloppent une bact~ri~mie alors que la proport ion chute ~ 1,4 % avec la souche Easter (0,75:K100H5). Le mode d'infestation ((efficace)) des animaux est la vole gastrique ~ ~ condit ion d'utiliser un inoculum assez fort (~> 105), >~ 50 % des animaux d~veloppent une bact~ri~mie ce qui contraste avec la tr~s faible rentabilit~ de la voie pernasale (~ 15 %), pourtant si efficace dans ce module avec Haemophilus influenzae. Une m~nin- gite survient chez ~ 30 % des animaux bact~ri~mi- ques. La transmission de la souche est observ~e d'un individu & I'autre ~ I'int~rieur de la m~me portee ainsi que de la m~re ~ la descendance (8).

En d~finitive plusieurs ph~nom~nes observes sur ce module sont en accord avec les circonstan- ces de survenue de la maladie humaine. La m~nin- gite n~onatale est certainement pr~c~d~e par une

co!onisation intestinale d'origine maternelle. II a ~t~ montr~ que les nouveau-n6s nourris au sein 6talent beaucoup moins r6ceptifs ~ la colonisation par- le coil K1 que les nouveau-n~s nourris au bibe- ron (9) ; il est donc probable qu'un anticorps co- Iostral contribue ~ prot~ger les nouveau-n~s contre les consequences d'une colonisation trop pr~coce. Mais si cette colonisation est fr~quente, la bact~: ri~mie et la m~ningite sont cependant tr~s rares et on ignore quel(s) m~canisme(s) pr~side(nt) ~ {d'in- vasion)) de tel enfant et pas de tel autre. Le module de Moxon est par contre en d~faut au niveau de I'~volution spontan~e de la maladie car la grande majorit~ des animaux gu~rissent spontan~ment, de sorte que des ~tudes de th~rapeutique n'ont pas ~t~ entreprises sur ce module.

M~ningite ~ E, coli de I'adulte Si la fr~quence des m~ningites n~onatales

E. coil aurait p lut6t tendance ~ fl~chir, 1'6volution est inverse pour les m~ningites ~ colibacille de I'adulte. On estime les diff~rentes circonstances de survenue des m~ningites ~ bacille & Gram n6gatif de I'adulte dans les proportions suivantes : neuro- chirurgie 50 %, traumatisme cr~nien 30 %, contex- te ((m~dical)) (septic~mies) 20 % (10). E. cofisesi- tuerait en deuxi~me position (15-30 %) apr~s Kleb- siella (~ 40 %) et avant Pseudomonas (1()-20 %). Cette augmentation de fr6quence suit la progres sion g~n~rale des infections acquises ~ I'h6pitai mais pourrait 6galement r~sulter d'autres facteurs tels que : I'extension des habitudes de prophylaxie antistaphylococcique en neurochirurgie, la banalit~ des accidents de la circulation, I'audace constam- ment croissante des chimioth~rapies ar~ticanc6reu- ses (fr~quence des septic~mies ~ E. coil sur ce ter- rain). Si le m6ca}nisme de survenue de ces m~ningi- tes parait intuitiv~ment simple, quand on y r6f16 chit, il apparait au contraire que la source du germe et son mode de p~n6tration sont loin d'etre ~vi- dents. Inoculation per op~ratoire (~ partir de quoi ?) ? Mais E. coil n'est pas un habitant habituel de la peau du scalp. Souillure secondaire de la plaie

partir du pansement ? Bact6ri#mie ~ point de d#- part intestinal ? Bact6ri~mie sur catheter ou sur sonde urinaire ?

Une notion physiopathologique r~cente, assez fascinante, concerne la survenue de m~ningites E. coil dans le cadre de la strongylo'idose maligne. Dans une revue de 101 cas, 11 des malades atteints de cette redoutable affection ont d6velopp~ une m~ningite bact~rienne, ~ colibacille dans 6 cas, ail- leurs ~ d'autres bact~ries de la flore intestinale (11) II est clair que tous ces patients ~taient porteurs

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d'une insuffisance immunitaire profonde, rece- vaient des soins de r~animation et ~taient donc tr6s exposes aux septic~mies. Cependant la possibilit~ d'une liaison directe entre la strongylo'idose et la m~ningite n'est pas du tout exclue et a ~t~ envisa- g~e, soit que I'hyperinfestation de la muqueuse in- testinale facilite I'essaimage h~matog~ne de germes intestinaux, soit que des bact~ries demeurent ad sorb~es ~ la surface des larves en migration, soit en- fin que des germes intestinaux du malade r~pli- quent dans le tube digestif des larves et soient en- suite rejet~s au niveau des foyers secondaires de strongylo'idose (11, 12). A c e titre il est int~ressant de noter que des amas de germes ont ~t~ vus ~ pro- ximit~ des larves darts des coupes provenant de malades d~c~d~s de strongylo'idose maligne (13).

PRESENCE D'UNE VENTRICULITE

L'infection des ventricules serait pr~sente dans 70 % des m~ningites ~ colibacille (10). La ventricu- lite serait particuli~rement fr~quente au cours de la m~ningite n~onatale qui est une maladie h~mato- g~ne. Dans ce cas il est du reste plausible que la p~- n~tration du germe dans le SNC soit multifocale d'embl~e, au niveau de la convexit~ et des ventricu- les. En raison de leur abondante vascularisation et de leur structure permeable, les plexus choroides pourraient constituer un lieu de p~n~tration privi- I~gi~. Cependant, des observations obtenues sur le module de la m~ningite exp~rimentale du lapin E. coE montrent qu'au moment de la mort de I'ani- mal, I'atteinte des ventricules est pr~sente bien que I' inoculation ait ~t~ pratiqu~e en sous-occipital, c'est-~-dire en aval (14). Les I~sions suivantes sont identifiables : presence de pus dans les ventricules lat~raux, d~pots fibrinoleucocytaires le long de I'~pendyme, invasion du parenchyme superficiel en bordure des ventricules et infi l tration massive des plexus choro'ides par les polynucl~aires. En ou- tre il est possible d' identif ier les germes margin,s le long des cellules ~pendymaires. II est tentant d' impliquer une contamination des ventricules par vole ascendante (mobilit~ des germes, suppression de la circulation du LCR par hypertension intra- cr~nienne . . .) mais il est ~galement possible que la contamination des ventricules se fasse par vole h~matog~ne apr~s que la m~ningite ait positiv~ les h~mocultures.

QUESTIONS D ACTUALITE EN ANTIBIO- THERAPIE DE LA MENINGITE

A COLIBACILLE

L'importance du probl~me de la ventriculite tourne autour de I'util it~ de pratiquer des injec- tions intra-ventriculaires d'antibiotiques. L'exp~- rience du Groupe de Travail Coop~ratif sur la m~- ningite n~onatale a clairement ~tabli que les injec- tions intra-ventriculaires d'aminosides ~taient inu- tiles, voire n~fastes tout au moins clans ce type de m~ningite (15). Dans la ventriculite de I'adulte il est vrai que les choses sont moins claires. Mais si I'on salt que les injections ventriculaires sont faites pour obtenir dans I'ensemble du syst~me hydrauli que des concentrations efficaces d'un produit ((B)) lui m~me destin~ ~ prot~ger le traitement de base (((produit A))) contre la s~lection de mutants r~- sistants, cette pratique ne se justifie pas au cours traitement par les c~phalosporines de 3~me g~n~ra- t ion des m~ningoventriculites ~ E. co i l

De sorte que la question restante est . y-a-t-il des raisons de pr~f~rer une f luoroquinolone injecta- ble ~ une c~phalosporine ~ la phase initiale du trai- tement d'une m6ningite & E. coli ? Plusieurs ~tudes d~montrent que la p~floxacine (16), la ciprofloxa- cine (17) et I'ofloxacine (17) sont efficaces dans le traitement de la m~ningite exp6rimentale ~ coliba- cille. Mais davantage d'~tudes encore avaient d~j~ d~montr~ la m~me chose avec les c~phalosporines de 3~me g~n~ration, exp~rimentalement bien s6r, mais ~galement en th~rapeutique humaine (18). Bien que les f luoroquinolones constituent tr~s cer- tainement un traitement efficace des m~ningites E. coil de I'adulte, I 'option c~phalosporine de 3~me g~n~ration b~n~ficie de I'avantage de I'exp~rience acquise & la satisfaction des utilisateurs. R~cem- ment a ~t~ soulev~ le probl~me de relarguage dans le LCR de I'endotoxine des bacilles ~ Gram n~gatif sous I'effet du traitement. II a ~t~ montr~ que tous les antibiotiques capables d'exercer une activit~ bact6ricide dans le LCR in vivo, ne provoquaient pas n~cessairement la m~me majoration des concen trations rachidiennes d'endotoxine les uns q ue les autres (19). L'importance clinique de cette propri~- t~ demeure cependant inconnue.

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