Mise au point de médicaments

BIOSIMILAIRESDes médicaments biologiques d’origine aux médicaments biosimilaires

Forte d’une quarantaine d’années de spécialisation dans les médicaments biologiques1, Amgen tire maintenant parti de cette expertise pour mettre au point des traitements biosimilaires. Notre médicament biosimilaire et tous les autres à venir seront produits dans les mêmes installations de pointe que celles où sont fabriqués nos médicaments biologiques d’origine.

Amgen applique le même degré de robustesse et de rigueur pour la mise au point des médicaments d’origine et des médicaments biosimilaires.

INTRODUCTIONQue sont les médicaments biologiques?Les médicaments biologiques sont produits par l’activité métabolique de cellules vivantes et fabriqués à l’aide d’un processus appelé « biotechnologie ». Ils peuvent être constitués de composantes sanguines, de cytokines, de protéines thérapeutiques et d’anticorps monoclonaux. En général, les médicaments biologiques sont formés de molécules plus grosses et plus complexes que celles des médicaments synthétisés par voie chimique2,3.

LA FABRICATION D’UN PRODUIT BIOLOGIQUE/BIOSIMILAIRE EST COMPLEXELes médicaments biologiques, y compris les médicaments biosimilaires, sont dérivés de l’activité métabolique d’organismes vivants; leur structure est souvent beaucoup plus complexe, et leur contenu tend à varier davantage que dans le cas des médicaments synthétisés par voie chimique3.

Les médicaments biologiques sont formés de molécules jusqu’à 1000 fois plus grandes

que celles des médicaments constitués de petites molécules, et leur structure peut être

beaucoup plus complexe3-5.

Médicament à petite molécule (≈ 180 Da)

Que sont les médicaments biosimilaires? Le médicament biosimilaire est un médicament dont on a démontré le caractère très semblable à un médicament biologique déjà autorisé pour la vente (aussi appelé médicament biologique de référence)2.

Anticorps monoclonal (≈ 150 000 Da)

2

Effets des modifications des procédés de fabricationContrairement aux médicaments synthétisés par voie chimique, les médicaments biologiques sont produits par l’activité métabolique d’organismes vivants; leur structure est plus complexe et leur contenu tend à varier davantage. En règle générale, ils sont labiles et sensibles aux modifications des procédés de fabrication3. Lorsque des modifications sont apportées aux procédés, que ce soit au cours de la mise au point ou après la commercialisation, le fabricant évalue habituellement les aspects de qualité pertinents du produit pour démontrer que les modifications apportées n’ont pas altéré l’innocuité et l’efficacité du médicament6.

Considérations relatives au procédé de fabrication L’utilisation d’un procédé de fabrication bien défini associé à des processus de contrôle en cours de fabrication permet l’obtention d’un produit acceptable de façon systématique.

Les fabricants de médicaments biologiques doivent établir des méthodes visant à déterminer l’incidence des différences dans les procédés, quelles qu’elles soient. Ces méthodes varient en fonction des aspects suivants3 :• le produit et les procédés qui lui

sont propres;• le degré de connaissances et l’expérience

du fabricant relativement au procédé;• les données sur la mise au point

générées.

Les fabricants de médicaments biosimilaires doivent fournir à Santé Canada des données issues de la comparaison du médicament biosimilaire au médicament biologique de référence. La similarité entre les deux produits est démontrée à l’aide d’une approche par étapes qui commence par des études structurelles et fonctionnelles, suivies d’études menées chez les humains. Étant donné que le but de ces études est de montrer la similarité entre les deux médicaments, le type de données requises pour appuyer l’homologation d’un produit biosimilaire diffère de celui requis pour un médicament biologique présenté seul. Santé Canada évalue tous les renseignements qui lui sont fournis pour confirmer que le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence sont similaires et que, en matière d’innocuité et d’efficacité, il n’existe aucune différence importante sur le plan clinique entre les deux produits2.

Étant donné la taille, la complexité et la variabilité naturelle des médicaments biologiques et puisque ceux-ci sont mis au point dans des cellules vivantes, contrairement aux médicaments synthétisés par voie chimique, un médicament biosimilaire et son médicament biologique de référence peuvent être similaires, sans être identiques2.

3

MISE AU POINT DES MÉDICAMENTS BIOSIMILAIRES : ÉTAPE PAR ÉTAPE Adaptation des procédés3,7,8

Les données sur la fabrication pharmaceutique sont de nature exclusive. Par conséquent, un fabricant de produits biosimilaires doit élaborer un procédé adapté entièrement nouveau.

L’élaboration du procédé commence par la caractérisation du médicament biologique de référence pour quantifier les caractéristiques telles que les propriétés physicochimiques, l’activité biologique, les propriétés immunochimiques, la pureté et les impuretés. Une lignée cellulaire est alors créée sur mesure, et des procédures sont élaborées pour chacune des étapes de la fabrication, à partir de la culture cellulaire et de la production de protéines par purification jusqu’à la composition et l’emballage du produit. Des points de contrôle sont établis à des étapes cruciales pendant le procédé de fabrication pour vérifier la similarité des aspects de qualité essentiels par rapport à ceux du produit de référence.

AQE1 AQE2 AQE3 AQE4 AQE5

Chaque point de donnée représente un résultat d’une analyse des aspects de qualité essentiels pour un lot de référence unique.

ÉLEVÉ

FAIBLE

Un aspect de qualité essentiel est une propriété ou caractéristique physique,

chimique, biologique ou microbiologique qui doit être

comprise dans une limite, une fourchette ou une distribution appropriée afin de garantir la

qualité désirée du produit8.

AQE : aspect de qualité essentiel

4

PROFIL DE QUALITÉ CIBLE DU PRODUITLe profil de qualité cible du produit est le fondement de la mise au point des différents produits pharmaceutiques. Les caractéristiques à prendre en compte peuvent inclure les suivantes8 :• utilisation visée en milieu clinique, voie d’administration, forme posologique et modes

d’administration;• teneur(s) du médicament;• dispositif de fermeture du contenant; • libération ou voie d’administration et caractéristiques qui pourraient influer sur les paramètres

pharmacocinétiques; • critères de qualité du médicament (stérilité, pureté, stabilité et libération du médicament).

Propriétés physicochimiques – Composition – Structure primaire – Structure d’ordre supérieur

Activité biologique

Propriétés immunochimiques – Analyses de liaison

Pureté, impuretés et contaminants

5

Chromatographie

Les technologies de clonage et d’expression de l’ADN recombinant permettent la production d’anticorps monoclonaux dans des bioréacteurs à grande échelle.

Vecteur d’expressionLa séquence des gènes des protéines thérapeutiques est clonée dans des vecteurs d’expression de mammifères.

Lignée cellulaire d’expressionL’ADN plasmidique transportant le gène est alors introduit dans la cellule par transfection.

Les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) sont utilisées pour la production de conjugués anticorps-médicament.

La protéine d’intérêt est exprimée. Les cellules sont examinées selon leur croissance et leur productivité, ainsi que la sélection clonale.

BioréacteurBioréacteur

Sélection des cellules clonales La lignée cellulaire qui produit la protéine d’intérêt, avec des aspects de qualité appropriés, est sélectionnée et amplifiée pour constituer une banque de cellules maîtresses.

ExpansionChacune des lignées cellulaires clonales doit être optimisée pour sa pertinence dans la fabrication à grande échelle.

Banque de cellules maîtresses/banque de cellules actives (une �ole/lot) Les cellules provenant de la banque de cellules maîtresses sont mises en culture et optimisées dans des bioréacteurs à grande échelle.

2 Développement de lignées cellulaires

Le fabricant du médicament biosimilaire n’a accès à aucun renseignement exclusif sur le produit de référence.

Recherche dans les sources publiques de renseignements pour obtenir les aspects de base du produit de référence :• séquence des acides aminés• type de produit (anticorps IgG, protéine de fusion, enzyme, etc.)• mode d’action• posologie• préparation

Un médicament biosimilaire est, par définition, lié au produit de référence par une séquence d’acides aminés primaire commune. Il est recommandé que le fabricant du médicament biosimilaire confirme la séquence des acides aminés du produit de référence par analyse directe pour éluder toute inexactitude éventuelle dans les renseignements de source publique.

1 Séquence des acides aminés

3 Développement de lignées cellulaires

4 Récupération des protéines et processus de puri�cation La protéine d’intérêt est purifiée à partir des liquides recueillis du bioréacteur par chromatographie d’affinité.

Des études de stabilité doivent être menées sur le produit biosimilaire et le produit de référence afin de comparer la stabilité des deux en utilisant les mêmes conditions d’entreposage et les mêmes méthodes analytiques3.

5 Formulation, remplissage et �nition

Les lignées cellulaires clonales sont uniques à chaque procédé de fabrication ou à chaque fabricant; par conséquent, deux médicaments biologiques ne seront jamais identiques.

PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE PROTÉINES RECOMBINANTESDe la séquence des acides aminés au médicament biosimilaire9,10

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Chromatographie

Les technologies de clonage et d’expression de l’ADN recombinant permettent la production d’anticorps monoclonaux dans des bioréacteurs à grande échelle.

Vecteur d’expressionLa séquence des gènes des protéines thérapeutiques est clonée dans des vecteurs d’expression de mammifères.

Lignée cellulaire d’expressionL’ADN plasmidique transportant le gène est alors introduit dans la cellule par transfection.

Les cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) sont utilisées pour la production de conjugués anticorps-médicament.

La protéine d’intérêt est exprimée. Les cellules sont examinées selon leur croissance et leur productivité, ainsi que la sélection clonale.

BioréacteurBioréacteur

Sélection des cellules clonales La lignée cellulaire qui produit la protéine d’intérêt, avec des aspects de qualité appropriés, est sélectionnée et amplifiée pour constituer une banque de cellules maîtresses.

ExpansionChacune des lignées cellulaires clonales doit être optimisée pour sa pertinence dans la fabrication à grande échelle.

Banque de cellules maîtresses/banque de cellules actives (une �ole/lot) Les cellules provenant de la banque de cellules maîtresses sont mises en culture et optimisées dans des bioréacteurs à grande échelle.

2 Développement de lignées cellulaires

Le fabricant du médicament biosimilaire n’a accès à aucun renseignement exclusif sur le produit de référence.

Recherche dans les sources publiques de renseignements pour obtenir les aspects de base du produit de référence :• séquence des acides aminés• type de produit (anticorps IgG, protéine de fusion, enzyme, etc.)• mode d’action• posologie• préparation

Un médicament biosimilaire est, par définition, lié au produit de référence par une séquence d’acides aminés primaire commune. Il est recommandé que le fabricant du médicament biosimilaire confirme la séquence des acides aminés du produit de référence par analyse directe pour éluder toute inexactitude éventuelle dans les renseignements de source publique.

1 Séquence des acides aminés

3 Développement de lignées cellulaires

4 Récupération des protéines et processus de puri�cation La protéine d’intérêt est purifiée à partir des liquides recueillis du bioréacteur par chromatographie d’affinité.

Des études de stabilité doivent être menées sur le produit biosimilaire et le produit de référence afin de comparer la stabilité des deux en utilisant les mêmes conditions d’entreposage et les mêmes méthodes analytiques3.

5 Formulation, remplissage et �nition

Les lignées cellulaires clonales sont uniques à chaque procédé de fabrication ou à chaque fabricant; par conséquent, deux médicaments biologiques ne seront jamais identiques.

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ÉTABLIR LA BIOSIMILARITÉ3

En plus des données habituelles sur la chimie et la fabrication auxquelles on s’attend pour un nouveau médicament biologique, il faut fournir, pour les médicaments biosimilaires, un grand nombre de données démontrant la similarité avec le médicament biologique de référence.

Ces données proviennent d’études de caractérisation analytique menées côte à côte. Les études structurelles et fonctionnelles comparatives visent à déterminer le type et l’étendue des données dérivées d’études non cliniques et cliniques portant sur le médicament.

• Études de caractérisation analytique

• Études non cliniques – Dans les cas où les vastes études mécanistiques in vitro démontrent la similarité, il n’est

peut-être pas nécessaire de mener des études non cliniques in vivo.

• Pharmacologie clinique – Études pharmacocinétiques – Études pharmacodynamiques

• Études cliniques – Efficacité clinique – Évaluation de l’innocuité – Immunogénicité

Le programme clinique vise à montrer qu’il n’existe aucune différence importante sur le plan clinique entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence.

Études de caractérisation analytique

Études non cliniques

Études cliniques

Pharmacologie clinique

Mise au point d’un médicament biosimilaire

8

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ÉTUDES DE CARACTÉRISATION ANALYTIQUEUne caractérisation côte à côte doit être réalisée pour comparer directement le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La signification de toute différence doit être évaluée. Lors de la démonstration de la biosimilarité, des techniques appropriées sont utilisées pour comparer les propriétés suivantes3,7 :• Propriétés physicochimiques – Primaires (séquence d’acides aminés) et structures d’ordre supérieur

(c’est-à-dire secondaires, tertiaires et quaternaires) – Modifications enzymatiques post-translationnelles (glycosylation, phosphorylation) – Modifications chimiques intentionnelles (sites de pégylation)• Activité biologique• Propriétés immunochimiques• Pureté, impuretés et contaminants – Variations potentielles (par exemple, oxydation)

Hétérogénéité protéiqueÉtant donné que les médicaments biologiques sont produits dans des organismes vivants, il s’ensuit un degré inhérent d’hétérogénéité structurelle. Par conséquent, le produit biologique souhaité peut être un mélange de formes post-translationnelles modifiées anticipées qui n’ont pas d’effets négatifs sur l’efficacité et l’innocuité souhaitées des produits. Le fabricant doit définir le schéma d’hétérogénéité du produit souhaité et démontrer la conformité avec celle des lots utilisés dans des études précliniques et cliniques. Si un schéma constant d’hétérogénéité du produit est démontré, il n’est peut-être pas nécessaire de faire une évaluation de l’activité, de l’efficacité et de l’innocuité (incluant l’immunogénicité) des formes individuelles3,7.

Exemples d’hétérogénéité protéique :• Variantes dans la séquence

des acides aminés terminaux• Agrégation• Glycosylation• Troncation/fragmentation

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Variants moléculaires du produit souhaité fréquemment rencontrés7 :• Formes tronquées• Autres formes modifiées – désaminées – isomérisées – liens S-S mal assortis – oxydées – conjuguées (glycosylation, phosphorylation)• Agrégats – dimères – multiples plus élevés

ÉTUDES STRUCTURELLES ET FONCTIONNELLES COMPARATIVESPour qu’un produit soit considéré comme biosimilaire, il faut que la majorité des données à l’appui proviennent d’études structurelles et fonctionnelles3.

La démonstration de la similarité ne signifie pas que les aspects de qualité des deux produits comparés sont identiques, mais qu’ils sont très semblables. Cela signifie que :• les connaissances actuelles sur les deux produits sont suffisantes pour prédire que toute

différence quant aux aspects de qualité ne devrait pas altérer l’innocuité ou l’efficacité; • les données des études cliniques et non cliniques sur les produits biologiques de référence

sont également applicables aux produits biosimilaires.

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ÉTUDES CLINIQUESLes études cliniques visent à montrer qu’il n’existe aucune différence importante sur le plan clinique entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence3.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiquesDes études pharmacocinétiques comparatives doivent être menées pour exclure la possibilité de différences entre le produit biosimilaire et le produit biologique de référence en ce qui a trait aux caractéristiques pharmacologiques. Elles doivent être réalisées auprès de sujets en santé lorsque cela est approprié, car ces sujets sont habituellement considérés comme représentatifs d’une population homogène et sensible. Il est possible d’associer les études pharmacodynamiques comparatives à des études pharmacocinétiques, auquel cas il faut caractériser le lien entre les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques3.

Conc

entra

tion

Pharmacocinétiques

Temps

Pharmacodynamiques

Répo

nse

Dose

Médicament biosimilaire

Médicament biologique de référence

AUTORISATION DES INDICATIONSLe fabricant du médicament biosimilaire peut demander une autorisation pour toutes les indications détenues par le médicament biologique de référence. La décision d’autoriser les indications demandées dépend de la démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence, selon les données provenant des études cliniques et non cliniques structurelles et fonctionnelles comparatives3.

Lorsque la similarité a été établie, les indications peuvent être autorisées même en l’absence d’études cliniques portant sur chacune des indications : c’est ce qu’on appelle une « extrapolation ». Une explication scientifique détaillée pour chaque demande d’indication doit être fournie.

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Études d’immunogénicitéLes études d’immunogénicité comparatives visent à écarter les différences d’immunogénicité importantes sur le plan clinique entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence3.

Essais cliniquesIl est important de réaliser un essai clinique comparatif pour exclure la possibilité de différences cliniquement importantes sur le plan de l’efficacité et de l’innocuité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. L’essai doit être suffisamment sensible pour écarter les différences importantes sur le plan clinique dans les limites prédéfinies relatives à la comparabilité3.

∆1-∆

Intervalled’équivalence

Margesd’équivalence

Équivalent Non concluant

Conformément au principe de similarité, les essais d’équivalence sont généralement privilégiés3.

Cette explication scientifique doit comprendre les aspects suivants : le mode d’action du médicament, le ou les mécanismes physiopathologiques de la maladie ou des affections en cause, le profil d’innocuité, le schéma posologique, les expériences cliniques liées au médicament biologique de référence et tout facteur à prendre en compte au cas par cas. L’utilisation d’un médicament biosimilaire peut être autorisée pour plusieurs indications par suite d’une démonstration rigoureuse de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence2,3.

L’extrapolation désigne le cas où un médicament biosimilaire est commercialisé pour des indications pour lesquelles des études cliniques n’ont pas été réalisées. Étant donné qu’un médicament biosimilaire est très semblable sur les plans structurel et fonctionnel au médicament biologique de référence d’après des études cliniques sur l’innocuité et l’efficacité bien établies, il n’est pas nécessaire de répéter les études cliniques pour chaque indication.

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QUALITÉ DU PROCÉDÉ DE FABRICATIONEn règle générale, les médicaments biologiques et les médicaments biosimilaires sont labiles et sensibles aux variations des procédés de fabrication. L’utilisation de matières premières biologiques, de cellules productrices ou de leurs milieux de fermentation peut comporter des risques, comme la présence d’agents pathogènes ou la multiplication d’agents extérieurs tels les virus. Pour cette raison, on accorde une attention particulière au contrôle des matières premières, à l’inactivation des virus et des bactéries et à la clairance lors des étapes de purification et d’analyse des produits. Les modifications apportées aux matières premières, aux procédés de fabrication, à l’équipement ou aux installations peuvent entraîner d’importants changements imprévus au produit intermédiaire ou final.

L’utilisation d’un procédé de fabrication bien défini associé à des processus de contrôle en cours de fabrication permet l’obtention d’un produit acceptable de façon systématique. À la suite d’une modification apportée aux procédés de fabrication, le fabricant doit en général évaluer les aspects de qualité pertinents du produit pour démontrer que les modifications n’ont pas altéré l’innocuité et l’efficacité du médicament3,6.

Des points de contrôle cruciaux du procédé de fabrication sont établis pour détecter les modifications aux procédés de fabrication qui peuvent influer sur les

caractéristiques du produit3.

Les éléments d’une stratégie de contrôle entière conçue pour aider à assurer la qualité et l’uniformité du produit comprennent les suivants3,7 :• caractérisation du produit• adhésion aux Bonnes pratiques de

fabrication (BPF)• procédé de fabrication validé• analyse des matières premières• analyses en cours de fabrication• analyses de la stabilité

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ASSURANCE DE LA QUALITÉ DU PROCÉDÉ DE FABRICATIONQu’est-ce que la qualité en conception?

Amgen a adopté une approche qualité en conception pour la mise au point des médicaments biosimilaires.

Il s’agit d’une approche systématique de la mise au point qui commence par des objectifs prédéfinis et qui met l’accent sur le produit, la compréhension du procédé et le contrôle du procédé, fondés sur des principes scientifiques éprouvés et la gestion des risques liés à la qualité8.

Une approche qualité en conception pour la mise au point d’un médicament biosimilaire consiste à8 : • déterminer les caractéristiques du produit et les paramètres du procédé qui peuvent

avoir un effet sur les aspects de qualité essentiels du produit;• déterminer les liens fonctionnels entre les caractéristiques du produit et les paramètres du

procédé, et les aspects de qualité essentiels du produit;• se fonder sur le produit amélioré et la compréhension du procédé en association avec la

gestion des risques liés à la qualité pour établir une stratégie de contrôle appropriée.

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ÉVALUATION DES RISQUES APRÈS UNE MODIFICATION AU PROCÉDÉ DE FABRICATION D’UN MÉDICAMENT BIOLOGIQUE OU BIOSIMILAIRE COMMERCIALISÉLes fabricants de produits biologiques ou biosimilaires apportent fréquemment des changements aux procédés de fabrication à la fois au cours de la mise au point et lorsque le produit est commercialisé. Les raisons pour de tels changements incluent les suivantes3,6 :• amélioration du procédé de fabrication;• augmentation de l’échelle de production;• amélioration de la stabilité du produit;• conformité avec les changements apportés

aux exigences réglementaires.

Un médicament biosimilaire est un nouveau médicament visé par toutes les exigences réglementaires applicables. Dans le cas d’une modification au procédé de fabrication qui justifierait une démonstration de la comparabilité, il faudra comparer le produit biosimilaire obtenu avant la mise en œuvre de la modification et le produit biosimilaire obtenu après la mise en œuvre de la modification.

Les comparaisons avec le médicament biologique de référence initial ne sont pas exigées3.

L’exercice de comparabilité vise à déterminer si les produits obtenus avant et après la mise en œuvre de la modification sont comparables sur les plans de la qualité, de l’innocuité et de l’efficacité3,6.

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Études structurelles etfonctionnelles comparatives

Études comparativesde la qualité

Aucun accès à l’historique du produit de référence ou au procédé de fabrication

Connaissances approfondies sur : • le produit• le procédé de fabrication• les contrôles établis • les paramètres d’acceptation

Études cliniques

Études non cliniques Études d’extrapolation sur la comparabilité (lorsque les études sur la qualité sont insuffisantes)

Le médicament biosimilaire doit montrer sa similarité avec le médicament de référence3.

Le médicament biologique/biosimilaire doit montrer une comparabilité entre les produits obtenus avant et après la mise en œuvre de la modification3,6.

Chaque médicament est fait par un fabricant différent. Le médicament biosimilaire est comparé au médicament biologique de référence.

Les deux médicaments sont faits par le même fabricant.Le même produit, biologique ou biosimilaire, est analysé avant et après la mise en œuvre de la modification.

ÉLABORATION DU PROCÉDÉ DE FABRICATION VS MODIFICATION AU PROCÉDÉ DE FABRICATIONMédicament biosimilaire qui entre sur le marché (pendant l’élaboration du procédé de fabrication)

Médicament biologique/biosimilaire commercialisé (après modifications apportées au procédé de fabrication)

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NOTRE MISSION EST DE SERVIR LES PATIENTS

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Références1. Amgen Inc. Aide-mémoire. Mis à jour le 6 mars 2018.

2. Santé Canada. Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires. Consulté le 24 mai 2018. Accessible au https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html.

3. Santé Canada. Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Consulté le 24 mai 2018. Accessible au https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/migration/hc-sc/dhp-mps/alt_formats/pdf/brgtherap/applic-demande/guides/seb-pbu/seb-pbu-2016-fra.pdf.

4. Monographie d’Enbrel. Amgen Canada. 13 avril 2018.

5. Monographie d’Aspirin. Bayer Canada. 7 avril 2017.

6. ICH. ICH Harmonised tripartite guideline. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their manufacturing process Q5E. 2004. Consulté le 24 mai 2014. Accessible au http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf.

7. ICH. ICH Harmonised tripartite guideline. Specifications: Test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products Q6B. 1999. Consulté le 24 mai 2018. Accessible au http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q6B/Step4/Q6B_Guideline.pdf.

8. ICH. ICH Harmonised tripartite guideline. Développement pharmaceutique Q8(R2). 2009. Consulté le 24 mai 2018. Accessible au https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/demandes-presentations/lignes-directrices/international-conference-harmonisation/qualite/developpement-pharmaceutique-theme.html.

9. Liu C et Morrow KJ, eds. Biosimilars of Monoclonal Antibodies: A Practical Guide to Manufacturing, Preclinical, and Clinical Development. New York : John Wiley & Sons, 9 décembre 2016. 704 p.

10. Gutka HJ, et al. Biosimilars: Regulatory, Clinical, and Biopharmaceutical Development. Advances in the Pharmaceutical Sciences Series. Springer, 2018. 713 p.

Nous avons affecté des ressources considérables à la mise au point et à la fabrication d’un médicament biosimilaire, parce que notre objectif est de garantir un approvisionnement fiable et constant en médicaments d’Amgen pour chaque patient, et ce, chaque fois qu’il en a besoin.

Amgen se consacre aux besoins des patients en leur donnant accès à des médicaments importants.

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