Mod61es murins de surdit6s g6n6tiques

Sonia Abdelhak

Les mod61es murins sont particuli6rement utiles pour l'6tude de diverses maladies h6r6ditaires humaines. L'4tude de souris porteuses de mutations entrainant des troubles auditifs devrait conduire ~ clarifier certains aspects du d6veloppement et du fonctionnement normal du syst6me auditif et contribuer a la compr6hension de la pathog6nie des maladies humaines correspondantes.

Unite de genetique mol6culaire humaine, CNRS URA 1968, Institut Pasteur, 25, rue du Dr-Roux, 75724 Paris cedex 15, France.

L 'utilisation des mod61es mu- rins, pour l'6tude des d6ficits auditifs humains h6r6ditaires

trouve sa justification dans le fait que, d 'une part, la structure de l'oreille interne est semblable, quelques caract6ristiques mineures pr6s, dans les deux esp6ces et d'au- tre part, qu'il existe de nombreuses anomalies de l'oreille interne sem- blables chez l 'homme et la souris. Dans ce chapitre, nous nous propo- sons de recenser les mod61es murins de d6ficits auditifs.

Comparaison des atteintes hereditaires de I'oreilie interne chez la souris et chez I'homrne

Une comparaison de la pathologie de l'oreille interne chez la souris et chez l 'homme se heurte fi la difficul- t6 d'analyse directe des change- ments structuraux pr6coces en pa- thologie humaine. Les donn6es dont on dispose proviennent, pour la plupart, d'adultes chez lesquels la d6g6n6rescence cochl6aire est d6jh trbs avanc6e. Parfois, de surcroit, se sont accumul6es des 16sions dues des facteurs environnementaux. Cependant, la g6n6ralisation de moyens non invasifs d'observation de la structure du labyrinthe, tels que le scanner, permet aujourd'hui une meilleure 6valuation des mal- formations importantes de l'oreille interne, chez l'homme. On peut di- viser ces anomalies de l'oreille in- terne en trois grands groupes : mor- phog6n6tique, cochl6osacculaire et neuro6pith61ial [58].

[] Malformations morphog6n6tiques

Ces malformations dues ~ des ano- malies pr6coces du d6veloppement

peuvent toucher la cochl6e (organe de l'audition a proprement parler) en association ou non avec le vesti- bule, l'organe sensoriel p6riph6ri- que de l'6quilibre. Chez certaines souris, comme la souris fidget par exemple, l'atteinte vestibulaire est pr6dominante. Ces atteintes vesti- bulaires chez la souris sont d'iden- tification simple par les anomalies du d6placement qu'elles provo- quent, d'oh les noms 6vocateurs de circling, shaker et waltzer donn6s ces mutants. Ces atteintes vestibu- laires sont beaucoup plus difficile- ment d6celables chez l 'homme (voir l'article de H Ayadi, dans ce m6me num6ro). Une des caract6ristiques des d6- fauts morphog6n6tiques de l'oreille interne est leur fr6quente associa- tion avec des atteintes plus ou moins s6vhres du tube neural. Ce dernier aurait, en effet, un r61e in- ducteur majeur sur le d6veloppe- ment de l'oreille interne [17-20, 37]. Des 6tudes d6j~ anciennes mention- nent chez l 'homme l'existence de d6fauts morphog6n6tiques du laby- rinthe associ6s ~ des anomalies du tube neural [71]. D6s 1964, Deol a sugg6r6 que des g6nes impliqu6s dans ces atteintes morphog6n6tiques pourraient s'ex- primer exclusivement dans le tube neural et supprimer l'influence in- ductrice de celui-ci sur l'oreille in- terne [18]. Uidentification et le clo- nage du g6ne kreisler (kr) a permis de valider cette hypoth6se. Les souris kreisler ont 6t6 obtenues par mutage- n6se aux rayons X ; la mutation kr est r6cessive et les mutants homozy- gotes pour cette mutation ont des troubles du comportement caract6- ris6s par une agitation de la t~te et une course en cercle [29]. Ces mu- tants sont sourds et ne peuvent pas

ANNALES DE L'INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1995) 6, 4, 275-281 © Elsevier, Paris 275

nager, ce qui t6moigne d'une at- teinte cochl6aire et vestibulaire. Les embryons kr/kr ont des anomalies de segmentation du t61enc6phale caudal et un d6faut de d6veloppe- ment de la v6sicule otique. Le gbne isol6 par clonage positionnel code pour un facteur de transcription ; il comporte un domaine basique et un domaine leucine-zipper ; comme pr6dit, il s'exprime uniquement dans le tube neural et pas dans la v6sicule otique en d6veloppement [14]. Cependant, pour aucun des autres mutants morphog6n6tiques, le profil d'expression spatio-tempo- rel du g6ne impliqu6 ne mime celui du g~ne kr. Plusieurs autres g6nes dont les mu- tations conduisent ~ l'apparition de d6fauts morphog6n6tiques codent aussi pour des facteurs de transcrip- tion. Les mutations de ces gbnes ont souvent des effets ph6notypiques pl6iotropes. Ainsi, le locus Xt code pour un facteur de transcription Gli3, comportant un motif de type ~ doigts de zinc ,. Les mutations ex- tra-toes (Xt) sont semi-dominantes, elles conduisent, a l'6tat homozy- gote, a des d6fauts du tube neural telles que l'exenc6phalie et des d6- fauts morphog6n6tiques de l'oreille interne [34, 70]. Ces souris homozy- gotes Xt meurent avant la nais- sance. Chez l 'homme on ne connait pas de mutants homozygotes pour le g6ne homologue GLI3. Les h6t6- rozygotes d6veloppent un syn- drome de c6phalo-polysyndactylie (syndrome de Greig) qui ne s'ac- compagne pas syst6matiquement de surdit6 [68]. Le mutant murin his pr6sente 6gale- ment des d6fauts morphog6n6ti- ques de l'oreille interne. I1 s'agit d 'une mutation r6cessive (~ effet maternel) dans le gbne qui code pour l'histidase, conduisant a une r6duction de la quantit6 de la pro- t6ine et de l'activit6 enzymatique [66], qui a son tour conduit hun taux s6rique 61ev6 d'histidine chez les homozygotes. C'est l'616vation du taux d'histidine qui est, par un m6- canisme encore inconnu, ~ l'origine des malformations de l'oreille in- terne [36, 37]. Des anomalies transi- toires du tube neural peuvent 6tre

d6tect6es au moment du d6velop- pement de l'oreille interne [37]. On ne connait pas chez l 'homme d'6quivalent fi ce mutant. Les souris dont les deux copies du g6ne Hoxal ont 6t6 inactiv6es par recombinaison homologue ont une atteinte morphog6n6tique s6v6re de l'oreille interne ainsi que des ano- malies du t61enc6phale [13, 39]. On ne sait pas si l 'homologue de ce g6ne chez l 'homme est responsable d'une forme de surdit6. Citons enfin le facteur de croissance fibroblastique Fgf3 dont l'inactiva- tion par recombinaison homologue chez la souris conduit ~ des d6fauts morphog6n6tiques de l'oreille in- terne [40]. Les anomalies de l'oreille sont semblables a celles observ6es chez les mutants kreisler, mais moins s6v6res [14].

• Anomalies cochl4osacculaires

Les anomalies cochl6osacculaires doivent leur nom aux descriptions originales mettant en 6vidence, ~ la biopsie d'os temporal, des atteintes de la cochl6e et du saccule (partie du vestibule) [43]. Les bases biologi- ques des surdit6s cochl6osaccu- laires sont les mieux connues parmi t o u s l e s types d'anomalies de l'oreille interne. On sait aujourd'hui qu'elles correspondent ~ une at- teinte de la strie vasculaire, 6pith6- lium s6cr6toire de la paroi lat6rale du canal cochl6aire qui contr61e la composition du liquide endolym- phatique dans lequel baigne For- gane de Corti (qui porte le neuro6- pith61ium sensoriel) (fig 1). Elles sont souvent associ6es a des trou- bles de la pigmentation de la peau ou du pelage ; les mutants portent des taches blanches dues ~ l'absence de m61anocytes. Cette observation a servi d'indice pour comprendre l'origine de ces atteintes cochl6aires. Les m61anocytes font, en effet, par- tie int6grante de la strie vasculaire. Leurs pr6curseurs ou m61ano- blastes, qui d6rivent de la cr6te neu- rale, migrent tr6s t6t au cours du d6veloppement et gagnent la strie vasculaire en formation. Ils forment alors les cellules dites interm6- diaires situ6es entre les cellules mar-

ginales les plus superficielles, qui bordent la lumi6re du canal co- chl6aire, et les cellules basales, qui constituent la couche la plus pro- fonde de la strie vasculaire [60]. La strie vasculaire, chez les mammi- f6res, est responsable de la s6cr6tion de l 'endolymphe, liquide dont la composition ionique tr6s particu-

- . . . 3 -

here, tres nche en K et pauvre en Na +, conf6re un potentiel de repos extracellulaire anormalement 61ev6 appel6 potentiel endocochl6aire (PE) de 100 mV. Chez les souris mu- tantes d6pourvues de m61anocytes ce potentiel est aboli [53, 55]. La re- lation de cause ~ effet entre l'ab- sence de m61anocytes et l'absence de PE normal est illustr6e par les souris porteuses de mutations domi- nant spotting W ~ leaky ,,, qui ne comportent que quelques m61ano- cytes et chez lesquelles un potentiel de repos faible est d6tect6 [10, 12]. Les anomalies cochl6osacculaires sont 6galement observ6es chez l 'homme ; elles sont le plus souvent caract6ris6es par l'effondrement de la membrane de Reissner et de la paroi sacculaire (fig 2), mais le poten- tiel endocochl6aire chez l 'homme n'est pas mesurable. Le d6veloppement normal des m6- lanocytes requiert la migration des m61anoblastes depuis les cr6tes neurales vers leur territoire cible, leur survie et leur prolif6ration dans ces sites, leur diff6renciation en m6- lanocytes, enfin leur survie tout le long de la vie adulte. Des mutants alt6r6s dans ces diverses 6tapes ont 6t6 identifi6s et certains des g6nes correspondants isol6s. Le g~ne Pax-3, qui code pour un facteur de transcription comportant une boite de type ~ paired ,, semble intervenir dans l'6tablissement de la lign6e m61anoblastique ou bien dans la migration des m61ano- blastes ~ partir des cr6tes neurales [27]. En effet dans les embryons ho- mozygotes pour la mutation semi- dominante Sp, affectant Pax-3, au- cun m61anoblaste et aucun m61ano- cyte n'est observ6 [2]. Ces souris ont des anomalies s6v6res de la ferme- ture du tube neural qui sont asso- ci6es ~ des d6fauts morphog6n6ti- ques de l'oreille interne [19]. Les

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Fig 1. Coupe transversale du canal cochl6al~'e de I'oreille interne chez les mammiferes. D' apr~s JF Ashmore [ 1],

souris h6t6rozygotes pour la muta- tion Sp ont des anomalies de pig- mentation de la peau et des pha- n6res mais ont une fonction audi- tive normale [61]. Chez l'homme, les individus porteurs de mutations dans le gbne homologue PAX3 i~ l'6tat h6t6rozygote, sont atteints du syndrome de Waardenburg de type I (WSI), caract6ris6 par une surdit6

a)

c ~ ~ "~

° ~ - i l

Fig 2. Schema d'une coupe de I'oreille interne: a) oreille interne normale, b) avec atteinte cochleosacculaire et c) avec une atteinte neuroepitheliale. MR : membrane de Reissner, SV : strie vasculaire, E : endolymphe, GS : ganglion spiral, OC : organe de Corti. D'aprOs KP Steel[52].

neurosensorielle cong6nitale asso- ci6e a des anomalies de la pigmen- tation [65]. Le g6ne PAX3 s'exprime dans les d6riv6s de la cr6te neurale dont d6rivent les m61anocytes cuta- n6s et ceux qui composent la strie vasculaire de l'oreille interne. Deux couples de r6cepteur-ligand sont 6galement n6cessaires pour la survie des m61anoblastes : d 'une part c-kit, un r6cepteur/~ activit6 ty- rosine kinase cod6 par le locus domi- nant spotting (W), et son ligand mgf (ligand de kit ou facteur steel) cod6 par le locus Steel, d'autre part le r6cepteur a l'endoth61ine B (un r6- cepteur coupl6 ~ la prot6ine G) cod6 par le locus piebald, et son ligand endoth61ine-3 cod6 par le locus le- thal spotting. Le d6veloppement des m61anoblastes chez les embryons homozygotes pour des mutations pr6sentes dans l'un ou l'autre de ces r6cepteurs, piebald lethal (sl), Steel di- k" d ze (SI) ou pour plusieurs all61es (W v, W sh et IN) a 6t6 6tudi6 en sui- vant par hybridation in situ l'ex- pression du g6ne de la dopachrome tautom6rase (TRP-2/DT) (une en- zyme apparent6e a la tyrosinase im- pliqu6e dans la synth6se de la m61a- nine), marqueur de la diff6rencia- tion m61anoblastique pr6coce [12, 44, 60]. Dans tous les cas, les m61anocytes semblent migrer vers le m6sen- chyme de l'oreille interne et com- mencer ~ se diff6rencier, mais fi 11- 12 jours de gestation, leur nombre diminue, et seuls un petit nombre d'entre eux sont reconnaissables un stade tardif du d6veloppement [12]. Ainsi, les produits de ces g6nes semblent agir comme facteurs de survie pour les m61anoblastes en cours de migration. Le g6ne microphtalmie (mi) code pour un facteur de transcription porteur d 'un domaine basique, d 'une h61ice-tour-h61ice et d 'un do- maine leucine-zipper. I1 forme des homodim6res et des h6t6rodim6res avec d'autres facteurs de transcrip- tion et est impliqu6 dans le contr61e de la transcription de certains g6nes sp6cifiques de m61anocytes [5, 28, 72]. Le g6ne mi jouerait un r61e dans la, survle" des m61anocyteS.vit puisque 1 all61e vitiligo (ml ) conduit/t une

d6g6n6rescence progressive des m61anocytes du pelage, de la peau et des yeux. Ces mutants sont sourds, sugg6rant que la mort des m61anocytes s'6tend /~ l'oreille in- terne [47, 62]. Les homologues des g6nes murins c-kit et mi ont 6t6 retrouv6s chez l 'homme : il s'agit respectivement du g6ne KIT, rout6 chez les indivi- dus atteints de pi6baldisme, trouble de la pigmentation qui se manifeste par des t~ches blanches sur la peau et une d6coloration des cheveux, et du g6ne MITF, mut6 chez certaines familles atteintes du syndrome de Waardenburg de type II caract6ris6 par une surdit6 neurosensorielle parfois associ6 fi des anomalies de la pigmentation [33, 64]. Chez les souris pr6sentant une d6- g6n6rescence progressive des m61a- nocytes, tels les mutants light (Bit), la fonction striale est normale chez les jeunes souriceaux mais elle dis- parait ensuite progressivement [11]. Cela suggbre que les m61anocytes sont n6cessaires tout au long de la vie, et pas seulement /l certains stades du d6veloppement, pour as- surer une fonction striale normale. Le r61e des m61anocytes dans la fonction striale est ind6pendant de leur capacit6 ~ synth6tiser la m61a- nine, puisque chez les animaux al- binos, le potentiel endocochl6aire est normal.

• Atteintes neuro6pith61iales

Ce sont vraisemblablement les plus fr6quentes dans les pathologies de l'oreille interne. Elles sont d6finies par l'atteinte de l'6pith61ium senso- riel lui-m~me. Dans ces atteintes, contrairement aux atteintes co- chl6osacculaires, le PE est normal, autour de 100 mV, indiquant une fonction striale normale [56, 57] et la membrane de Reissner n'est ni dis- tendue ni effondr6e (fig 2). Chez la souris, l'anomalie cochl6aire est bi- lat6rale et se produit souvent dans les surdit6s autosomiques r6ces- sives. Chez l 'homme, comme la fonction striale ne peut pas 6tre me- sur6e, l'indicateur principal d'ano- malies neuro6pith61iales est le fait que la membrane de Reissner reste

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en position normale et que l'atteinte est bilat6rale. Certains mutants de souris, tels deaf- ness et jerker, ne pr6sentent/l aucun stade du d6veloppement un poten- tiel cochl6aire d6pendant d 'un sti- mulus, mais d'autres mutants, tel que shaker-1 montrent des signes d'activit6 cochl6aire pendant une courte p6riode de la vie. Le premier g6ne identifi6 responsa- ble d 'un d6faut neuro~pith61ial a 6t6 le g6ne shaker-1 qui code pour une mol6cule de myosine non conven- tionnelle, la myosine VIIA [26]. Ces mutants montrent souvent un com- portement shaker-waltzer, indicateur d 'un dysfonctionnement vestibu- laire. Dans l'oreille interne, l'expres- sion de la myosine VIIA semble 6tre restreinte aux cellules cili6es de toutes les r6gions sensorielles. Chez l 'homme, des mutations ont 6t6 identifi6es dans le g6ne homologue codant pour la myosine VIIA, chez des individus atteints du syndrome de Usher de type IB [69]. Ce dernier est caract6ris6 par une surdit6 pro- fonde, une atteinte vestibulaire et une r6tinite pigmentaire. La struc- ture de cette prot6ine et son r61e hypoth6tique sont discut6s dans l'ar- ticle de D Weil et al, dans ce num6ro. R6cemment, un deuxi6me g6ne re- sponsable d'une atteinte neuro6pi- th61iale, le gbne Snell's waltzer (sv) a 6t6 identifi6 [3]. Les mutants sv pr6- sentent une surdit6 associ6e a des anomalies du comportement. Le g6ne sv appartient aussi ~ la famille des gbnes codants pour des myo- sines non conventionnelles. On ne connait pas aujourd'hui d'6quiva- lent de ce gbne chez l'homme. I1 est vraisemblable que d'autres myo- sines soient impliqu6es dans des sur- dit6s neuro6pith6hales h6r6ditaires. I1 existe d'autres types d'atteintes auditives que celles dues/~ des mal- formations de l'oreille interne, en particulier la surdit6 d'apparition tar- dive, les anomalies de l'oreille moye1~ne, ainsi que l'atteinte du sys- t~me nerveux central et p6riph6rique.

[] Perte tardive de l'audition

Plusieurs g6nes semblent n6ces- saires pour le maintien de l'int6grit6

cochl6aire tout au long de la vie, et des mutations dans ces g6nes peu- vent rendre la cochl6e plus vuln6ra- ble a l'influence de facteurs environ- nementaux, ou conduire/~ une sur- dit6 en dehors de toute exposition des agents ext6rieurs. Seuls quel- ques loci chez la souris ont 6t6 pro- pos6s comme conduisant ~ une sur- dit6 d'apparition tardive, alors qu'un grand nombre de gbnes hu- mains responsables de syndromes incluant une perte progressive de l'audition ont 6t6 identifi6s [59]. Les souris porteuses de la mutation trembler, qui touche le gbne codant pour la prot6ine de la my61ine p6ri- ph6rique Prop22, pr6sentent une neuropathie et une perte progres- sive de l'audition [63]. Des caract6- ristiques du ph6notype trembler sont retrouv6s dans la maladie de Charcot-Marie et des mutations dans le gbne PMP22 ont 6t6 trou- v6es dans quelques familles ou s6- grbge cette maladie [67]. Les souris transg6niques Mov-13, dont le gbne Collal a 6t6 inactiv6, perdent progressivement l'audi- tion. Chez l'homme, des mutations dans les gbnes COLIA1/COLIA2 co- dant pour des composants du colla- g6ne sont responsables de l'ost6o- genbse imparfaite, caract6ris6e par une fragilit6 des os, parfois accom- pagn6e d'une surdit6 d'apparition tardive [46]. D'autres mutations dans des g6nes de collagbnes sont l'origine d'une atteinte syndromi- que incluant une perte tardive de l'audition, on peut citer notamment le syndrome d'Alport, aussi bien dans sa forme autosomique r6ces- sive (affectant les g6nes COL4A3 et COL4A4) [41] que darts celle li6e au chromosome X (COMA5) [4] et le syndrome de Stickler (COL2A1) [48]. Les souris homozygotes pour la mutation hypophosphatdmie (hyp) ont une perte progressive de l'audition sugg6rant que les phosphates jouent un r61e important dans le maintien de la cochl6e [54]. On ne connait pas chez l 'homme d'atteinte du m6tabolisme du phosphate asso- ci6e ~ une surdit6 d'apparition tar- dive. En revanche, ce type de surdi- t6 est observ6 dans les affections touchant le m6tabolisme des sul-

fates (mucopolysaccharidoses) tels le syndrome de Hurler [50] et celui de Hunter [9].

[] Les anomalies de l'oreille moyenne

Peu d'anomalies de l'oreille moyenne ont 6t6 r6pertori6es chez la souris ; comme elles n'alt6rent que la fonction conductive, et de faqon mod6r6e, elles ne peuvent 6tre identifi6es sans un criblage sp6- cifique. Une grande partie de l'oreille interne se d6veloppe ~ par- tir des arcs branchiaux, originaires de la cr6te neurale, ce qui explique- rait l'association occasionnelle de d6fauts de l'oreille moyenne avec des fentes palatines [52]. Trois gbnes ont 6t6 identifi6s comme 6rant im- portants pour le d6veloppement des arcs branchiaux, grgice/l des ex- p6riences de recombinaison homo- logue. Les souris d6ficientes en en- doth61ine-1 n'ont pas d'osselets et ont un petit pavillon [38], et les sou- ris d6ficientes pour Msxl ont des anomalies des structures osseuses composant l'oreille moyenne [49]. Les souris homozygotes d6ficientes en l'un de ces deux g6nes meurent la naissance. Uendoth61ine-1 est un ligand a peptide court pour le r6cep- teur de l'endoth61ine [38], alors que Msxl est un gbne ~ hom6oboite qui semble 6tre impliqu6 dans les inter- actions 6pith61ium-m6senchyme [49]. Des souris d6ficientes pour Hoxal, un autre g6ne a boite hom6o, n'ont pas d'osselets et ont un d6ve- loppement anormal du pavillon [13].

[] D6fauts du syst6me auditif central

Une anomalie du syst6me central auditif semble exister chez tousles mutants qui ont un d6faut p6riph6- rique pr6coce, car le d6veloppe- ment normal du syst6me auditif central est d6pendant de la mise en place du syst6me p6riph6rique. Cependant, quelques mutants mu- rins ont des anomalies centrales en l'absence de dysfonctionnement p6- riph6rique d6tectable. Ces mutants sont rares, mais il faut noter que les fonctions auditives centrales n'ont

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pas 6t6 analys6es syst6matique- ment chez les mutants compor tant une atteinte neurologique ; ainsi, le groupe pourrai t 6tre 61argi. Le mu- tant quivering est un exemple de dysfonct ionnement central. Chez ce mutant , le seuil d ' un potentiel d'ac- tion composG refldtant une activit6 du nerf auditif, est normal mais les r6ponses dev iennent progressive- ment anormales quand les enregis- trements sont effectu6s a partir de noyaux auditifs sup6rieurs [8, 21, 31, 32]. Les m u t a n t s quaking, d6f ic ients en mydl ine dans le sys t6me ner- veux central , ont un t emps de la- t ence p r o long6 p o u r rou tes les ondes du po ten t i e l 6voqu6 audi - tif pr6coce (PEA) du t ronc c6r6- bra l [511. Les m u t a n t s Shiverer on t auss i des t e mps de la tence p ro long6s p o u r les ondes PEA, ainsi q u ' u n e 616vation m i n e u r e dans le seuil de d6 tec t ion des r6ponses PEA. Dans ce cas, les muta t ions ont lieu dans le g6ne de la prot6ine MBP et affectent la my61inisation des neu- roues cent raux et non pas p6riph6- riques [25]. Chez les mutants reeler, le noyau cochl6aire dorsal est d6sorganis6 et le hombre de cellules granulaires est r6duit [16, 30]. Plusieurs autres mu- tants neuro logiques ont des at- teintes de cellules nerveuses sp6cifi- ques, par exemple nervous, lurcher, ddgdndrescence de cellules de Purkinje et staggerer. Uidentification de ces g6nes serait utile pour 61ucider les bases mol6culaires du d6veloppe- ment de types cellulaires hautement sp6cialis6s dans le syst6me nerveux central [6, 7[. Finalement, le g6ne de la tyrosinase (locus albino) est connu pou r in- fluencer le cheminement central des neurones optiques, mais 6galement le trajet des neurones audit ifs cen- t raux [15, 42]. Les effets sur l 'audi- t ion d ' u n m a u v a i s rou tage des neurones audit ifs ainsi que les m6- canismes qui sont ~ l 'or igine d ' un tel d6faut de routage sont totale- ment obscurs.

[] Atteintes neuronales p 6 r i p h 4 r i q u e s

Les neurones qui innervent l'oreille interne sont d6riv6s de la placode otique et se d6tachent de la placode, t6t au cours du d6veloppement , afin de former les ganglions acoustiques et vestibulaires. Les m6canismes mol6culaires de ce processus de neurogen6se ne sont pas connus, et aucun mammif6re mutant avec des anomalies 6videntes de ce proces- sus n'a 6t6 rapport6. Mais la survie de ces neurones n6cessite des inter- actions neurotrophines-r6cepteurs sp6cifiques a des 6tapes-cl6 du d6- ve loppement , et l ' in terrupt ion ci- bl6e dans les g6nes codant pour cer- taines neurot rophines ou certains r6cepteurs aide a 61ucider les m6ca- nismes de survie des neurones. Le facteur neurot rophique d6riv6 du cerveau (BDNF) et la neurotrophine 4 /5 (NT-4/NT-5) activent le r6cep- teur TrkB alors que la neurotrophine 3 (NT-3) interagit avec le r6cepteur TrkC (Trk est d6riv6 de la kinase du r6cepteur de la t ropomyosine) . BDNF et NT-3 ont des profils d'ex- pression sp6cifiques de l'oreille in- terne, qui sugg6rent leur implica- tion dans le d6veloppement de l'in- nervat ion de l 'oreille interne [45]. Les souris homozygo te s pour la muta t ion nulle BDNF pr6sentent des troubles de l '6quilibre et de la coordination des mouvements . .4 la naissance, ces mutants ont une r6duction importante (plus de 80%) du nombre de cellules des gan- glions sensoriels, en particulier du ganglion vestibulaire, due h la mort cellulaire extensive de neurones vestibulaires, au stade pr6nataI [22, 351. BDNF jouerait donc un r61e dans la survie des neurones vestibu- laires. Les souris homozygotes pour la mutat ion nulle du g6ne du r6cep- teur de TrkB ont une grande r6duc- tion (ou une absence) d ' innervat ion des trois ampoules associ6es aux ca- naux semi-circulaires du vestibule, mais cont ra i rement a la souris BDNF nulle, une innervation saccu- laire et utriculaire subsiste [24]. La survie de quelques neurones vesti- bulaires dans les mutants TrkB cor- respond a la distribution de l'ex-

pression d ' u n e autre neurotro- phine, NT-3, dans l'6pith61ium sen- soriel sacculaire et utriculaire. I1 se- rait 6galement probable qu 'une in- teract ion entre NT-3 et son r6cepteur TrkC permette la survie de neurones dans cette r6gion, qui compense le d6ficit BDNF/TrkB [24, 45]. Les souris homozygotes pour la mutat ion nulle NT-3 per- dent peu de neurones vestibulaires, mais la plupart (85 %) des neurones cochl6aires [23]. Uoreille interne des souris double mutantes pour les al- 161es TrkB et TrkC n'est plus du tout innerv6e [24].

Conclusion Nous avons pass6 en revue les dif- f6rentes atteintes audi t ives et les mutat ions correspondantes chez la souris et chez l 'homme. Uanalyse de souris porteuses de mutat ions entra inant des troubles auditifs devrait contribuer d 'une part a faci- liter l ' ident if icat ion des g6nes responsables de surdit6 chez l 'homme, et d 'autre part ~a la com- pr6hension des bases mol6culaires de l 'audition.

Remerciements Uauteur tient ~t remercier tr6s vive- ment Christ ine Petit, Jean-Pierre Harde l in et Jacqueline Levilliers pour leur aide dans la r6daction de cette revue.

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