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MODELISATION DYNAMIQUE ET CANCER : UN NOUVEAU PARADIGME ? G. Freyer Service d’oncologie médicale GH Sud, Lyon

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MODELISATION DYNAMIQUE ET CANCER : UN

NOUVEAU PARADIGME ?

G. Freyer

Service d’oncologie médicale

GH Sud, Lyon

LA BELLE HISTOIRE DE L’ASPIRINE

De la fièvre des marais et de la théorie des signatures (Paracelse) au cancer : une longue saga…

RESULTATS SUR 8225 INDIVIDUS

UN RATIONNEL BIOLOGIQUE

COMMENT CIBLER LA THERAPEUTIQUE ?

Cancer du sein : expression HER2

Normal

15 % des cancers du sein

Surexpression = Stimule

croissance cellulaire

Cellule immune

Domaine

Tyrosine Kinase

Trastuzumab

9

Mécanisme d'action du Trastuzumab

Récepteur HER-2

dimérisé :

Prolifération cellulaire

Trastuzumab en adjuvant

Survie sans récidive

B-31

100

90

80

70

60

74%

66%

85% 87%

1 2 3 4 5

100

90

80

70

60

68%

78%

86% 87%

1 2 5 3 4

N9831

100

90

80

70

60

1 2

HERA

N Evénement

AC -> T 872 171

AC -> TH 864 83

N Evénement

AC -> T 807 90

AC -> TH 808 51

85,8%

77,4%

HR=0,45, 2P=1x10-9 HR=0,55, 2P=0.0005

HR = 0,54 p<0,0001

N Evénement

Chimio 1694 127

Chimio -> H 1693 220

ASCO 2005

COMMENT INDIVIDUALISER LA THERAPEUTIQUE ?

Niveaux de preuve et standards : essais randomisés, méta-analyses

Cancer du sein, chimiothérapie adjuvante: sur -traitement de nombreuses patientes

Distinguer le pronostic de la prédiction :

– Pronostic : établissement des groupes à haut risque

– Prédiction : établissement des groupes bénéficiant de la thérapeutique

APPROCHE PROBABILISTE

PREDICTION INDIVIDUELLE : SIGNATURE MOLECULAIRE

INDIVIDUALISER : LES SIGNATURES MOLECULAIRES

Les classifications

pronostiques

- Sont également

prédictives (Oncotype,

Mammaprint)

- Restent à valider

prospectivement

- Sont en cours de

validation… dans des

essais randomisés

- Ne tiennent aucun

compte de la variabilité PK

15

The challenge of complexity

Clinical trials

Populations

PATIENT

DRUG

Cytotoxic Agent,

Biological Agent Evidence

Based

Medicine

TUMOR

Prescription,

delivery,

observance

variability

Pharmacokinetic

variability

Tumor penetration variability

= spatiality

Cell biology - Pharmacogenomics

BIOMARKER RESPONSE SURVIVAL

TOXICITY

COMMENT GERONS – NOUS LA COMPLEXITE EN ONCOLOGIE ?

Variabilité pharmacocinétique

– Problème de la surface corporelle

Variabilité chrono –pharmacologique

– Dépend du cycle cellulaire, de la néovascularisation…

0.01

0.10

1.00

10.00

100.00

0 5 10 15 20 25 30

TIME

1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1

BSA (m²)

0

1

2

3E

top

os

ide

cle

ara

nc

e (

L.h

-1)

17

MODELLING PROCESS

Biological

knowledge

Experimental

data

MODEL

phenomenological

mechanistic

VALIDATION

Biological

Pharmacological

Clinical data

SIMULATIONS

NEW

HYPOTHESES

Experiment

In vitro

Animal Models

Clinical trials

INDIVIDUAL

APPROACH

« Tailoring »

E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012

Des modèles à différentes échelles

Population

Individu

Organe

Cellulaire

Moléculaire

Estimating kinetic parameters of vascular

tumor growth in xenografted mice

HT29 xenografts on nude mice

Periodic measurements of tumor diameters

Proposition of a new model to predict tumor growth

volume

modified-Gompertz

model

new model

Estimating kinetic parameters of vascular

tumor growth in xenografted mice

Analyzis of tumor diameters to assess the

dynamic of tumor growth and angiogenesis

Tumor volume Tumor diameter

(actually measured)

developed model

for diameters Tumor growth

velocity

Blood vessel

surface

Modèles Physiologiques PBPK-PD: Qu’est-ce que la PBPK ?

21

Espace

Vasculaire

Cellules

sanguines

Plasma

Espace Interstitiel

Espace Intracellulaire

Structure of each tissue

Physiologycally-Based

Pharmaco-Kinetic models

Résultats Résultats Sévérité de la GVHD versus exposition à la ciclosporine

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Proportions

des stades de

la peau

5902-9220 11210-14440 14880-26580

AUC 12h peau

Stades de la peau en fonction de l'AUC 12h de la

peau : patients totaux

Stade 3

Stade 2

Stade 1

Stade 0

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Proportions de

grades de GVH

1729-3058 3068-4023 4043-7066

AUC sang 12h : tertiles

Grades totaux de GVH en fonction de l'AUC 12h

sang : patients totaux

Grades 3 et 4

Grade 2

Grade 1

Grade 0

Total GVH grade is not correlated

with Cy exposure in blood

Skin GVH score is correlated with

Cy exposure in skin

Cy exposure (AUC) estimated by fitting PBPK model to individual data

(i.e. Cy concentrations in blood)

P Girard Pampelona Nov 08

HCL Lyon-Sud

Optimisation de la chimiothérapie du cancer du sein métastatique par un modèle semi-

mécanistique

Etude MODEL-1 (2007 – 2009), Service de Cancérologie Médicale, CH Lyon-Sud

Etude de phase 1 (exploratoire) : 15 patientes

Utilisation d’un modèle dynamique en temps réel pour maîtriser la toxicité hématologique

Combinaison à un modèle d’efficacité anti-tumorale (Gompertz)

P Girard Pampelona Nov 08

HCL Lyon-Sud

1) Build a model from Real data

j 21 / 6 DTXh 1 :h 1:EPImin 15

DTX mg/m² 75EPI mg/m² 110 to06

Schedule

Amounts

P Girard Pampelona Nov 08

HCL Lyon-Sud

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

Palier 1

Palier 2

Palier 3

Palier 4

Palier 5

Stem Cells

Precursor Cells

Mature Cells

Cytokine regulation

G-CSF Drug

tp tw

wR

gA cM cN

tDcc ,

T

P Girard Pampelona Nov 08

HCL Lyon-Sud

Compute such as :

Obtain the minimum tumour burden during the cycle,

while respecting the following constraints :

But

T : the interval of drug administration and r : the number of administrations

Amounts : unknown D D Dk r1 ... ...

Time schedule : fixed 0 1 ... ... T T T Tk r

rkDk ,...,1 ,

Optimised administration protocol

P Girard Pampelona Nov 08

HCL Lyon-Sud

Absolute protection from neutropenia :

Relative protection from neutropenia :

to prevent the ANC count from staying too long below a fixed upper level

Recovery level :

to obtain sufficient ANC to start the next chemo

toxicity treshold

a fixed minimal level w t WD( )

a maximum time of rest

Absolute neutrophil count constraints

P Girard Pampelona Nov 08

HCL Lyon-Sud

Dose adjustment flow chart

Level 1 Cycle 1

Level 2 Cycle 1

To

tal d

ose a

mou

nt

per c

ycle

Level 1 Cycle 2

Level 2 Cycle 2

Risk Model Total dose escalation

depends on non haematological

toxicities

Distribution of the total drug amount over the cycle

Haematological Model Dosage adjustment

depends on haematological toxicities

Haematological Model Dosage adjustment

depends on haematological toxicities

Part of GPCO 2008 Α. ILIADIS 29

Optimized protocols

0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.02

0.04

0.06

0.08T

ota

l A

mo

un

t [ g

]

0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.02

0.04

0.06

0.08

Time [ d ]

To

tal A

mo

un

t [ g

]Intensification levels : 90, 100 mg

Intensification level : 110 mg

Part of GPCO 2008 Α. ILIADIS 30

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 0

10

20

30

Time [ d ] D

TX

[ n

g/m

L ]

PKs : observe, identify

Bayesian

procedure

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 0

10

20

30

40

50

Time [ d ]

EP

I [ n

g/m

L ]

h 53.22EPI

hL 36.53EPI

h 21.78DTX

hL 06.32DTX

2/1

1-

2/1

1-

t

CL

t

CL

Part of GPCO 2008 Α. ILIADIS 31

PDs : observe, identify, predict

Reliable predictions for successive cycles

Identification Prediction

0 12 24 36 48 60 72 84 960

10

20

30

40

Time [ d ]

AN

C [ G

/L ]

0 12 24 36 48 60 72 84 960

10

20

30

40

Time [ d ]

AN

C [ G

/L ]

0 12 24 36 48 60 72 84 960

10

20

30

40

Time [ d ]

AN

C [ G

/L ]

0 12 24 36 48 60 72 84 960

10

20

30

40

Time [ d ]

AN

C [ G

/L ]

P Girard Pampelona Nov 08

HCL Lyon-Sud

5 10 15 20 25

Time (d)

0 0

5

10

15

AN

C

Patient 4

CMI 2007 G. FREYER 33

Etape 3 : Optimisation Patiente 9

0 10 200

2

4

6

Optimized protocol (rate)

0 10 200

20

40

60

80

100Tumor dynamics (%)

0 10 200

5

10

15

20

25

ANC (109 cells/L) dynamics

0 10 200

50

100

150

200PLQ (10

9 cells/L) dynamics

0 10 200

2

4

6

Optimized protocol (rate)

0 10 200

20

40

60

80

100Tumor dynamics (%)

0 10 200

5

10

15

20

25

ANC (109 cells/L) dynamics

0 10 200

50

100

150

200PLQ (10

9 cells/L) dynamics

E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012

Les essais de Phase I multiparamétriques en oncologie

34

Différents

niveaux de dose

Différents rythmes

d’administration

21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

PK

Cinétique

des

Marqueurs

Pharmaco-

genomique

Effets cliniques /

radiologiques

E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012

Les essais de Phase I multiparamétriques en oncologie

35

Différents niveaux

de dose

PK

Cinétique

des

Marqueurs

Pharmaco-

genomique

Effets cliniques /

radiologiques

21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Différents rythmes

d’administration

Modélisation de la relation Dose-Exposition-Marqueurs-Effets cliniques

Proposition de la dose et du régime d’administration optimaux

E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012

EVE-SOR: un essai multiparamétrique de Phase I

de l’association évérolimus-sorafénib

Objectifs:

– Designer et réaliser un essai multiparamétrique de phase I

• différentes doses et rythmes d’administration

• mesures PK, marqueurs PD, réponse clinique, toxicités

– Développer un modèle mathématique à partir de données de la littérature, d’expériences cellulaires et de données cliniques

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Proposer un régime d’administration optimal pour l’association maximisant le ratio efficacité/toxicité

E. HÉNIN Journées du GMP, 19 octobre 2012

Administration: - Différents régimes - Différentes doses

Mesures de la PK des deux agents

t1 t2 t3 t4

Mesures des effets sur les marqueurs de l’activité des voies de signalisation

t1 t2 t3 t4

Mesures des effets radiologiques/cliniques (efficacité, toxicité)

t1 t2 t3 t4

Modélisation multi-échelle: Dose – Exposition – Marqueur – Réponse clinique & Toxicité