Morphiniques

le 21/11/05 Cours DESAR CAEN 1

Morphiniques


Introduction

Anesthésie balancée Diminution MAC et MAC bar Blocage message nociceptif Meilleure stabilité

hémodynamique


Introduction

Katoh, Anaesthesio. 1999


Récepteurs Récepteurs morphiniques mis en

évidence en 1971 (Goldstein et al.) 4 types Actions inhibitrices (analgésie) et

excitatrices (nausées) Localisation spinale et supra-

spinale


Récepteurs µ (3)

Analgésie supra-spinale Dépression respiratoire,

rigidité thoracique Hypothermie Bradycardie Euphorie Myosis

δ (2) Modulateur activité μ


Récepteurs К (3/4)

Dépression respiratoire Analgésie spinale Sédation

Є Tachypnée Tachycardie Mydriase Nausée hallucination


Mode d’action


Classification

Agonistes fentanyl, alfentanil, sufentanil,

rémifentanil Agonistes-antagonistes

buprénorphine , nalbuphine Antagonistes

naloxone


Action des morphiniques

Les effets cliniques des morphiniques sont liés à plusieurs facteurs Leur affinité pour le récepteur

spécifique Leur demi-vie Leur temps d’équilibration Leur diffusion Leur métabolisme


Pharmacocinétique

Affinité morphinique pour récepteur µ

facilité de liaison d’une substance pour un récepteur

Conditionne la puissance d’action Conditionne la ½ vie de dissociation


Pharmacocinétique

Affinité morphinique pour récepteur µ

1/Ki

Ki: constante d’ inhibition de la liaison stéréospécifique du morphinique sur les récepteurs µ


Pharmacocinétique

M + R <=> MR Ki = (M*R)/MR

Plus la Ki est faible plus l’affinité est grande Peu de morphinique non lié


Pharmacocinétique

Délai et durée d’action dépendent:

T½ Keo: ½ vie d’ équilibration au site d’action Temps nécessaire pour que la concentration dans le compartiment effet

atteigne 50 % de la concentration plasmatique Vitesse d’entrée dans le site d’action = rapidité.

½ vie dépendante du contexte: Temps pour que la concentration diminue de moitié après l’arrêt d’une

perfusion continue (vitesse de perfusion et durée = contexte).


Pharmacocinétique

T½ Keo dépend: pKa: bases faibles

pKa proche du pH sanguin = plus liposoluble

(alfentanil, remifentanil) Fixation protéique

Si elle est faible = plus de fraction libre diffusible


Vitesses d’action:La plus courte pour le rémifentanil,

la plus longue pour le fentanyl.

T1/2keo(min)

Alfentanil 0,96

fentanyl 4,7

sufentanil 3,05

rémifentanil

0,76 à 3


Pharmacocinétique

Diffusion base non liée aux protéines dépend: Liposolubilité (BHE): fentanyl et sufentanil

Volume du compartiment central: petit pour alfentanil

Modèle tricompartimental


Pharmacocinétique

Lagneau, SFAR 2003


Pharmacocinétique

Redistribution Clairance


Pharmacocinétique ½ vie contextuelle

Temps décroissance 50 % concentration d’ unesubstance à l’arrêt d’ uneperfusion.

Shafer, Anaesthesio. 1991


Pharmacocinétique

Métabolisme hépatique (cyt P450)

Exception: rémifentanil Métabolisme estérases

plasmatiques (≠curares) Petit Vd, grande

clairance

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Demi-vie dépendante du contexte (perfusion 4 heures)

Fraction diffusible





Pharmacodynamie Action sur le SNC

Analgésie intense, constante, dose dépendante, à l’égard de tous les types de douleur

Psychomotrice: sédation/agitation Psychoaffective: euphorie, bien-être Hypnose inconstante Pas de modification des potentiels évoqués Ralentisement des EEG Action pré et post synaptique


Pharmacodynamie

Action sur le SNC Hypnose Mémorisation

peropératoire Facilite la perte de

conscience induite par le propofol

Lysakowski, BJA 2001


Pharmacodynamie

Action sur la respiration Dépression respiratoire dose

dépendante Systématique, liée récepteurs µ ↓ réponse hypoxie et hypercapnie

Rigidité thoracique Variable selon morphinique Liée au récepteur µ


Pharmacodynamie

Action sur la respiration Bronchoconstriction

Action directe sur le muscle lisse bronchique

Histaminolibération variable (morphine)

Dépression de la toux


Pharmacodynamie Action cardiovasculaire

Action sur la fréquence cardiaque

Bradycardie sinusale Stimulation du nerf X

Action sur les vaisseaux Vasodilatation artérioveineuse par

histaminolibération ↓ Hyperréactivité sympathique


Pharmacodynamie

Action sur le tube digestif NVPO Retard vidange gastrique Diminution du seuil

Roberts, Anesth Analg 2005


Pharmacodynamie

Action sur l’appareil urinaire ↑ tonus sphincter vésical

Rétention aiguë d’urine


Pharmacodynamie

Action sur l’œil Stimulation noyau

parasympathique III

Myosis


Choix d’ un morphinique Fentanyl

Accumulation+++ Dépression respiratoire secondaire

Sufentanil Le plus puissant Demi-vie longue Peu d’accumulation Acte long, entretien IVSE Acte court, dose unique


Choix d’un morphinique

Alfentanil Obtention concentration effet

rapide Acte court Préférer injection unique Pas d’entretien IVSE


Choix d’ un morphinique

Rémifentanil Cinétique très rapide Effet on/off Métabolisme non modifié par:

Âge Sexe Insuffisance hépatique et rénale

Produit idéal ?


Posologie

Agent Dose d’induction( µg / kg)

Dose d’entretien (µg / kg/ min)

Bolus additionnels

FentanylSufentanilAlfentanilRémifentanil

3-100.15-0.520-800.5-1

0.02-0.070.003-0.010.25-10.05-0.5

25-100 µg2.5-10 µg5-10 µg/kg0.25-1 µg/kg


Hyperalgésie post-opératoire Perception douloureuse anormalement

intense à un stimulus douloureux Mécanismes

Équilibre entre systèmes pro et anti nociceptif Périph: modification de l’environnement tissulaire

↑ sensibilisation nocicepteurs périphériques Centraux:

↑ neurotransmetteurs excitateurs Activation récepteurs NMDA dose dépendante

Non reproduite par la naloxone / sujet sain


Allodynie mécanique Réduction du seuil douloureux: un stimulus

normalement non nociceptif est perçu comme douloureux.

Mécanismes Stimulus nociceptif => Sensation

douloureuse Lésion tissulaire => inflammation Sensibilisation des récepteurs Sensibilisation centrale (bloc nerveux) Extension des champs récepteurs


Hyperalgésie post-opératoire

rémifentanil +++ ↑ douleur post-

opératoire ↑ consommation

morphinique

Guignard, Anesthesio. 2000


Hyperalgésie post-opératoire

Prévention ↓ consommation peropératoire

morphinique N2O Analgésie post-opératoire multi-modale

Kétamine +++ AINS, paracétamol ALR


Analgésie post-opératoire

Kétamine Action anti-NMDA Bolus 0,15 mg/kg Entretien IVSE 1-2 µg/kg/min

subramaniam, Anesth. Analg. 2004



Paracétamol 30 % chir cardiaque 46 % PTH Épargne morphinique 24 h

post-op Intérêt si douleur sévère

Lahtinen, Anesth. Analg. 2002


Analgésie post-opératoire AINS Epargne morphinique

au-delà de 24 h Risque IRA +++

Perttunen, BJA 1999



Paracétamol + AINS Pas de gain par rapport AINS Pas de gain par rapport paracétamol

Hyllested, BJA 2002


Conclusion

Choix d’ un morphinique selon: Acte chirurgical Durée Antécédents du patient

Rémifentanil: produit idéal ? Anticiper l’analgésie post-opératoire




Responsiveness scores of the modified Observer’s Assessment of Alertness/

Sedation Scale (OAA/S)

Réponse immédiate au nom dit sur un ton normal = 5 Réponse « léthargique » au nom, ton normal = 4 Réponse au nom s’il est répété ou en parlant fort = 3 Réponse après stimulation mécanique (shaking) = 2 Réponse après pincement douloureux du trapèze = 1

Pas de réponse. = 0


Pharmacocinétique

Barvais, SFAR 1999

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