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Neutropénies fébriles
Pr Florence ADER SMIT – Hôpital de la Croix-Rousse – HCL
Inserm 1111 Centre de Recherche en Infectiologie (CIRI) – UCBL1 DUCIV LYON 2017
Clin Infect Dis 2011
Haematologica 2013
0.5 0.1 1 1.5 Profondeur (G/L) Aplasie Neutropénie
Durée (jours)
Critères de fièvre
7 < >
38°C x 2 intervalle 1h 38.3°C x 1 ou
Les chiffres
Grade (OMS)
I II III IV
Urgence
diagnostique et
thérapeutique
– 10 à 30% tumeurs solides vs 80% leucémies/allogreffe
– ≥ 2 épisodes : 3% tumeurs solides vs. 15% LA/greffe de CSH – Mortalité globale ≈ 10%
– Allongement durée d’H° médiane : 6 à 7 jours
Cullen et al. NEJM 2005
Akova et al. Clin Infect Dis 2005 Kuderer N, et al. Cancer. 2006
Klastersky and Paesmans. Support Care Cancer 2007
Focus 1. Neutropénie et clinique
Muqueuses (mucite, GvHD,…)
FRANCHISSEMENT
/RUPTURE de BARRIERE
Environnement
AÉRO- CONTAMINATION
Dysbiose microbiote
Commensalisme/colonisation
Translocation hématogène Virulence/Résistance
Infections d’acquisition
Opportunistes/invasifs
Mécanismes des complications infectieuses chez les neutropéniques
Virulence/Résistance Opportunistes/invasifs
Champignons Candida spp.
Champignons Pneumocystis jirovecii
Aspergillus spp. Mucorales
Fusarium spp. Scedosporium spp.
Liste non exhaustive…
Bactéries Entérobactéries
Strepto/entérocoques Staph aureus/coag nég BGN non fermentants
Virus pneumotropes Influenza/parainfluenza
VRS
Bactéries Streptococcus pneumoniae
Legionella spp. Nocardia spp.
Signes cliniques
Infection sans inflammation
Infection SANS inflammation
Foyer(s) infectieux - pulmonaire - ORL (sinus), cavité buccale - cutané (cathéter, périnée) - digestif - urinaire - neurologique
Signes de gravité - Marbrures - Extrémités froides - Tb conscience - Signes de sepsis évolutif :
• TAs < 90-110 mmHg • Fq card > 120/min • Fq respi > 20-30/min • Oligurie
Altération des barrières = porte(s) d’entrée
Sinus Mucite
Peau
Tube digestif Voies urinaires
Périné
Cathéter central
Poumons
Sinus
Mucite
Peau
Tube digestif Voies urinaires
Périné
Cathéter central
Poumons
Etre particulièrement attentif…
EXAMEN BUCCAL et ORL
EXAMEN VISUEL du KTC et de son TRAJET
EXAMEN CUTANÉ AUSCULTATION
PULMONAIRE
EXAMEN MARGE ANALE et PÉRINÉ
PALPATION ABDOMINALE
Examen clinique orienté sur les portes d’entrée usuelles
Focus 2. Bilan requis
Biologique
• Bilan initial (A3) – NFS – Iono-Urée-Créat – B Hp + bilirubinémie – HCs quantitatives KTC + périph – Prélèvements microbiologiques orientés par la clinique
• On peut ajouter: CRP, glycémie
• Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCA, fbg, RAI
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
– Ag sérique Galactomannnane (Ag aspergillaire) – Coproculture – Recherche de toxine C. difficile – ECBC si toux productive, – Prélèvement(s)/biopsie(s) cutanéo-muqueux
si besoin (ATB, ATF)
Neutropénie fébrile Diagnostic % patients
Origine indéterminée Foyer = 0 Germe = 0 60
Cliniquement documentée
Foyer(s) + +/- Germe(s) 10
Microbiologiquement documentée
Foyer = 0 Germe(s) + 30
KTC
Mucite
Flore digestive
BMR H°
Diagnostic microbiologique 30%
> 90% HC
KTC, mucite
Tractus digestif
2/3 CGP 1/3 BGN
Neutropénie et imagerie pulmonaire
40% des patients neutropéniques avec pneumonie ont une radiographie thoracique normale au début de la fièvre = faible sb
L’indication du scanner thoracique sans injection de produit de contraste est large voire systématique chez un patient
neutropénique ≥ 1 semaine ou présentant un ou des signe(s) respiratoire(s).
Check list
→ Examen clinique → Maladie de fond, régime d’ID°, GVH → Grade et durée de la neutropénie → ATCDs, comorbidités → Score MASCC
Porte(s) d’entrée Monitoring:
- Ag Aspergillus, Candida - Bacterio Gorge, selles, U - PCR
Colonisation: - Cartographie BMR - Index de colonisation fongique
Matériel implantés : -Cathéter(s): KTC -Prothèse(s), orthèses(s) -SUD
Prophylaxie(s) anti-infectieuse(s): -Décontamination digestive -Antivirale -Antifongique
Focus 3. Analyse du risque
Stratification du risque
70% 5% complications 1% décès
Faible risque
Haut Risque
30% 25% complications 14% décès
Hémocultures positives
Complications médicales
USI/Réa
Décès
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Neutropénie fébrile
Type de TT ATB probabiliste PO vs IV ?
Orientation du patient H° vs Ambulatoire ?
Durée du TT ATB ?
Patients à FAIBLE RISQUE de complications infectieuses
sévères
Patients à HAUT RISQUE de complications infectieuses
sévères
Durée d’aplasie prévisible > 7 jours type hémopathie maligne myéloïde Haut risque
Durée d’aplasie prévisible < 7 jours type tumeur solide Bas risque
Durée d’aplasie prévisible > 7 jours Comorbidités Haut risque
Durée d’aplasie prévisible < 7 jours Peu ou pas de comorbidité(s) Bas risque
Si comorbidité(s) significatives
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Klaterski J Clin Onc 18:3038-3051. (2000)
Score MASCC Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system
Sb 80% Sp 71% VPP 94% VPN 39%
> 90 mmHg
Durée d’aplasie prévisible > 7 jours Comorbidités MASCC < 20
Haut risque
Durée d’aplasie prévisible < 7 jours Peu ou pas de comorbidité(s) MASCC ≥ 21
Bas risque
Principaux facteurs de stratification =
Maladie sous-jacente (onco vs. hémato, RC ou rechute)
+ durée de neutropénie ( ± 7 j )
+ présentation clinique (signes de gravité)
+ ATCD infectieux (colonisation/BMR ?)
+ terrain (comorbidités)
+ matériel (KTC, prothèse)
Focus 4. Stratégies thérapeutiques
Gravité
Temps
Pronostic
BMR
Absence de prise en compte dans le score de MASCC de considérations microbiologiques + spécificités de spécialité
PONDERATION+++
• On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le saura jamais…mais il faut traiter vite !
• Contraintes
– Examen clinique peu contributif – Imagerie standard et microbio peu contributives – Traitement essentiellement probabiliste
• Réévaluation indispensable sous
– Aggravation précoce = échec – Amélioration même imparfaite = succès – Prise en compte des résultats microbiologiques et paraclnq
S. Alfandari 2011, Infectio-Lille.com
La neutropénie fébrile dans la vraie vie
Synthèse stratégie anti-infectieuse et neutropénie bas risque
Niveau 1
Niveau 2
amoxicilline/acide clavulanique ou ceftriaxone/céfotaxime
± ciprofloxacine ou aminoside (amikacine)
Niveau 3
Documentation microbiologique
Amélioration: sortie d’H° Dégradation: maintien en H° (cf haut risque)
Hospitalisation de sécurisation
La prescription initiale dans les neutropénies haut risque est une
monothérapie par bêta-lactamine avec une activité anti-Pseudomonas
si absence de signes de sepsis grave/choc septique
Stratégie d’escalade ATB avec spectre anti-Pseudomonas des neutropénies haut risque
Pipéracilline-tazobactam
C3G large spectre: Ceftazidime ou cefepime
Carbapénèmes: imipénème ou méropénème
1
2
3
Gravité clinique
BLSE ANAEROBIES
Synthèse stratégie anti-infectieuse et neutropénie haut risque
Niveau 1
Niveau 2
Monothérapie beta-lactamine anti-Pseudomonas Pipéracilline-tazobactam
Aminoside et/ou glycopeptide ? Intensification sur critères: -Cliniques -Microbiologiques
Niveau 3 Escalade de la beta-lactamines ou switch -Echec/aggravation 24-48h: ceftazidime, cefepime, puis carbapénème -Documentation = ajustement
Documentation et monitoring
microbiologique Hospitalisation ± secteur stérile
Lien entre antibiothétrapie probabiliste initiale inappropriée et surmortalité: en cas de BMR, BLSE inclusivement, une combinaison initiale inadéquate impacte significativement et indépendamment le pronostic des patients d’onco-hématologie
Elting et al. Clin Infect Dis 1997 Ariffin et al. Int J Infect Dis 1999
Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006 Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009
Trecarichi et al. J Infect 2009 Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010
Trecharichi et al. Haematologica 2011
Le constat récent
Emergence de: −BGN multi-résistants: entérobactéries BLSE ou productrices de carabapénémases , BGN non fermentants...
B-Lacatmines en difficulté ? −Staphylocoques avec des CMI élevées à la vancomycine −Entérocoques résistant à la vancomycine (ERV)
Glycopeptides en difficulté ?
Question 1. Quels sont les paramètres clés du choix de l’ATB empirique à l’ère de l’antibiorésistance ? Question 2. Choisir une option : incrémentation ou décrémentation ? Question 3. Attitude entre 24 et 72h ?
• Sur une attitude initiale optimisée • Sur une attitude initiale d’escalade
Question 4. Rationnel pour une bithérapie ? Question 5. Optimisation thérapeutique des infections documentées à bactéries multi-résistantes ?
Questions ?
ECIL 4 2011 Haematologica 2013
Question 1
Epidémiologie locale – Profils de résistance Colonisation du patient:
- SARM - ERV/G - Entérobactéries BLSE ou productrices de carbapénémases - BGN non fermentants: Pseudomonas spp., Acinetobacter baumanii,
Stenotrophomonas maltophila Facteurs d’évolution compliquée:
- Age “avancé” > 60 ans - Patient(e) hospitalisé(e) - Aplasie prolongée - Co-morbidités - Choc, hypoT, instabilité hmdq - Infection localisée (pneumonie, enterite, infection KT)
The physician’s clinical judgement is pivotal in this evaluation
Viscoli et al. Eur J Cancer 1994, Elting et al. Clin Infect Dis 1997,
Klastersky et al. J Clin Oncol 2000, Gonzalez-Barca et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009
Traitement empirique initial Escalade versus optimisé d’emblée
Review of infection control is mandatory
BII Escalade Optimisé
Présentation clinique simple compliquée et/ou sévère
F de R individuel de BMR Non Oui
Centre de prise en charge avec BMR Non Oui
ECIL 4 2011 Haematologica 2013
Au total: stratégie adaptative dépendante du germe
Considérer d’emblée une combinaison empirique initiale tenant compte de certains germes si notion de colonisation préalable associée à une condition clinique instable (sepsis sévère) et/ou notion d’HC positives
SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine ERG Linezolide, Daptomycine BGN BLSE Carbapénèmes KPC Colimycine, Tigécycline
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Pression microbiologique BMR 1ère ligne entérobactéries et résistance enzymatique de haut niveau
BGN BLSE
Carbapenémase
IDSA 2011 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011 Alignement groupe ECIL-4 2012
Pression microbiologique BMR 1ère ligne BGN non fermentants
Groupe ECIL-4 2012 Hachem et al. Antimicrob Agents Chemother 2007
Falagas et al. J Antimicrob Chemother 2008 Peleg et al. Clin Microbiol Rev 2008
P. aeruginosa résistant β-lactamines
Acinetobacter résistant β-lactamines
S. maltophilia
Pression microbiologique BMR Carbapenemes 1ère ligne devraient être réservées pour
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C
Aminoside 1ère ligne en ass° avec la β-lactamine ?
Indication clinique GRAVITÉ
Sepsis sévère Choc septique Pneumopathie hypoxémiante
Indication bactériologique
Notion de colonisation ou suspicion : BMR BLSE
Pseudomonas
Cible BGN = AMIKACINE Cible CGP = GENTAMICINE
Indication pharmacologique Piperacilline sans tazobactam Adm° carbapénème < 1 mois
Anti-staphylococcique (GP) 1ère ligne ?
Indication clinique
Sepsis sévère Choc septique
Infection cutanée* Suspicion inf° KTC#
Tunnelite KTC#
Cellulite KTC#
Indication bactériologique
Notion de colonisation à : Staph spp méti-R
* Type furonculose # Mise en décharge du KTC ± verrou ATB
1
2
Stable
Instable
- Adaptation si documentation – Escalade anti-BGN (switch BL + amikacine) – Discuter ajout probabiliste d’un anti-staphylocoque (CG+) – Discuter ablation/dépose du KTC
– Antigénémie aspergillaire, TDM thoracique, +/- fibro bronchique/LBA
– TDM STAP, ETT (EI), doppler veineux (cathéter) – Discuter un traitement antifongique probabiliste
Focus 5. Traitement probabiliste antifongique et neutropénie fébrile
PROPHYLAXIE I F de R et Pas d’infection et Pas de microbiologie
PRÉEMPTIF F de R et Colonisation multi-site et Pas de signes cliniques
EMPIRIQUE
Fièvre résistante aux ATBs et Pas de microbiologie
CURATIF Infection clinique et Microbiologie positive
PROPHYLAXIE II
Plus d’infection et Microbiologie positive
Prise en charge des IFI Schéma interventionnel
Neutropénie fébrile
Synthèse stratégie anti-infectieuse et neutropénie haut risque
Niveau 1
Niveau 2
Monothérapie beta-lactamine anti-Pseudomonas Pipéracilline-tazobactam
Aminoside et/ou glycopeptide ? Intensification sur critères: -Cliniques -Microbiologiques
Niveau 3 Escalade de la beta-lactamines ou switch -Echec/aggravation 24-48h: ceftazidime, cefepime, puis carbapénème -Documentation = ajustement
Documentation et monitoring
microbiologique
Niveau 4 Antifongique syndrome infectieux antibio-résistant > 48-72h 1ère ligne: amphotéricine B lipidique
Hospitalisation ± secteur stérile
ECIL 3 2009
