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Nicole Brousse
Qu’est-ce qu’un lymphome ?Comment le diagnostiquer ?
Nicole Brousse
Service d’Anatomie PathologiqueHôpital Necker-Enfants Malades
Nicole Brousse
Les lymphomes
Objectifs
Définition des lymphomesCiter des organes atteints et pourquoi
Comment arriver au diagnostic de lymphome ?Critères diagnostiques
Citer quelques types de lymphomesConnaissez-vous des facteurs étiologiques ?
Nicole Brousse
Nicole Brousse
Lymphomes
• Ganglions
• Organes lymphoïdes– tube digestif, rate, poumons, ORL…
– peau
• Organes non lymphoïdes– estomac, thyroïde, cerveau ...
Nicole Brousse
Ganglion lymphatique
Lymphocyte
Nicole Brousse
Nicole Brousse
Moelle osseuseMoelle osseuse SangSang Ganglion Ganglion
CSL
Lymphoblaste
LB naïf LB naïf
CB CC IB
LB mémoire
Plasmocyte
Lymphopoïèse BLymphopoïèse Bindépendante de l’antigèneindépendante de l’antigène
Lymphopoïèse BLymphopoïèse Bdépendante de l’antigènedépendante de l’antigène
Classification des Lymphomes BClassification des Lymphomes B
Nicole BrousseLymphome T périphérique
Leucémie aiguë
lymphoblastique
Progéniteur T
CORTEX
MEDULLAIRE
MOELLE OSSEUSE
SANG PERIPHERIQUE
Macrophage
Cellule dendritique
Thymocyte immature
Cortico-thymocyte
Lymphocyte T mature
Cellule épithéliale interdigitée
Cellule épithéliale nourricière
Lymphocytes T
Nicole Brousse
Lymphomes
• Définition : prolifération clonale de cellules lymphoïdes B, T, ou rarement NK
• Groupe hétérogène de maladies diverses
– nombreuses entités histologiques
– présentation clinique initiale variable, ganglionnaire ou extra-ganglionnaire
– maladie localisée ou disséminée
– parfois maladies associées
– Évolutivité variable
Nicole Brousse
Environnement
Virus
Toxiques
Idiopathiques
Initiation
Promotion Progression
Lésion de l’ADN
Activation des oncogènesInactivation des suppresseurs
Nicole Brousse
Les lymphomes : causes ?
• (Très) rares formes familiales
• Facteurs environnementaux (pesticides, herbicides,…)
• Statut immunitaire : déficits immunitaires (SIDA), pathologies auto-
immunes, greffes ...
• Agents infectieux :
- Virus : EBV, HHV8, HTLV1, virus C, HIV
- Bactéries : Helicobacter Pylori
• Le plus souvent, méconnue
Dérégulation des gènes de cancers (oncogènes)souvent conséquence d’un remaniement chromosomique acquis
qui peut constituer un marqueur diagnostique du type de lymphome
Nicole Brousse
Comment fait-on le diagnostic des lymphomes ?
Gros ganglion(s) inexpliqué(s)
Manifestations générales
Symptômes en rapport avec le site de la lésion
BIOPSIE
Inflammation ou tumeur ?Lymphome ? Si oui, quel type ?
Nicole Brousse
L’évolution des techniques de prélèvement …
Chirurgie : exérèse
Endoscopie
Biopsie à l’aiguille
Nicole Brousse
LymphomesMoyens du diagnostic
Approche multidisciplinaire– cytologie (ponction)
– cyto-histologique
– immunohistochimique
– cytogénétique
– moléculaire
– microbiologique
Nicole Brousse
Que devient le prélèvement ? des biopsies au microscope
Inclusion en paraffine pendant la nuit
coupecoloration
Fixation formol
Autres techniques
Nicole Brousse
Analyse par le médecin pathologiste
Diagnostic
Pronostic
Guider le traitement
Le médecin pathologiste : le médecin « de l’ombre » … qui pose le diagnostic du cancer et de son type
Un bon diagnostic est indispensable pour un bon traitementLe coût d’un bon diagnostic sera toujours inférieur à celui d’un mauvais traitement
Nicole Brousse
Contexte
Les diagnostics de cancers sont faits par des pathologistes
Pathologiste = Médecin spécialiste (5 ans)
Les outils du diagnostic :
Morphologiques (Macro- et microscopie)
Moléculaires
Nicole Brousse
Les lymphomes # “le” lymphome
• De nombreux types (>80) de lymphomes (OMS, 2008) avec
retentissement clinique, pronostique et thérapeutique
• Reflet de la diversité des types de lymphocytes B et T
• Le diagnostic doit être précis
• Regroupent :
- Lymphomes (maladie) de Hodgkin
- Lymphomes non hodgkiniens B et T
Nicole Brousse
Diffus
70%
Nodulaire
30%
Architecture
Nicole Brousse
Classification des lymphomesCytologie
• Petites cellules
• Grandes cellules
• Importance du nombre des mitoses(ex : lymphome lymphoblastique, lymphome de Burkitt)
Nicole Brousse
Petites cellules Grandes cellules
Lymphoblastique
Cytologie
Nicole Brousse
CD2085%
CD315%
Phénotype
Nicole Brousse
Caractéristiques d’une classification idéale des lymphomesRappaport, 1977
• reposer sur des critères morphologiques précis
• permettre la classification de la quasi totalité des cas
• être facile à enseigner et à apprendre
• être conforme aux connaissances les plus récentes
• être reproductible d’un pathologiste à l’autre
• séparer les lymphomes en sous-groupes homogènes de pronostics différents
Nicole Brousse09/04/23
Classification des lymphomes OMS 2008
• Lymphomes B
• Lymphomes T
• Lymphome (Maladie) de Hodgkin
Nicole Brousse
Fréquence des différents types histologiques de lymphome en Europe
L. manteau6%
L. MALT10%
autres11%
LLC, L. plasmocytaire6%
L. lymphoblastique2%
L. Burkitt1%
L. folliculaire22%L. B à grandes
cellules34%
L. T, L. anaplasique8%
Nicole Brousse
Classification des lymphomes B
• Précurseurs B
– Lymphome / Leucémie lymphoblastique B
• Cellules B matures
– Leucémie lymphoïde chronique B / lymphome lymphocytique
– Lymphome lympho-plasmocytaire
– Lymphome de la zone marginale (MALT, rate, ganglion)
– Lymphome folliculaire
– Lymphome à cellules du manteau
– Lymphome diffus à grandes cellules B (médiastin, SNC, cutané, intra-vasculaire, séreuses)
– Lymphome de Burkitt
– Plasmocytome et myélome
Nicole Brousse
LBLB
CBCBCCCC
PLPL
MM
CFDCFD
Zone MarginaleZone Marginale
Zone du manteauZone du manteau
LBmLBmZone sombreZone sombre
Zone claireZone claire
IBIB
LTLT
Le centre germinatif / classification des Le centre germinatif / classification des lymphomeslymphomes
LLCLLC
Lymphomedu manteauLymphomedu manteau
Lymphomes des zones marginalesLymphome du MALTLeucémie à tricholeucocytesLeucémie à prolymphocytesLLC
Lymphomes des zones marginalesLymphome du MALTLeucémie à tricholeucocytesLeucémie à prolymphocytesLLC
Lymphome lymphoplasmocytaireLymphome des séreusesMyélome
Lymphome lymphoplasmocytaireLymphome des séreusesMyélome
Lymphome FolliculaireLymphome Diffus à Grandes Cellules type CGLymphome de BurkittMaladie de Hodgkin classiqueMaladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
Lymphome FolliculaireLymphome Diffus à Grandes Cellules type CGLymphome de BurkittMaladie de Hodgkin classiqueMaladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
LDGC type cellule B activéeLymphome du médiastinLDGC type cellule B activéeLymphome du médiastin
d’après Kuppers R, Nat Rev Cancer, 2005
Nicole Brousse
Lymphomes B à petites cellules
• Groupe hétérogène sur les plans
–clinique
–morphologique
–immunohistochimique
–cytogénétique
–et moléculaire
• Nécessité d’obtenir du matériel adéquat pour un diagnostic précis
Nicole Brousse
Lymphomes B à petites cellules
• Le diagnostic de lymphome B à petites cellules n’est pas suffisant
• il nécessite de différencier parmi plusieurs entités qui ont une évolution et un pronostic différents
Nicole Brousse
Lymphome B à petites cellulesDiagnostic différentiel
CD5 CD10 CD23 Bcl-6 Cycline D1
anomalies chromosomiques
LLC + - + - - trisomie 12 (30%)
Lympho-plasmocytaire
- - - - - NA
manteau + -/+ - - + t(11:14)
folliculaire - +/- -/+ + - t(14;18)
zone marginale
- - -/+ - - trisomie 3
Nicole Brousse
L Lymphome lymphocytique ymphome lymphocytique
Lymphome B à petites cellules CD20+
Nodulaire Diffus
CD5+ CD5- CD5+ CD5-
Cycline D1+
Bcl 6-
CD10-
CD23+ CD23-
Cycline D1+
Lymphome du manteau
Bcl 6+
CD10+
Lymphome folliculaire
Lymphome du manteau
Lymphome de la zone marginale
L. lympho-plasmocytaire
Bcl 6-
CD10-
CD23-
CD79a+
Ig+
L. zone marginale : parfois architecture nodulaire, surtout dans formes débutantes
Lymphome lymphocytique
Nicole Brousse
Lymphome B à grandes cellules
Le diagnostic est le plus souvent facile :
– cytologie
– phénotype B (CD20+)
Nicole Brousse09/04/23
Prolifération à « grandes cellules »
Cytokératine-, CD20-, CD3- :n’élimine pas un lymphome
CD20+ CD3+
L. T (ou NK)*L. à grandes c. B
L. anaplasique (ALK+)
Hodgkin (ALK-)
CD30-/+L. T/NK
(intestinal, nasal, hépatosplénique..)
CD30+ (100%)EMA+/-, ALK-1 +/-
L. anaplasique
Cytokératine, CD20, CD3
T. non lymphoïde(séminome, mélanome..)
Sarcome myéloïde(CD68+, CD34+,
myéloperoxydase+)
Eventuellement s’aider de MiB1/Ki67
L. immunoblastiqueà =/= plasmocytaire CD79a+, CD138, Ig?
CD30 CD79, IgAutres marqueurs
* Penser à éliminer un LNH lymphoblastique si monomorphe, c. petites à moy, mitoses ++, et si médiastin (CD1a, MIB1, tdt…)
Nicole Brousse
Guérison Fatal
Support biologique à la diversité évolutive ?Lymphomes B diffus à grandes cellules
Ph. Gaulard
Nicole Brousse
GC
Non-GC
Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray
(C Hans et al. Blood, 2004, 103;275-82)
Nicole Brousse
Parmi les lymphomes B à grandes cellules
• Les L. B riches en cellules T et/ou histiocytes
• Les L. du système nerveux central
– Entité de pronostic spécifique dont le traitement doit prendre en compte 3 paramètres : la toxicité des traitements, l’accès au site du traitement (barrière hémato-encéphalique) et l’environnement sensible de la tumeur
• Les L. B diffus primitivement cutanés, des membres inférieurs
– Le lymphome cutané de la jambe serait de type Cellule B Activée et de plus mauvais pronostic que les lymphomes cutanés du membre supérieur ou du tronc de type Centre Germinatif.
• Les L. B diffus à grandes cellules du sujet âgé associées au virus d’Epstein-Barr, Lymphome B à grandes cellules EBV+ du sujet âgé :
– Entité de mauvais pronostic dont la physiopathologie n’est pas claire et pourrait être associée à un déficit immunitaire acquis non conventionnel chez le sujet âgé.
• Les L. B associés à une inflammation chronique
• Granulomatose lymphomatoïde
• Les L. primitifs du médiastin
– Il a été démontré que ce type de lymphome était dû à des cellules d’origine B thymique qui en font une entité à part entière.
• Les L. intra-vasculaires
• Les L. B à grandes cellules ALK+
Nicole Brousse
Classification des lymphomes TPrécurseurs T
Lymphome / Leucémie lymphoblastique T
Cellules T matures / NK
Leucémie à grands lymphocytes à grains
Leucémie agressive à cellules NK
Syndromes lymphoprolifératifs T EBV+ de l’enfant
Lymphome T/NK extra-ganglionnaire, de type nasal
Mycosis fongoïde et syndrome de Sézary
Lymphome T angio-immunoblastique
Lymphome T périphérique
Leucémie / Lymphome T de l’adulte (HTLV1+)
Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+
Syndromes lymphoprolifératifs T CD30+ primitifs cutanés
Lymphome T associé à une entéropathie
Lymphome T hépato-splénique
Nicole BrousseLymphome T cutané : mycosis fongoïde
Nicole Brousse
Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK+
Spectre morphologique
Séparer les ALK+ et les ALK-
ALK : anaplastic lymphoma kinase
Forme cutanée différente du lymphome systémique
(à part la papulose lymphomatoïde)
t(2;5)
Nicole BrousseLymphome anaplasique à grandes cellules : CD30+ ALK+
CD30
ALK+
Nicole Brousse
Lymphome (Maladie) de Hodgkin(origine : cellule lymphoïde B)
L. de Hodgkin à prédominance lymphocytaire, nodulaire
L. de Hodgkin classique
L. de Hodgkin sclérosante nodulaire
L. de Hodgkin classique, riche en lymphocytes
L. de Hodgkin à cellularité mixte
L. de Hodgkin en déplétion lymphocytaire (incluant certains lymphomes anaplasiques à grandes cellules)
Nicole BrousseCD30 CD 15
Lymphome de Hodgkin : Cellules de Sternberg + granulome inflammatoire
LMP1-EBV
Nicole Brousse
Lymphomes
Etape n° 1 : y PENSER : souvent difficile Rôle du médecin traitant
• Maladie peu connue
• Signes peu spécifiques : « Grippe » prolongée
– Gros ganglion
Etape n° 2 : faire le DIAGNOSTIC : ABLATION totale ou partielle d’un organe atteint : ganglion, biopsie estomac …
Examen : prélèvement par spécialiste
Importance de préciser le type de lymphome
C’est l’étape la plus difficile et la plus importante : il faut faire le diagnostic le plus précis possible, car tout le traitement va en dépendre. Le prélèvement doit donc être confié à un anapath « compétent », voire aujourd’hui « expert » (réseau Lymphopath et plan Cancer)
Nicole Brousse
Pièges diagnostiques
Ne pas accepter un diagnostic en contradiction avec la clinique, s’en méfier
Penser à un « simulateur » quand un « lymphome » n’est pas classable
Quel autre diagnostic ?
Nicole Brousse
Diagnostic anapath de lymphomePièges
Ponction sous scanner, écho : architecture et cytologie d’interprétation difficile
Siège ganglionnaire : inguinal
Tissus extra-ganglionnaires : médiastin, mésentère …
Biopsie après corticoïdes
Nicole Brousse
Pièges diagnostiques
• Pièges proliférations diffuses à petites cellules blastiques :
– Localisations ganglionnaires des LAM
– Lymphome du manteau blastique
– Médiastin : lymphome lymphoblastique vs thymome
• Pièges proliférations diffuses à grandes cellules :
– L. à grandes c. avec marqueurs déroutants
• Lymphome anaplasique
• Lymphome B CD20 nég
– Proliférations à grandes c. non lymphoïdes simulant un lymphome
• Métastases
• Sarcomes
• Mastocytoses
Nicole Brousse
Que renferme le compte-rendu anatomo-pathologique ?
Lymphome
Lymphome B : CD20+
Lymphome B de la zone marginale de type MALT
Lymphome B de la zone marginale type MALT associé à Helicobacter Pylori
Diagnostic
Eléments du pronostic
Eléments de décision thérapeutique :- Antibiothérapie- Rituximab ?
L’exemple d’un lymphome dans l’estomac ...
Réunion de concertation pluri-disciplinaire : RCP
Nicole Brousse
Plan Cancer 2009-2013
Mesure 20 : soutenir la spécialité d’anatomo-pathologie, incontournable dans la qualité des soins, la recherche et l’observation des cancers.
Mesure 20.1 : inscrire les actes AP dans la classification communes des actes médicaux (CCAM) et actualiser la CCAM.
Former de nouvelles compétences (techniciens pathologistes) (cf mesure 24)
Développer l’accès aux tumorothèques sanitaires
Mesures 20.2 = accroitre la participation des médecins pathologistes dans l’analyse moléculaire des tumeurs et la reconnaissance de leur compétence dans ce domaine
Mesure 20.3= soutenir la démarche qualité et systématiser la double lecture des tumeurs malignes rares et des lymphomes indispensables à la confirmation du diagnostic
Création en avril 2010 du réseau « LYMPHOPATH » organisant la validation du diagnostic de tout nouveau lymphome par un expert reconnu dans le domaine des lymphomes
Nicole Brousse
Comment a-t-on amélioré la prise en charge des patients atteints de lymphomes ?
• Amélioration des méthodes diagnostiques :- évolution des techniques d’imagerie- le prélèvement : de la chirurgie au prélèvement à l’aiguille guidé par l’imagerie- les techniques d’investigation biologique : de la cellule à la protéine et au gène
• Amélioration des connaissances: entités anatomo-cliniques, facteurs pronostiques (réponse au traitement)
• Amélioration des traitements :
– vers des traitements médicaux « ciblés »
• Amélioration de la surveillance
Diagnostic plus précoce & précis, plus fiable et moins invasif
Nicole Brousse
LymphomeRôle du pathologiste
• Diagnostic du lymphome
• Bilan d’extension du lymphome
• Définir les caractéristiques biologiques du lymphome
• Définir le pronostic biologique du lymphome
• Définir la stratégie thérapeutique
Nicole Brousse
Le pathologiste idéal
• Diagnostic fiable, rapide, simple
• Facile à interpréter par le clinicien mais précis
• Séparer ce qui est utile pour le choix thérapeutique de ce qui fait encore partie du domaine de la recherche
• Définir des axes de recherche (fondamentaux et didactiques)
Nicole Brousse
Biopsie médullaire : infiltration lymphoïde tumorale de degré variable
Nicole Brousse
Traitement des lymphomes
• Traitement adapté
– au type histologique : grandes cellules vs petites cellules
– aux facteurs pronostiques cliniques : âge, performans status, extension, LDH
– au terrain : immunodéprimé, VIH, HTLV-1, topographie, âge
– aux facteurs pronostiques biologiques :
• B vs T
• cytogénétique et biologie moléculaire
– cycline D1, ALK, apoptose (bcl2), c-myc …• virus : EBV, HCV, HHV-8, HIV, HTLV-1
• bactéries : Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Chlamydia psittaci…
Nicole Brousse
• Grandes cellules :
– sous-type cytologique
– phénotype B ou T
– facteurs pronostiques : Bcl-2, CD5, p53, ALK...
– virus : EBV, HIV, HHV-8, HCV, HTLV1…
• Petites cellules :
– classification difficile, entités multiples
– confrontation cyto-immuno-cytogénétique-moléculaire
– thérapeutiques multiples (ex : folliculaire vs manteau)
Démarche utile au clinicien
Nicole Brousse
Conclusion
Maladie pas si rare mais méconnue
Fait peur On n’y pense pas Impression de solitude des patients
(Intérêt de France Lymphome Espoir)
Pas de prévention ou de dépistage
Cancer ou pas cancer ? Risques de confusion pour le malade
Nécessite une prise en charge spécialisée
Importants progrès thérapeutiques au cours des 15 dernières années, en particulier grâce à la recherche française
Importance des ESSAIS THERAPEUTIQUES, seule voie de progrès
Nicole Brousse
On ne sait pas tout
On ne fait pas tous les diagnostics
Le doute est nécessaire
