Nouveautés en pharmacologie en...Lavina Yu, pharmacienne Hôpital Honoré-Mercier 7 novembre 2017 1 Divulgation de conflits d’intérêts Aucun 2 • ... • Risque CV: 99% (maladie

Nouveautés en pharmacologie

Lavina Yu, pharmacienne Hôpital Honoré-Mercier 7 novembre 2017

1

Divulgation de conflits d’intérêts Aucun

2

• Canagliflozine (CANVAS)

JUIN 2017

• Edoxaban JUILLET 2017

Plan de la présentation 3

Présentateur

Commentaires de présentation

Canagliflozine et le risque cardiovasculaire

Objectifs Revoir les indications et les mécanismes

d’action de ces molécules

Discuter de la canagliflozine et de l’edoxaban en regard de la littérature actuelle

4

Étude CANVAS

5

Introduction Inhibiteurs de la SGLT2 Canagliflozine

Empagliflozine

Dapagliflozine

https://www.saunderslawyers.com/wp-content/uploads/2016/12/SGLT2-inhibitor-Type-2-diabetes-medications.jpg

6

Présentateur


Les inh SGLT2, qui réduisent la glycémie en augmentant l’excrétion du sucre dans l’urine, sont disponibles depuis 2014. - commercialisés en combinaison avec la metformin.

Mécanisme d’action Inhibiteur du cotransporteur sodium-

glucose de type 2

https://img.medscapestatic.com/article/835/056/Slide4.p

ng

7

Présentateur


la réabsorption est assurée à 90% par les cotransporteur sodium-glucose de type 2. Lorsque la capacité de ré-absorption est dépassée (comme en hyperglycémie), on commence à voir de la glucosurie. �Glycosurie de 77-119g/jr = 308-476 calories/jour

http://slideplayer.com/slide/10415128/35/images/17/Renal+Glucose+Handling+Before+and+After+Inhibition+of+SGLT2.jpg

8

Présentateur


Dans le diabète de type 2, étant donné qu’il y a une hyperglycémie chronique, il y a une régulation à la hausse des SGLT2 (threashold augmenté), donc une plus grande rétention de glucose aussi. diminuer la ré-absorption via une inhibition des SGLT2 pour revenir à des threshold <<normaux>>

Mise en contexte EMPA-REG OUTCOME

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov

26;373(22):2117-28.

Présentateur


Depuis 2008, la FDA mandate des études de sécurité cardiovasculaires pour les molécules pour le diabète à la suite de ce qui est arrivé avec les TZD. 2015 - résultats très intéressant a/n de la diminution des évènements cardiovasculaires, la mortalité cardiovasculaire, les hospitalizations pour l’insuffisance cardiaque

Novembre 2016

http://guidelines.diabetes.ca/browse/chapter13_nov-2016

10

Présentateur


Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-

657.

11

Présentateur


juin 2017 Comparer cette étude avec EMPAREG pour ressortir les différences et pour aider à la critique. - dapagliflozine, prévus pour 2019.

Canagliflozine

A • Diminué par la nourriture

D • Lié aux protéines

plasmatiques à 87%

M • Glucoronidation

E • Rénale 54%, fécale 42%

T1/2 • 12 h

Micromedex. Empagliflozine. Micromedex. Canafgliflozine

12

Non affectée par la nourriture

Lié aux protéines plasmatiques à 99%

Glucoronidation

Rénale 33%, fécale 41,5%

10 à 13 h

Empagliflozine

Présentateur


- Protéines plasmatiques: en présence d’une hypoalbuminémie, les concentrations plasmatiques actives peuvent augmenter Métabolisé par glucoronidation, une voie de métabolisation peu affectée par l’âge. Conversion en métabolites inactifs Élimination rénale présente. Toutefois, avec diminution de la fonction rénale, on s’attend à une diminution de son efficacité considérant son mécanisme d’action. -T1/2 medicaments en 48-60 heures (5 T1/2)

Ajustement Rénal

Hépatique éviter en insuffisance hépatique sévère

http://www.dryale.ca/DrYale.ca/RenalFailureAntihyperglycemicAgentsYale.pdf

13

Présentateur


Avec diminution de la fonction rénale, on s’attend à une diminution de son efficacité considérant son mécanisme d’action, et accumulation possible, donc augmentation des E2

Précautions E2: polyurie, infection urinaires

Hypovolémie, hypoTA, désordres électrolytiques (hyperPO4/K+/Mg2+), acidoses diabétiques (0,07%), hypoG, fractures

Précautions Mycoses vaginales Acidocétose diabétique volume intravasculaire

14

Présentateur


diurèse osmotique = diminuer le volume, la pression. Infections, désordre électrolytiques Dans les cas plus rares, qq cas d’acidocétose diabétique, de fractures. Les propriétés pharmacocinétiques nous indique qu’il faut considérer les suspendre si pt à risque d’infection/très malades, car IRA/hypoalbuminémie peut augmenter les concentrations du médicaments

Interactions Pharmacodynamique

Bêta-bloqeur, Quinolone, IECA Anti-hypertenseurs, diurétiques

Pharmacocinétique Canagliflozine et digoxine

20% des concentrations sériques de digoxine

Suivi de la digoxinémie et ajustement au besoin

15

Présentateur


Quinolones et les IECA peuvent augmenter le risque d’hypo/hyperG BB peuvent diminuer les effets d’une hypoG

16

EMPAREG Programme CANVAS (CANVAS + CANVAS-R)

Devis Étude randomisé, contrôlé avec placebo, non-infériorité

590 centres, 42 pays

667 centres, 30 pays

Intervention Empagliflozine 10 mg vs 25 mg vs placebo

CANVAS Canagliflozine 100mg vs 300mg vs placebo

CANVAS-R Canagliflozine 100mg ( 300 mg) vs placebo

Conflit d’intérêt

Industrie pharmaceutique

Présentateur


CANVAS but était pour démontrer la sécurité a/n cardiovasculaire pour l’acceptation CANVASR : l’effet rénal pour augmenter la puissance. Programme CANVAS (CANVAS + CANVAS-R) Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study CANVAS: x2009 CANVAS-R: pour évaluer le risque rénal x2014. Selon évidences qui évoluent sur les inhibiteurs de la SGLT2 Conflits d’intérêt: participation dans le desingn, randomisation, analyses, medical writing support

Objectifs Objectif primaire combiné: mortalité de

cause cardiovasculaire, IM non fatal ou AVC non fatal

17

CANVAS Secondaire: mortalité toute cause, mortalité cause cardiovasculaires, progression albuminurie (augmentation de >30%), hospitalisation d’insuffisance cardiaque

EMPAREG Secondaire: composite de l’objectif primaire + hospitalisation pour angine instable

Présentateur


Secondaires : Analyse séquentielle conditionnelle : si différence mortalité toute cause, continuer avec mortalité cause cardiovasculaire, puis albumine. Continuer avec les issues secondaires tant que c’était positif

Définition haut risque MCV 18

EMPAREG

•Hx d’IM > 2 mois avant étude

•Évidence MCV •≥2 artères majeurs ou

artère G •1 seul vaisseau ≥ 50%

occlusion •Angine instable •ATCD AVC •Maladie occlusive

périphérique

CANVAS

•≥ 30 ans •Histoire athérosclérotique

sx •≥ 50 ans avec 2 facteurs

de risque •Durée Db >10 ans •TAS> 140 mmHg sous ≥1

anti-hypertenseur •Tabac •Micro/macroalbuminurie •HDL<1

Présentateur


Population : haut risque maladie cardiovasculaire Définition un peu différentes

Population EMPAREG CANVAS

N 7020 10142 Caractéristiques 63 ans

28% femmes 63 ans 35% femmes

Maladies >10 ans Db 57% • Risque CV: 99% (maladie coronarienne, IM, PAC, AVC, maladie artérielle périphérique) •10% IC

Moyenne13 ans de diabète • Hx maladie athérosclérotique vasculaire 72% • Hx maladie cardiovasculaire 65%

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Labos TAS 136 mmHg HbA1C 8.0% eGFR 74 ml/min/m2 (30-60 m/min: 26%)

Macroalbuminurie 11% Microalbuminurie 28%

TAS 136 mmHg HbA1C 8.2% eGFR 76 ml/min/m3

Macroalbuminurie 7% Microalbuminurie 22%

Suivi Traitement 2.6 ans 3.6 ans

20


Médicaments (%) -Metformin -Insuline -Statine -IECA/ARA -BB

74 48 76 80 64

76 50 74 80 52

21

EMPAREG

22

Présentateur


Donc, les personnes dans cette études qui étaient sous empagliflozines ont 14% moins de risque d’avoir un composite de mortalité cardiovasculaire, d’IM non fatal ou d’AVC non fatal. Statistiquement significatif. La différence commence à être évidente 3 mois après le début de l’empagliflozine. non statistiquement significatif lorsque séparé NNT de 62 sur 2.6 ans

EMPAREG

23

Présentateur


Statistiquement significatif pour la mortalité de cause cardiovasculaire, de toute cause et pour les hospitalisations pour insuffisance cardiaque La diminution de l’hospitalisation des IC, on note que seulement 10% de la population de base était connue IC. La diminution de 35% de l’hospitalisation = prévention de nouveaux cas d’IC ou la prévention d’exacerbation d’IC de ceux existants

CANVAS

24

Présentateur


Résultats CANVAS Issue primaire : HR très similaire à EMPAREG à 0,86 (IC 0,75-0,97) NNT 61 (35-219) sur 3.6 ans 61 patients traités sur 3.6 ans pour diminuer une issue combiné (mortalité CV, IM ou AVC) Courbes qui se séparent verts 52 semaines

25

Présentateur


Lorsque l’objectif primaire est décortiqué, pas de différences statistiquement significatif a/n mortalité cardiovasculaire, IM et AVC Question de statistique?

Sous-analyse : CANVAS Sous-groupe Canagliflozine vs placebo

(n par 1000 patient-année) HR (95 IC)

Tous 26.9 vs 31.5 0.86 (0.75-0.97) ≥ IMC 30 27.8 vs 34.0 0.79 (0.67-0.93) ≥ 10 ans Db 27.0 vs 33.2 0.81 (0.70-0.95) HbA1c ≥8% 28.8 vs 35.3 0.80 (0.68-0.94) eGFR 30-60 ml/min/1.73m2

36.4 vs 49.3 0.70 (0.55-0.90)

Hx maladies CV

34.1 vs 41.3 0.82 (0.72-0.95)

Hx maladies périphériques vasculaires

33.9 vs 43.2 0.75 (0.58-0.97)

26

Sous-analyse : CANVAS Sous-groupe Canagliflozine vs placebo

(n par 1000 patient-année) HR (95 IC)

≤ IMC 30 25.6 vs 27.8 0.97 (0.79-1.20) ≤ 10 ans Db 26.6 vs 27.7 0.96 (0.76-1.22) HbA1c ≤ 8% 24.7 vs 26.9.3 0.94 (0.77-1.15) eGFR 60-90 ml/min/1.73m2

26.8 vs 29.0 0.95 (0.80-1.13)

Hx maladies CV

15.8 vs 15.5 0.98 (0.74-1.30)

Hx maladies périphériques vasculaires

25.4 vs 28.8 0.89 (0.77-1.03)

27

Présentateur


Statistiquement non significatif vs autre groupe. Donc pas de différence statistiquement significatif entre ≥30 IMC vs ≤30 IMC, mais intéressant de voir que pour les pts plus malades, semble plus efficace… *pas aussi flagrant dans l’étude d’EMPAREG

Objectifs secondaires CANVAS

28

Présentateur


Objectifs secondaires : (Analyse séquentielle conditionnelle : si différence mortalité toute cause, continuer avec mortalité cause cardiovasculaire, puis albumine. Analyses secondaires séquentielles : pas de différence a/n mortalité toute cause. Toutes les autres analyses = hypothèses. (IM non fatal). Individuellement, pas de différence statistique. Diminution du # d’hospitalisation pour IC (similaire à EMPAREG)�diminution de la progression d’albuminurie (0.73) et diminution de la perte de la fonction rénale (0.6) = composite de diminution de 40% de la réduction de la DFGe, nécessité de TRR ou mortalité de causes rénales (hypothèses)

Comparaison principaux résultats

EMPAREG CANVAS CV composite primaire

0,86 (0,74-0,99)

0,86 (0,75-0,97)

IM 0,87 (0,70-1,09) 0,85 (0,69-1,05) AVC 1,18 (0,89-1,56) 0,90 (0,71-1,15) Mortalité CV 0,62 (0,49-0,77) 0,87 (0,72-1,06) Mortalité totale 0,68 (0,57-0,82) 0,87 (0,74-1,01) Hospitalisation IC 0,65 (0,50-0,85) 0,67 (0,52-0,87) Événement composite rénal

0,61 (0,53-0,70)

0,60 (0,47-0,77)

29

Présentateur


- ce qui est en vert = statistiquement significatif - diminue mortalité, mais pas ce qui cause la mortalité? - rénal = mesures très différentes (**) Progression vers la macroproteinurie, doublement de la creatininemie, recours a une therapie�de remplacement de l’epuration renale ou deces lie a la maladie renale. (***) Reduction soutenue du debit de filtration glomerulaire de ≥ 40 %, recours a une therapie de remplacement de l’epuration renale ou deces lie a la maladie renale.

Néphroprotection? Étude post-hoc EMPAREG

Étude CREDENCE à venir Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with

Established Nephropathy Clinical Evaluation

Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):323-34.

30

Présentateur


on attend les résultats de l’étude CREDENCE pour la canagliflozide Pour l’empagliflozine, étude post-hoc publié dans le NEJM en 2016 démontre des résultats intéressants Diminuer la détérioration de la néphropathie HR 0.61 statistiquement significatif Diminuer un composite d’outcome rénal (créatinine qui double de valeur, l’initiation d’une thérapie de remplacement rénal ou moralité d’une maladie rénale) HR 0.54 Théorie`: Les inhibiteurs du SGLT2 pourraient ralentir la progression de la néphropathie diabétique, en diminuant l'hyperfiltration glomérulaire et l’inflammation impliquées dans le développement de la néphropathie diabétique.

Marqueurs secondaires EMPAREG CANVAS

HbA1c (%) 10 mg: ↓-0.54 [-0.58 à – 0.49]

25 mg: ↓ -0.60 [-0.64à - 0.55]

↓0.58 [-0.61à - 0.56]

TAS (mmHg) ↓ 3-6 ↓-3.93 [-4.30 à -3.56]

Perte de poids (kg)

↓ 2-3 Kg ↓ 1.60 [-1.70 à -1.51]

31

Présentateur


comparable entre les 2 études a/n HbA1c, TAS, perte de poids élimination glucose= élimination calories

E2 Empagliflozine (%) Canagliflozin (n/1000

patients-année)

Pas de différence pour

Acidocétose diabétique HypoG

Infection urinaire Fracture 3.8 vs 3.9 15.4 vs 11.9 (1.5 vs 1.2%)

Infections génitaux Homme femme

5.0 vs 1.5 10.0 vs 2.6

34.0 vs 10.8 (3.5 vs 1.1%) 68.8 vs 17.5 (7% vs 2%)

Amputation --- 6.3 vs 3.4 (0.6% vs 0.3%)

32

Présentateur


Fractures: Les inhibiteurs du SGLT2 augmentent la réabsorption tubulaire du phosphate et calcium (en plus de réabsorber le glucose), augmentant ainsi les taux de phosphate sérique. Une augmentation du phosphate sérique a le potentiel d'exercer un impact négatif sur l'os. Par exemple, l'administration de phosphate augmente la sécrétion de PTH, et augmentent la résorption osseuse et augmentent le risque de fractures osseuses. Amputations : lien avec déplétion volémique (diminution perfusion des tissues…), calcification vasculaire

E2 33

Présentateur


Majeur + mineur

Et l’empagliflozine? Placebo (n=4203)

Empagliflozine 10 mg (n=4221)

Empagliflozine 25 mg (n=4196)

Amputation membre inférieur (N)

46 46 48

Kohler S, Zeller C, Iliev H, Kaspers S. Safety and Tolerability of Empagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes: Pooled Analysis of Phase I-III Clinical Trials. Adv Ther. 2017 Jul;34(7):1707-1726.

34

Présentateur


Pas de signal d’alarme

Pharmacovigilance

35

Présentateur


We analysed this safety signal in the US Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS). The frequency of reports having amputation as an adverse event among all reports listing canagliflozin as suspect or concomitant was 3·4 per 1000 (95% CI 2·6–4·6). The frequency of reports with amputation as an adverse event with canagliflozin was significantly higher than the frequency of amputations in reports filed for non-SGLT2 inhibitor drugs, with a proportional reporting ratio (PRR) of 5·33 (95% CI 4·04–7·04; p<0·0001); by comparison, the PRR for dapagliflozin was 0·25 (0·03–1·76; p=0·163; appendix) and for empagliflozin was 2·37 (0·99–5·70; p=0·054; appendix). �In summary, this pharmacovigilance analysis confirms that use of canagliflozin, but not dapagliflozin or empagliflozin, might be associated with an increased risk of amputations.1

1. http://canadiensensante.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2017/64366a-fra.php 2. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm

36

Présentateur


Black box warning FDA et Santé Canada a émis un avis à cet effet

LEADER 37

Présentateur


Définition: The major inclusion criteria were the following: an age of 50 years or more with at least one cardiovascular coexisting condition (coronary heart disease, cerebrovascu- lar disease, peripheral vascular disease, chronic kidney disease of stage 3 or greater, or chronic heart failure of New York Heart Association class II or III) or an age of 60 years or more with at least one cardiovascular risk factor, as deter- mined by the investigator (microalbuminuria or proteinuria, hypertension and left ventricular hypertrophy, left ventricular systolic or diastolic dysfunction, or an ankle–brachial index [the ratio of the systolic blood pressure at the ankle to the systolic blood pressure in the arm] of less than 0.9).�= réduction de 13% de l’objectif primaire, absolu = 2%. NNT = 66 (pour empêcher 1 événement CV majeur) = réduction 22% dans la mortalité cardiovasculaire, diminution IM (14%), diminution AVC non statistiquement significatif = réduction microvasculaire (néphropathies NNT 70) Divergence Kaplan-Meyer après 1 an. The primary outcome occurred in significantly fewer patients in the liraglutide group (608 of 4668 patients [13.0%]) than in the placebo group (694 of 4672 [14.9%]) (hazard ratio, 0.87; 95% confidence interval [CI], 0.78 to 0.97; P<0.001 for noninferiority; P=0.01 for superiority). Fewer patients died from cardiovascular causes in the liraglutide group (219 patients [4.7%]) than in the placebo group (278 [6.0%]) (hazard ratio, 0.78; 95% CI, 0.66 to 0.93; P=0.007). The rate of death from any cause was lower in the liraglutide group (381 patients [8.2%]) than in the placebo group (447 [9.6%]) (hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.74 to 0.97; P=0.02).

En résumé 38

+ -

d’amputation,

fractures

Infections fongiques

événement CV, AVC

Déclin fonction rénale,

progression albuminurie

Présentateur


2 études SGLT2 �the results suggest a cardioprotective class effect for SGLT2 inhibitor.�Neal went on to outline what the findings meant in hard numbers for 1000 patients treated for 5 years: prevention of about 23 major vascular events, 16 hospitalizations for heart failure, and 17 major declines in renal function; with an associated 15 amputations ********Lorsque le médicament est initié, il faut penser à ajuster les autres médicaments du patients, tel modifier les diurétiques, diminuer doses anti-hypertenseurs, diminuer les sulfonylurés

En résumé 2e étude pour les inhibiteurs SGLT2: effet

de classe IC quand même près la valeur nulle Bénéfices chez pts à haut risque

cardiovasculaires Prise de rx (hypolipémiant, antiplaquettaire,

IECA/ARA, BB)

39

Présentateur


which means that the EMPA-REG study is basically looking at people who are further down the line and sicker, whereas CANVAS is looking closer to the type of patients you're going to get in primary care. In CANVAS, the inclusion of patients with decidedly lower cardiovascular and renal risk likely diluted the protective effect size of treatment, as would be expected….The data, however, suggest a similar pattern of improved outcomes in both higher- and lower-risk subgroups. » Dpaglifozine à venir In fact, Janssen is addressing the renal issue further in a phase 3, double-blind, placebo-controlled study launched in 2014, Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE). Enrolling over 4000 patients with type 2 diabetes and nephropathy, that trial is specifically evaluating canagliflozin's ability to slow nephropathy progression. Results are expected in 2019. I must admit that if a physician has a choice to prescribe one or the other and both drugs are paid for equally by a third party, you'd tend to go for empagliflozin rather than canagliflozin, just because of this whole issue of early fractures — which weren't significant for the entire [CANVAS program] — and the amputations, but I honestly think the amputations just can't be drug-related. » Results for the DECLARE trial for dapagliflozin are expected in 2019. IC quand même large 0.75-0.97 (près de l’absence d’effet). Pas de différence a/n mortalité (vs EMPAREG/LEADER). Effet de classe possible. Dapagliflozine va venir. �

En résumé Pour 1000 patients/ 5 ans

23 événement CV majeur 16 hospitalisations pour IC 17 diminution détérioration fonction rénale 15 amputations 15-20 fractures

Mécanisme pas clair Bénéfices nets < empagliflozine

40

Présentateur


Neal went on to outline what the findings meant in hard numbers for 1000 patients treated for 5 years: prevention of about 23 major vascular events, 16 hospitalizations for heart failure, and 17 major declines in renal function; with an associated 15 amputations

Coûts/RAMQ ~90$/mois Formulaire de demande d’autorisation

Pour le traitement des personnes diabétiques de type 2 :

• En monothérapie lorsque la metformine et une sulfonylurée sont contre-indiquées ou non tolérées;

• En association avec la metformine, lorsqu’une sulfonylurée est contre-indiquée, non tolérée ou inefficace.

41

Présentateur


Par inefficacité, on entend une non-aIeinte de la valeur d’hémoglobine glyquée (HbA1c) adaptée au paRent.�Ne pas débuter le traitement avant d’avoir obtenu l’autorisation, surtout en contexte hospitalier, pour éviter arrêt de traitement en externe ** Inesss avait pris en considération l’étude d’empagliflozine Au Canada, les médicaments d’origine sont protégés par un brevet pendant 20 ans. (selon site OPQ) Environ 25% moins cher

Edoxaban (Lixiana)

42

Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011; ENGAGE- AF Study Investigators. AHJ 2010

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Edoxaban

Présentateur


Existe depuis 2013-2014, mais disponible au Canada depuis cet été (juillet 2017)

Edoxaban (Lixiana)

https://www.eliquis.co.uk/servlet/servlet.FileDownload?file=00P2000000mvb3tEAA

44

Présentateur


Comme le rivaroxaban et l’apixaban = inhibiteur direct du facteur Xa Aux dernières nouvelles, selon évaluation en octobre 2017, recommandé par l’INESSS pour les indications de la FA et de la thromboembolie veineuse. Toutefois pas encore mise-à-jour par la liste publiée par la RAMQ le 18 0ct 2017.

Propriétés pharmacocinétiques Inh direct thrombine

Inhibiteurs direct du facteur Xa

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

A 3-7% *P-gp

66-100% *P-gp

50% *P-gp

62-72% *P-gp

D Liaison 35% 92-95% 87% 55%

M CYP 3A4 CYP 3A4

Substrat de 3A4

E Rénale (85%) CYP 3A4 (66%) Rénale (33%)

CYP 3A4 (25%) Rénale (27%)

Rénale 50%

T1/2 12-17h 5-9h (adulte) 11-13h (personne âgée)

8-15h 10-14h

45

Présentateur


seul le rivaroxaban (surtout de 15 et 20 mg) dépend de la nourriture ***biodisponibilité augmente de près de 40% avec la nourriture On note aussi que le dabigatran est absorbé seulement à 6-7%, par conséquent une petite fluctuation dans l’absorption ou dans l’élimination peut avoir un impact quand même important dans les concentrations plasmatiques P-gp : transporteurs à efflux a/n des intestins qui servent à sortir le médicament/diminuer l’absorption du médicament. Un inducteur va diminuer les concentrations plasmatiques et un inhibiteur va augmenter les concentrations plasmatiques Rénal: Augmentation des concentrations plasmatique de 72% pour les pts avec une Clcr <30ml/min, en comparaison avec une Clcr >80 ml/min et T1/2 = élimination en 50-70 hres ** autre conclusion à tirer à partir de des propriétés pharmacocinétiques, contrairement au dabigatran, les inh directs du facteur XA = peu efficace par la dialyse, à cause de la liaison protéique et de la clairance rénale. Pour l’edoxaban spécifiquement, par une session de dialyse de 4 hres = élimination de seulement 6.6%, en comparaison par exemple avec le dabigatran, on parle d’une élimination de 49%

Interactions Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Édoxaban

Dronédarone Inh P-gp Inh 3A4

114-136%

--- --- 85%

Clarithromycine Érythromycine

Inh P-gp Inh 3A4

15-20% 30-54%

--- 85%

Cyclosporine Tacrolimus

Inh P-gp --- --- 73%

Inh protéase Inh P-gp Inh 3A4

153% 273%

Kétoconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole

Inh P-gp Inh 3A4

140-150% 150%

100%

87%

Rifampicine CBZ Phénytoine Phénobarbital Millepertuis

Ind P-gp Ind 3A4

66% 50%

54%

34%

46

Présentateur


IUCPQ en rouge : à éviter en orange: diminuer la dose à 30 mg die Fluconazole = inh moins important, donc peut faire augmenter les concentrations, mais pas C-I

Indications/RAMQ Prévention de l’AVC et de l’embolie

systémique chez les patients présentant une FA non valvulaire Chez qui l’anticoagulation avec la AVK ne se

trouve pas dans l’écart thérapeutique visé Pour qui le suivi de l’anticoagulation avec la AVK

n’est pas possible ou n’est pas disponible

47

Dabigatran 150 mg PO BID

Rivaroxaban 20 mg PO die

Apixaban 5 mg PO BID

Edoxaban 60 mg POdie

CV155 À venir

Présentateur


INESSS recommande depuis le mois dernier l’ajout de l’edoxaban dans la liste de médicaments couverts

Étude ENGAGE AF-TIMI 48 NEJM novembre 2013 Randomisée, contrôlée

Edoxaban 30 mg vs edoxaban 60 mg vs warfarin

Non-inférieur à la warfarin pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique 1,18% vs 1,50 % pour la warfarin

Moins de risque de saignement majeur 2,75% vs 3,43% pour la warfarin

48

FA Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Étude RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE AF-TIMI 48

N 18 113 14 264 18 201 21 105

Traitement vs warfarin

110 mg BID ou 150 mg BID

20 mg die 5 mg BID 30 mg die ou 60 mg die

Âge 72 ± 9 73 [65-78] 70 [63-76] 72 [64-78]

CHADS (moyenne)

2.1 3.5 2.1 2.8

CHADS2

49

0-1 32%

2 34%

3 à 6 34%

2 13%

3 à 6 87%

1 34%

2 36%

3 à 6 30%

2 47% 3à 6

53%

Présentateur


Traitement: comparaison: coumadin âge comparable difficile à comparer a/n risque : CHADS ½ des pts qui ont un CHADS à 2 dans l’étude avec edoxaban rivaroxaban = les pts avec le CHADS le plus élevé ******pas de HASBLED de calculé

FA Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

ATCD AVC (%)

20 55 19 28

Ajustement de dose

--- Si Clcr 30-49 ml/min: 15 mg

si 2 des 3 critères (≥ 80 ans, poids ≤ 60 kg, créat ≥ 133umol/L): ↓ à 2,5 mg PO BID

Si Clcr 30-50 mL/min ou ≤ 60 kg ou inhibiteur P-Gp:↓ à 30 mg PO die

Exclusion Clcr (ml/min)

30 30

25 30

Autres rx (%) - ASA - warfarin*

40 50

38 62

30 57

30 59

50

Présentateur


Ajustement de l’edoxaban pour les pgp: Quinidine, dronédarone, kétoconazole, cyclosporine, érythromycine

Efficacité FA


51

AVC ou embolie systémique Dabigatran 110 mg RR 0,91[0,74-1,11]

Dabigatran 150 mg RR 0,66 [0,53-0,82]

Rivaroxaban HR 0,88 [0,75-1,03]

Apixaban HR 0,79 [0,66-0,95]

Edoxaban 60 mg *** HR 0,79 [0,63-0,99]

*** > 95ml/min HR 1.36 [0.88–2.10]

Edoxaban 30 mg HR 1,07 [0,87-1,31]

Présentateur


Vert: statistiquement significatif, + efficace que le coumain l’edoxaban à faible dose n’a pas réussi à démontrer une supériorité p/r à la warfarine Des analyses exploratoires en post-hoc suggèrent une moins grande efficacité lorsque les pts ont une clcr > 95 ml/min. (donc 2 fois plus de risque en comparaison avec la warfarin) FDA ne recommande pas son utilisation pour Clcr >95ml/min Mise en garde dans la monographie officielle pour l'indication de la FA

Issue primaire: AVC ou événement thromboembolique

Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-

analysis of randomised trials. Lancet. 2014 Mar 15;383(9921):955-62.

52

Présentateur


Issue primaire : une méta-analyse publiée dans le LANCET comparer l’efficacité et la sécurité Au total diminution du composite d’AVC et d’événement embolique de 19% en comparaison avec le coumadin

Issues secondaires

53

Présentateur


Bénéfices principalement driver par une grande diminution dans les AVC hémorragique Similaire dans la prévention d’AVC ischémique et d’infarctus du myocarde

Sécurité FA

54

Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg

Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban 60 mg

Edoxaban 30 mg

Saignement majeur = = Saignement IC Saignement GI = = Saignement menaçant la vie

N/A

Présentateur


Sécurité FA

55

Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg

Rivaroxaban


Edoxaban 30 mg

Saignement majeur

0,8 (0,69-0,93) p = 0,003

0,93 (0,81-1,07) p=0,31

1,04 (0,90-1,20) p=0,58

0,68 (0,61-0,75) p<0,001

0,80 (0,71-0,91) p<0,001

0,47 (0,41-0,55) p<0,001

Saignement IC

0,31 (0,2-0,47) p<0,001

0,40 (0,24-0,60) p<0,001

0,67 (0,47-0,93) p=0,02

0,42 (0,3-0,58) p<0,001

0,47 (0,34-0,63) p<0,001

0,30 (0,21-0,43) p<0,001

Saignement GI

1,10 (0,86-1,41) p=0,43

1,50 (1,19-1,89) p<0,001

1.42 (1,22-1,66) P<0,001

0,89 (0,70-1,15) p=0,37

1,23 (1,02-1,50) p=0,03

0,67 (0,53-0,83) p<0,001

Saignement life-threatening

0,68 (0,55-0,83) p<0,001

0,81 (0,66-0,99) p= 0,04

0,69 (0,53-0,91) p=0,007

0,51 (0,38-0,70) p<0,001

0,32 (0,23-0,46) p<0,001

Individualisation du traitement

Schaefer JK, McBane RD, Wysokinski WE. How to choose appropriate direct oral anticoagulant for patient with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Hematol. 2016 Feb;95(3):437-49.

56

Présentateur


Review

Indications/RAMQ Traitement de la thromboembolie

veineuse (TVP et EP)

57

Dabigatran 150 mg PO BID


Apixaban 10 mg PO BID x 7 jours, puis 5 mg PO BID

Edoxaban 60 mg POdie

CV-157 (TVP) 6 mois

CV-169 6 mois

À venir

CV-165 (EP) long terme

CV-170 (prévention) 2.5 BID long

terme

Présentateur


INESSS recommande depuis le mois dernier l’ajout de l’edoxaban dans la liste de médicaments couverts

Étude Hokusai-VTE NEJM octobre 2013 Randomisée, contrôlée

Edoxaban 30 mg vs edoxaban 60 mg vs warfarin x 3 à12 mois

Non-inférieur à la warfarin pour récurrence d’événement thromboembolique 3,2 % vs 3,5 % pour la warfarin

Moins de risque de saignement 8,5% vs 10,3% pour la warfarin

58

TVP/EP Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Études RE-COVER I et RE-COVER II

EINSTEIN-DVT et EINSTEIN-PE

AMPLIFY Hokusai-VTE

N % TVP/ EP % TVP + EP

2539 et 2568 69 / 22 9,5

3449 et 4832 42 / 58 ---

5395 65 / 25 9

8240 60/ 30 10

Âge 55 et 55 56 et 58 57 56

Traitement 150 mg BID 15 mg BID x 3 sem, puis 20 mg die

10 mg BID x7 jrs, puis 5 mg BID

60 mg die

HBPM/ héparine IV (5-10 jrs)

✔ ✖ ✖ ✔

Durée de traitement (mois)

6 3,6 ou 12 6 ≤12

59

Présentateur


Traitement: comparaison: coumadin *population + jeune Ajustement selon fonction rénale dans l’étude

Efficacité et sécurité TVP/EP

60

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban Edoxaban

Récurrence d’événement = = = = Saignement majeur = = Saignement cliniquement significatif

= Mortalité = = = =

Présentateur


Comme pour la FA, diminution saignement majeur pour apixaban. Mais cette fois, aussi le rivaroxaban, mais pas l’edoxaban *population plus jeune, traitement moins long

Efficacité

van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and

meta-analysis.

61

Présentateur


Efficacité DACO comparable à AVK

En terme de NNT

62

van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and

meta-analysis.

Présentateur


Sécurité DACO > AVK Toutefois, tx + court, IC très large pour NNT

En résumé

+ • Option supplémentaire

en FA non valvulaire et en TVP/EP

• Anticoagulant direct (pas de suivi étroit)

• Administration die • Possibilité de diminuer la

dose (azoles) *aussi efficace

- • Entre 30 et 95 ml/min • Saignement GI

(moins vs rivaroxaban/dabigatran)

63

Clcr (ml/min)

<25 <30 30-49 ≥ 50

Dabigatran ↓ à 110 mg si risque hémorragique élevé OU ≥ 80 ans OU poids <50 kg

150 mg BID

Rivaroxaban FA: ↓à 15 mg die TVP/EP: dose inchangée

FA 20 mg die TVP/EP:15 mg BID, puis 20 mg die

Apixaban FA: ↓ à 2,5 mg PO BID si 2 des 3 critères (≥ 80 ans, poids ≤ 60 kg, créat ≥ 133umol/L) TVP/EP: dose inchangée

FA: 5 mg BID TVP/EP: 10 mg BID x7 jrs, puis 5 mg BID x6 mois

Edoxaban ↓ à 30 mg si 1 critère: Clcr 30-50 ml/min, poids ≤60 kg, utilisation avec inh PGP

50-95 ml/min 60 mg die

64

Présentateur


En résumé pour la fonction rénale

Précautions

Warfarin

IR (Clcr <30 ml/min)

Prothèse valvulaire

mécanique

Sténose mitrale

rhumatismale/ non

rhumatismale

Obésité morbide

Interaction majeure

avec inducteur ou

inhibiteur puissant

Syndrome antiphos-pholipide

65

Présentateur


- Il existe tres peu de donnees chez les patients presentant un poids > 120 kg et l’impact de l’obesite sur la pharmacocinetique et l’efficacite clinique des AOD1-3 est difficile a prevoir (doses optimales d’AOD a administrer restent a etre validees) favoriser l’utilisation de la warfarine. - Renal function: Dose reduction (or cessation) of the newer drugs is required with reduced renal function ****xarelto qui va sortir pour syndrome anti-phospholides.

Coûts En cours d’évaluation par la RAMQ Comparable aux autres ACO, sauf

warfarin Coûts par mois:

66

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Warfarin* ~115$ ~105$ ~115$ ~105$ <15$

Présentateur


Pas de génériques. Brevet ad 20 ans

Idarucizumab (Praxbind) Antidote spécifique du dabigatran

(Pradaxa)

OIS à venir Disponible dans un cabinet à l’urgence

https://www.boehringer-interaktiv.de/basisinformation-praxbind

67

Présentateur


Fragment d’anticorps monoclonal humanisé (Fab) qui se lie au dabigatran avec une très forte affinité, environ 300 fois plus puissante que l’affinité de liaison du dabigatran pour la thrombine. L’idarucizumab se lie fortement et spécifiquement au dabigatran et à ses métabolites et neutralise son effet anticoagulant sans interférer sur celui des autres anticoagulants.

Mécanisme d’action

Idarucizumab

Cible Inhibiteur thrombine (Dabigatran)

Structure Fragment d’anticorps monoclonal

T1/2 Initiale : 30 – 45 min Terminale : 4,5 h

68

Traitement Posologie: 5 g en 2 perfusions de 2,5 g

consécutives

69

Indications Saignement menaçant le pronostic vital

et/ou fonctionnel d’un organe ou d’un membre

Urgence chirurgicale ou procédures urgentes ne pouvant pas être différées de plus de 8 hres et menaçant le pronostic vital et/ou fonctionnel d’un organe ou d’un membre

Présentateur


2 fioles de 2.5g = 2500$

OIS à venir

70

Administration

71

Questions?

72

Références- canagliflozine Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G,

Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925.

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.

Micromedex. Empagliflozine Micromedex. Canagliflozine http://canadiensensante.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-

sc/2017/64366a-fra.php https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm http://www.ramq.gouv.qc.ca/SiteCollectionDocuments/liste_

med/liste_med_2017_10_18_fr.pdf

73

Références -edoxaban Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt

G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91.

Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI, Špinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Hanyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013 Nov 28;369(22):2093-104.

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51.

Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92.

74

Références -edoxaban Micromedex. Monographies dabigatran, rivaroxaban,

apixaban, edoxaban. Schaefer JK, McBane RD, Wysokinski WE. How to choose

appropriate direct oral anticoagulant for patient with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Hematol. 2016 Feb;95(3):437-49.

http://iucpq.qc.ca/sites/default/files/guide_aod_anticoagulants_oraux_directs_ou_naco_juin2017.pdf


van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis.

75

Références- idarucizumab Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P,

Bernstein RA, Dubiel R, Huisman MV, Hylek EM, Kamphuisen PW, Kreuzer J, Levy JH, Sellke FW, Stangier J, Steiner T, Wang B, Kam CW, Weitz JI. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):511-20.

Micromedex. Idarucizumab

76

Diapositives supplémentaires

77

Estimation de la fonction rénale

78

Présentateur


- C-G1976 Developpee a Montreal et publiee en 1976, la formule Cockcroft-Gault (CG) estime la ClCr en mL/min12. Elle a ete developpee a partir de la creatinine serique, de l’age et du poids de 249 hommes, veterans, ages entre 18 et 92 ans. - MDRD 1999: La formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) a ete developpee en 1999 par Levey et coll. dans le cadre de l’etude Modification of Diet in Renal Disease16. Cette etude regroupait 1628 patients (1070 pour le developpement et 558 pour la validation) atteints d’IRC. Ils etaient ages entre 18 et 70 ans, de sexe masculin a 60 % et surtout caucasiens (88 %, 12 % restant etaient de race noire). - CDK-EPI 2009: Cette formule a ete elaboree selon les donnees de 8254 patients puis validee aupres de 3896 autres patients (total 12 150 patients). L’etude comprenait 56 % d’hommes et 71 % de Caucasiens (les autres etaient de race noire, hispanique et asiatique). Elle comprenait des patients sans IRC (DFG de 2 a 190 mL/min/1,73 m2). Tout comme la formule MDRD, la formule CKD-EPI estime le DFG : en effet, le comparateur dans l’etude etait le DFG mesure a l’aide de radio-isotopes. �Les experts s’entendent pour dire que la formule CKD- EPI est actuellement la meilleure qui soit disponible pour estimer la fonction renale dans le but de diagnostiquer, de classifier et de suivre la progression de la maladie renale Par ailleurs, les etudes pharmacocinetiques portant sur la majorite des medicaments disponibles (et donc les monographies mentionnant des ajustements posologiques recommandes pour les patients atteints d’IRC) ont ete effectuees avant la standardisation des dosages de creatinine.

http://guidelines.diabetes.ca/bloodglucoselowering/pharmacologyt2

79

Résultats LEADER

80

Résultats LEADER (2)

81

http://www.dryale.ca/en-health-slides.html

82

SUs Inhibiteurs du DPP-4

Agonistes du GLP-1R

Inhibiteurs du SGLT2 TZDs Insuline

A1c -0.8 -0.7 -1.0 -0.9 -0.8 -0.9

TA 0 0 -4 -4 -7 0

Poids +2.2 +0.2 -1.7 -1.7 +2.5 +1.4

Hypos OUI NON NON NON NON OUI

Autres effets indésirables Rares Rares Nausées,

ballonnements Hypotension,

infections mycotiques

Oédèmes Rares

Innocuité

CV

Glyburide néfaste?

Neutre pour alogliptine,

sitagliptine & saxagliptine

(Hausse légère des hosp pour

ICC avec saxagliptine)

Neutre (lixisenatide)

Études en cours pour les autres

Bénéfices démontrés

pour empagliflozine

Études en cours pour les autres

ICCx 2 Neutre (Glargine)

Gliclazide neutre

Autres Pancréatites ? Pancréatites? Acidocétose? Fractures

x 2

Expérience 1966 2006 2005 2013 2001 1921

Route ORAL ORAL INJECTION ORAL ORAL INJECTION

Coût $ $$$ $$$$$ $$$ $$$ $$

Sécurité

83

Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg

Rivaroxaban


Edoxaban 30 mg

Saignement majeur

0,8 (0,69-0,93) p = 0,003

0,93 (0,81-1,07) p=0,31

1,04 (0,90-1,20) p=0,58

0,68 (0,61-0,75) p<0,001

0,80 (0,71-0,91) p<0,001

0,47 (0,41-0,55) p<0,001

Saignement IC

0,31 (0,2-0,47) p<0,001

0,40 (0,24-0,60) p<0,001

0,67 (0,47-0,93) p=0,02

0,42 (0,3-0,58) p<0,001

0,47 (0,34-0,63) p<0,001

0,30 (0,21-0,43) p<0,001

Saignement GI

1,10 (0,86-1,41) p=0,43

1,50 (1,19-1,89) p<0,001

1.42 (1,22-1,66) P<0,001

0,89 (0,70-1,15) p=0,37

1,23 (1,02-1,50) p=0,03

0,67 (0,53-0,83) p<0,001

Saignement life-threatening

0,68 (0,55-0,83) p<0,001

0,81 (0,66-0,99) p= 0,04

0,69 (0,53-0,91) p=0,007

0,51 (0,38-0,70) p<0,001

0,32 (0,23-0,46) p<0,001

84

Indications/RAMQ Prévention de la TEV chez les pts

ayant subi une arthroplastie élective de la hanche ou du genou

85

Dabigatran 110 mg STAT, puis 220 mg PO die


Apixaban 2,5 mg PO BID

CV-127 (hanche) 35 jours CV-126 (genou) 14 jours

Passage d’un anticoagulant à un autre

86

Passage d’un anticoagulant à un autre

87

Gestion pré-post op

88

Interactions

89

Interactions 3A4 inducteur majeur

CBZ, phénytoine, phénobarbital, rifampicine, millepertuis

Inhibiteur majeur itraconazole, kétoconazole, lopinavir,

indinavir, voriconazole

90

Saignement majeur 91

Présentateur


Pour la sécurité 14% de diminution de saignement majeur (0·86 (0·73–1·00) 0·06 non significatif ** c’est en fait apixban et edoxaban qui diminue le risque de saignement majeur

Néphroprotection

92