Nouveaux Antibiotiques : Y a-t-il de l’Espoir...CIRI U1111, UCBL1, UFR Lyon Sud – Charles Mérieux [email protected] Lyon, le mardi 4 octobre 2016 1 Témocilline

Nouveaux Antibiotiques : Y a-t-il de l’Espoir ?

Pr Christian Chidiac Maladies Infectieuses et Tropicales, HCL-GHN-Croix Rousse

CIRI U1111, UCBL1, UFR Lyon Sud – Charles Mérieux [email protected]

Lyon, le mardi 4 octobre 2016

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mailto:[email protected]

Témocilline Négaban®

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Qu’est-ce que la Témocilline ?

• Pénicilline dérivée de la ticarcilline, bactéricide • Spectre étroit :

• Actif sur la plupart des bactéries à Gram négatif : • Enterobacteriaceae :

• E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Proteus, Providencia, Serratia, Salmonella, Shigella, …

• Non-fermentaires : • Burkholderia cepacia, • SAUF : P. aeruginosa, Stenotrophomonas, Acinetobacter (R naturelle)

• Autres : Neisseria, Haemophilus, Pasteurella • Inactif sur les bactéries à Gram positif et les bactéries anaérobies

• Stabilité vis-à-vis des bêta-lactamases (groupe 6-a-methoxy) • Classique, BLSE, AmpC and ± KPC • Hydrolysé par les métallo-β-lactamases (ex: NDM-1)

3 Négaban RCP ANSM mis à jour le : 23/12/2014

Activité vis-à-vis des entérobactéries productrices de BLSE (2008)

401 entérobactéries productrices de BLSE (18 hôpitaux Belges)

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All isolates (n=401)

E. coli (n=225)

E. aerogenes (n=85)

K. pneumoniae (n=37)

E. cloacae (n=34)

PIP/TAZ 77.3 % 86.7 % 61.1 % 75.7 % 70.6 %

Cefotaxime 14.8 % 9.1 % 21.8 % 9.4 % 0 %

Ceftazidime 3.3 % 5.3 % 0 % 9.4 % 0 %

Cefepime 70.9 % 42.2 % 95.3 % 64.9 % 91.2 %

Temocillin 94.3 % 96.9 % 87.1 % 100 % 91.2 %

Imipenem 98.3 % 100 % 96.6 % 100 % 100 %

Meropenem 99.1 % 100 % 97.6 % 100 % 100%

Ertapenem 93.5 % 98.7 % 78.9 % 100 % 70.5 %

Ciprofloxacin 22.7 % 20.1 % 1.2 % 24.4 % 32.4 %

Tigecycline 56.9 % 85.8 % 10.6 % 29.4 % 33.3 %

Amikacin 62.8 % 84.0 % 18.8 % 59.5 % 41.1 %

Gentamicin 76.3 % 76.0 % 97.6 % 62.1 % 47.1 %

Adapté de Rodriguez-Villalobos H J Antimicrob Chemother 2011;66:37-47

Témocilline : Développement Clinique

• Données cliniques anciennes (années 80) • 51 études cliniques; 936 patients

• 453 infections urinaires : succès clinique 94,3% (361/383) • 164 infections respiratoire basses : succès clinique 86,9% (113/130) • 115 bactériémies : succès clinique 88,5% (69/78) • 37 infections de la peau et des tissus mous : succès clinique 87,9% (29/33) • 116 autres infections (génitales, péritonites, gastrointestinales, endocardites, sinusites,

ostéomyélites, …)

• Données récentes plus rares: • Séries rétrospectives • Case-report • Séries prospectives dans l’infection urinaire chez l’enfant

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Temocillin use in England in Infections Caused by Extended Spectrum and/or Depressed AmpC Betalactamase-Producing Enterobacteriaceae

• Étude rétrospective • Six centres UK • Critères d’inclusion :

• Traitement par témocilline ≥ 3 j pour UI, bactériémie, HAP, jan 2008 – Nov 2010

• Et pathogène isolé et identifié • Infection urinaire : 42 • Bactériémie : 42 • PN : 8

6 Balakrishnan J Antimicrob Chemother 2011;66:2628-31

UTI BSI HAP Total

Clinical curea

ESBL/DAmpC - 6/7 (86%)

15/18 (83%) 4/5 (80%)

25/30 (83%)

ESBL/DAmpC + 26/28 (93%) 19/23 (83%) 2/2 (100%)

47/73 (89%)

Totalb 38/42 (90%) 35/42 (83%) 6/8 (75%)

79/92 (86%)

Microbiological Curea

ESBL/DAmpC - 6/7 (86%)

9/11 (82%)

4/5 (80%)

19/23 (83%)

ESBL/DAmpC + 23/27 (85%) 18/22 (82%) no data 41/49 (84%)

Totalb 34/39 (87%) 28/34 (82%) 4/6 (67%)

66/79 (84%)

a : ESBL/dAmpC-positive vs ESBL/dAmpC-negative infected pts : NS

b : numbers include patients infected with strains of undefined ESBL/dAmpC status

Clinical and microbiological efficacies stratified by ESBL/dAmpC status and type of infection

Amoxicillin plus Temocillin as an Alternative Empiric Therapy for the Treatment of Severe HAP: Results from a Retrospective Audit

• Étude rétrospective comparative de deux périodes : • PIP-TAZ (94) versus AMX-TEM (98) • Réduction ICD

PIP TAZ AMX TEM P

Overall mortality 15% (14/94) 13% (13/98) NS Hospitalised in ICU 44% (8/18) 28% (5/18) NS ARDS 38% (6/16) 36% (5/14) NS Mortality due to pneumonia 11% (10/94) 7% (7/98) NS Hospitalised in ICU 33% (6/18) 11% (2/18) NS ARDS 25% (4/16 14% (2/14) NS

7 Habayeb H Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015 ; 34:1693–1699

Amoxicillin plus Temocillin as an Alternative Empiric Therapy for the Treatment of Severe HAP: Results from a Retrospective Audit

80%

16% 4% 0%

82%

12% 4% 2%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Clinical Outcome

PIP TAZ AMX TEM

PIP TAZ vs AMX TEM : NS 34%

7% 4%

0% 0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Significant diarrhoea CDI

Adverse Events

PIP TAZ AMX TEM

P < 0,0001

P < 0,006

8 Habayeb H Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015 ; 34:1693–1699

Témocilline : AMM en France (par Reconnaissance Mutuelle)

• NEGABAN 1 g poudre pour solution injectable est indiqué, chez les adultes et chez les enfants, pour le traitement des infections suivantes :

• Voies urinaires compliquées (incluant les pyélonéphrites); • Voies respiratoires basses, des bactériémies et des infections des plaies.

• Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

• Posologie • Adultes (y compris les personnes âgées) : 1 à 2 g par jour, à répartir en 2 administrations. Cette posologie

peut être doublée en cas d'infections sévères. • Population pédiatrique : 25 à 50 mg par kg par jour, à répartir en 2 administrations, avec un maximum de

4 g/jour.

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Témocilline : En résumé

• Pénicilline ciblée vers Enterobacteriaceae • Pas de pression sur les Gram+, anaérobies, non fermentaires • Activité sur B. cepacia (mucoviscidose) • Stabilité vis à vis de nombreuses β-lactamases y compris les BLSE ; activité vis-à-vis

de la plupart des bactéries à Gram négatif multi-résistantes • Intérêt : politique d’épargne des carbapénèmes • Faible pression écologique, faible prévalence de C. difficile et un impact limité sur la

flore intestinale • Bien toléré, aucun monitoring nécessaire • Dosage optimal de 2g BD par injection IV/IM ou perfusion IV • 2g/8h : infections sévères de réanimation ?

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Témocilline : Propositions

• Infections urinaires graves, telles que les pyélonéphrites aigues et les prostatites aigues, lorsque une entérobactéries MDR est suspectée :

• Colonisation urinaire ou infection urinaire à EBLSE dans les 6 mois précédents • Antibiothérapie par pénicilline + inhibiteur de bétalactamase, C2G, C3G ou FQ dans les 6 mois précédents • Voyage récent en zone d’endémie EBLSE • Hospitalisation dans les 3 mois précédents • Vie en établissement de long séjour, • En épargne des carbapénèmes

• Pneumonies de réanimation : • Documentées à EBLSE, • Sensibles à la témocilline, • En épargne des carbapénèmes,

• Sur avis infectiologique spécialisé

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Tédizolid Sivextro®

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Sivextro® : AMM

• Sivextro est indiqué • Dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus

mous • Chez les adultes. • Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant

l’utilisation appropriée des antibactériens

Sivextro®

• Phosphate de tédizolide = prodrogue du tédizolide • Famille des oxazolidinones • Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra

l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. • Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. • Actif principalement contre les bactéries à Gram positif. • Bactériostatique in vitro contre les entérocoques, les staphylocoques et les

streptocoques

Sivextro® : dans les IcPTM

• Essais randomisés en double aveugle de non-infériorité • tedizolid 200mg OD 6 jours vs linezolid 600 mg BID 10 jours • ESTABLISH-1 (oral) : 667 pts et ESTABLISH-2 (IV puis oral) : 666 pts

ESTABLISH 1 ESTABLISH 2

Moran et al. LID 2014, Prokocimer et al. JAMA 2013

Sivextro® : En Résumé

• Tedizolide 6 j non inférieur à linézolide 10 j • Même profil de toxicité chez l’homme ? • Meilleure tolérance chez l’animal ? • Aucun pt n’a reçu plus de 8 j de tédizolide • Questions :

• Toxicité hématologique • Toxicité neurologique • Interactions médicamenteuses • Inhibiteur MAO

Sivextro® : Avis HAS et Transparence

• La pertinence clinique de ces résultats est discutable et leur transposabilité est limitée dans les infections cutanées sévères et/ou dues à des bactéries multirésistantes relevant d’un traitement par un antibiotique de la classe des glycopeptides (tel que la vancomycine) ou des oxazolidones (tel que le linézolide).

• La population comporte essentiellement des infections peu graves • Les germes étaient essentiellement des bactéries à Gram positif aérobies (99%), avec > 80% de

staphylocoque • En cas d’infections dues à SARM (42% dans l’étude 112 et 27% dans l’étude 113), le succès

clinique a été moins favorable avec le tédizolide qu’avec le linézolide • En cas d’infections dues à des Staphylocoques avec CMI à la vancomycine > 1 μg/mL (seulement

12 sujets dans le groupe tédizolide et 11 sujets dans le groupe linézolide dans les deux études), la réponse a été également moins favorable avec le tédizolide

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Sivextro® : Avis HAS et Transparence

• Service médical rendu : important dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM)

• uniquement chez les patients adultes ayant des infections sans notion de gravité, • pour lesquelles une étiologie staphylococcique est prouvée ou suspectée (infections suppuratives) • et que la résistance à la méticilline est prouvée ou fortement suspectée.

• Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans les indications et aux posologies de l’AMM

• Amélioration du Service Médical Rendu : • En dépit de la simplification du schéma d’administration par rapport au linézolide, compte tenu :

• de la documentation insuffisante de l’efficacité clinique et de la tolérance de son profil d’activité in vitro, d’efficacité et de tolérance comparable à celui du linézolide ;

• et ans les infections cutanées sévères et/ou dues à des bactéries multirésistantes, • Le tédizolide n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport au linézolide

dans la prise en charge des IBAPTM chez les adultes.

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Sivextro® : Perspectives

• Avantages : • Avantage microbiologique sur les souches de SARM linézolide-R • Absence de résistance croisée • Avantage potentiel en terme de tolérance (non démontré en clinique humaine) • Une administration par jour

• Propositions : • Infections ostéo articulaires complexes • Documentées à SARM • Avec contre indication aux glycopeptides • En alternative au linézolide • Sur avis en réunion de concertation pluridisciplinaire

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Ceftaroline Zinforo®

Ceftaroline

• Ceftaroline: • Métabolite actif de la pro-drogue ceftaroline fosamil • Nouvelle cephalosporine injectable • Activité in vitro sur les S. pneumoniae et S. aureus Multi-R, dont les souches méthi-R,

Van-I, linézolide-R et daptomycine–R. • Poudre (flacon 600 mg) pour solution à diluer pour perfusion.

• AMM : Zinforo est indiqué chez les adultes dans le traitement des infections suivantes :

• Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM) • Pneumonies communautaires (PC)

Méthodologie des Etudes IcPTM

Résultats IcPTM

Résultats IcPTM et Limites

• Non-infériorité démontrée dans les différentes études aux seuils prédéfinis (borne inférieure de l’IC de la différence > -10%), dans la population mITT et CE

• Pas de données pour les groupes de patients suivants : • Immunodéprimés, pts avec choc septique/sepsis sévère, • fasciites nécrosantes, • abcès périrectaux • Pts avec brûlures étendues et du 3ème degré.

• Expérience limitée • infections du pied chez le diabétique.

• La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients

Ceftaroline : Place dans la Stratégie Thérapeutique (HAS)

• La ceftaroline peut être proposée dans les infections associées aux soins (nosocomiales ou non) non nécrosantes de type cellulites extensives, abcès, plaies ou escarres surinfectées sans notion de colonisation antérieure à pyocyanique.

• Elle a l’avantage d’être aussi efficace qu’une association d’antibiotique de type vancomycine/aztréonam.

• En revanche, en cas d’infection des parties molles et/ou cutanée avec nécrose ou de suspicion d’infection à pyocyanique, l’efficacité sera potentiellement moins bonne en raison de la moindre activité In vitro et de l’absence de données cliniques.

• La ceftaroline n’est pas moins bien tolérée que la vancomycine et ne nécessite pas de surveillance des concentrations plasmatiques et de la fonction rénale.

Ceftaroline : ASMR

• Amélioration du Service Médical Rendu • ASMR mineure (ASMR IV) dans la prise en charge des « infections compliquées de la

peau et des tissus mous ». • ASMR est sans objet pour les PAC.

• La Commission donne un avis : • Favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités

dans l’indication « traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous »

• Défavorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans l’indication « pneumonies aiguë communautaire ».

Au Delà des Recommandations, Potentialités

• Traitement des Infections compliquées de la peau et des tissus mous • Erysipèle : ? • Cellulites extensives, abcès, plaies ou escarres surinfectées ?

• non nécrosantes • associées aux soins (nosocomiales ou non) • sans notion de colonisation antérieure à pyocyanique

• Cellulites abdominales et périnéales : NON ? • Traitement des Pneumonies communautaires : NON ? • Autres infections

• IOA documentées à SARM ? • Bactériémie documentée à SARM ? • EI documentée à SARM ? • Pneumonie nosocomiale documentée à SARM ?

Ceftobiprole Mabélio®

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Ceftobiprole

• Céphalosporine avec activité in vitro démontrée sur les SARM • Spectre :

• Bactéries Gram-positif • Staphylococcus aureus dont les souches résistantes à la méticilline, • Streptococcus spp, • Streptococcus pneumoniae dont les souches PRP ceftriaxone-R)

• Bactéries Gram-négatif : • Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae,

Haemophilus parainfluenzae) non sécrétantes de bêta-lactamases à spectre étendu). • Pas d’activité sur les bactéries Gram-négatives productrices de bêta-lactamases à spectre étendu

(BLSE).

AMM Ceftobiprole

• MABELIO est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte : • Pneumonies nosocomiales (PN) à l’exclusion des pneumonies acquises sous ventilation

mécanique (PAVM) ; • Pneumonies communautaires (PC).


Ceftobiprole : Etude Phase III Pneumonies Nosocomiales

• Non infériorité démontrée sur le critère de jugement principal :

Ceftobiprole : Analyse en Sous Groupe

Non infériorité non démontrée dans le sous-groupe de patients avec une PAVM (37,7% versus 55,9%).

Ceftobiprole : Limites, Place dans la Stratégie Thérapeutique

• Effectifs considérés par souche identifiée trop faibles pour permettre une interprétation robuste des résultats en termes de succès clinique et microbiologique, en particulier pour

• le SARM, • le streptocoque • le Pseudomonas aeruginosa

• Pneumonies nosocomiales à l’exclusion des PAVM • Place difficile à préciser du fait de la documentation insuffisante de son efficacité clinique. • Dans les indications de l’AMM, à réserver aux patients

• requérant un traitement par voie intra-veineuse, • en cas d’infections à bactéries multi-résistantes (Staphylococcus aureus méti-R, Streptococcus pneumoniae

péni-R) sensibles au ceftobiprole • lorsqu’il n’existe aucune alternative thérapeutique • ou lorsque les autres alternatives thérapeutiques ne peuvent être utilisées.

Ceftobiprole : Perspectives

• Patients • Requérant un traitement par voie intraveineuse, • En cas d’infections à bactéries multi-résistantes sensibles au ceftobiprole • Lorsqu’il n’existe aucune alternative thérapeutique ou lorsque les autres alternatives

thérapeutiques ne peuvent être utilisées : • Dans les pneumonies nosocomiales, en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser les glycopeptides

et/ou le linézolide, et à l’exception des PAVM. • Dans d’autres infections à SARM, en cas d’intolérance ou d’impossibilité d’utiliser les glycopeptides,

comme : • les infections ostéo articulaires complexes documentées, • les bactériémies à SARM • les EI à SARM • les méningites à SARM ?

• Chez les mucoviscidosiques co-infectés BGN et SARM, greffés ou en attente de greffe (co-infection Pseudomonas et SARM).

34

Ceftolozane/Tazobactam Zerbaxa®

35

Zerbaxa®: Infections compliquées des Voies Urinaires ASPECT-cUTI

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• ASPECT-cUTI : • étude randomisée, multice,trique, double insu, double

aveugle, de non-infériorité (marge de non infériorité 10%)

• Critère principal : • Composite microbiologique et guérison clinique

5–9 jours après traitement

n (%) Patient Characteristics

C/T (n = 398)

Levofloxacin (n = 402)

Age, y, mean [SD] 49.1 [19.7] 48.1 [20.2]

Gender

Male 105 (26.4) 103 (25.6)

Primary diagnosis

Pyelonephritis 328 (82.4) 328 (81.6)

cLUTI 70 (17.6) 74 (18.4)

Antibiotics 14 days prior to first dose*

14 (3.5) 6 (1.5)

Urinary catheter at baseline#

11 (2.8) 10 (2.5)

Bacteremia 29 (7.3) 33 (8.2)

Diabetes 42 (10.6) 40 (10.0)

Hypertension 125 (31.4) 119 (29.6)

1,083 patients avec

cUTI

Randomisation (1:1)

C/T 1.5 g IV q8h

Lévofloxacine 750 mg IV / j

Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956.

Zerbaxa®: ASPECT-cUTI. Efficacité Critère Principal

37

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Primary end point(mMITT)

Secondary endpoint(ME)

Secondary endpoint

(mMITT)

Secondary endpoint (ME)

Patie

nts (

%)

ZERBAXA Levofloxacin

Composite microbiologic and clinical cure rates

Microbiologic eradication rates

8.5 (95% CI: 2.3 to 14.6)

8.0 (95% CI: 2.0 to 14.0)

8.3 (95% CI: 2.4 to 14.1)

76.9 83.3 80.4

86.2

68.4 75.4

72.1 77.6

8.6 (95% CI: 2.9 to 14.3)

Ceftolozane/tazobactam :

• Non-infériorité démontrée vs lévofloxacine

sur le critère principal clinique

• Statistiquement non inférieur au traitement

par lévofloxacine (dosé élevée et durée

prolongée) sur le critère principal et les

critères

• Chez les patients présentant des cUTI,

incluant les pyélonephrites

Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956.

Zerbaxa®: ASPECT-cIAI

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• ASPECT-cIAI: • Étude randomisée, multicetrique, double insu, de non-

infériorité (marge de non infériroté 10%)

• Critère principal: • Guérison clinique 24–32 jours après initiation du traitement

n (%) Patient Baseline Characteristics

C/T + Metronidazole (n = 389)

Meropenem (n = 417)

Sex, male 218 (56.0) 248 (59.5) Age in years, mean [SD]

50.8 [18.3] 50.4 [16.9]

Age ≥ 75 years 46 (11.8) 37 (8.9) APACHE II score*, mean [SD]

6.2 [4.2] 6.0 [4.1]

Peritonitis 337 (86.6) 340 (81.5) Localized complicated appendicitis

115 (29.6) 142 (34.1)

Origin of current infection# in > 10%

Appendix 179 (46.0) 205 (49.2) Biliary-cholecystitis 73 (18.8) 69 (16.5) Colon 56 (14.4) 62 (14.9) Stomach/duodenum 40 (10.3) 39 (9.4)

* Data missing in one patient; # Investigator could choose > 1 site, totals are not mutually exclusive.

993 patients avec cIAI

Randomisation (1:1)

C/T 1.5g IV q8h + métronidazole 500 mg IV q8h

Méropénème 1 g IV q8h

Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471

Zerbaxa®: ASPECT-cIAI

39

C/T plus métronidazole vs méropénème :

• Non infériorité démontrée sur le critère principal à la visite TOC (population MITT) : différence : −4.2%, IC 95% −8.91% à 0.54%

• Non infériorité démontrée : • Population microbiologiquement évaluable (ME)

différence : −1.0; 95% CI: −4.52 à 2.59 • Population cliniquement évaluable (CE) : 0.1%; 95%

CI : – 3.30% à 3.55% • En intention de traiter (ITT) : –2.6%; 95% CI: –7.08% à

1.87%) à la visite TOC

0102030405060708090

100

Primary endpoint (MITT)

Secondary endpoint (ME)

Secondary endpoint (CE)

Secondary endpoint (ITT)

Patie

nts (

n%)

ZERBAXA + metronidazole Meropenem

n = 323/ 389

n = 364/ 417

n = 259/ 275

n = 304/ 321 NR NR NR NR

–4.2 (95% CI: –8.91 to 0.54) –2.6 (95% CI:

–7.08 to 1.87)

83.0

94.2 94.1

83.6 87.3

94.7 94.0

86.2

–1.0 (95% CI: –4.52 to 2.59)

0.1 (95% CI: –3.30 to 3.55)

Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471

Zerbaxa®: HAS & Avis de la Commission de la Transparence

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrites • Pertinence clinique des résultats discutable

• Transposabilité est limitée dans les infections urinaires sévères et/ou dues à des bactéries multirésistantes car seules 12,8% des bactéries étaient des entérobactéries à BLSE (dont 10,4% d’E. coli).

• Absence d’appréciation de la gravité de l’infection

• Faible proportion d’hémocultures positives (7%).

• Lévofloxacine : comparateur suboptimal • Prévalence de la résistance aux quinolones parmi les espèces

bactériennes responsables de l’infection

• Limitation importante de la démonstration du bénéfice de ZERBAXA.

Infections intra-abdominales compliquées • Pertinence clinique limitée

• Transposabilité des résultats limitée dans les infections intra-abdominales sévères et/ou dues à des bactéries multirésistantes relevant d’un traitement par un antibiotique de la classe des carbapénèmes.

• Les infections traitées étaient essentiellement des infections peu graves :

• appendicites perforées ou des abcès péri-appendiculaire, • dont 70,1% n’étaient pas compliqués) ;

• Réponse plus faible avec ceftolozane/tazobactam vs méropénème chez les patients ayant un score APACHE ≥ 10 et chez les patients âgés de plus de 65 ans.

• Non infériorité de ZERBAXA vs méropénème non démontrée en cas d’infections dues à des bactéries à Gram positif. Dans un contexte d’infections nosocomiales, les infections intra-abdominales compliquées à entérocoques sont fréquentes et naturellement résistantes aux C3G.

40 http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf

Zerbaxa®: HAS & Avis de la Commission de la Transparence

• Service Médical rendu • La Commission considère que le service médical rendu par ZERBAXA est important dans

les indications de l’AMM. • La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités agréées

à l’usage des collectivités dans les indications et aux posologies de l’AMM.

• Amélioration du Service Médical Rendu • La Commission considère que ZERBAXA n’apporte pas d’amélioration du service

médical rendu (ASMR V) dans la prise en charge. • La Commission souhaite la mise en place d’une étude de suivi permettant de décrire les

conditions d’utilisation de ZERBAXA en vie réelle.

41 http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/evamed/CT-14850_ZERBAXA_PIC_INS_Avis3_CT14850.pdf

Cetazidime/Avibactam Zavicefta®

42

Zavicefta® : Mécanisme d’Action

• Ceftazidime :

• Inhibiteur de la synthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie

• Fixation aux PLP

• Lyse et la mort de la bactérie.

• Avibactam :inhibiteur de β-lactamases non-β-lactamine

• Forme un complexe covalent avec l’enzyme, stable à l’hydrolyse.

• Inhibe les β-lactamases des classes Ambler A et C et certaines enzymes de classe D, dont les β-lactamases à spectre étendu (BLSE), les carbapénémases KPC et OXA-48 et les enzymes AmpC.

• N’inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-β-lactamases)

• N’est pas capable d’inhiber de nombreuses enzymes de classe D.

D’après RCP : http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004027/WC500210234.pdf

http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004027/WC500210234.pdf





Zavicefta® : Ceftazidime/Avibactam

Présentation

• Ampoule :

• 2g ceftazidime + 500 mg avibactam

• AMM : 24 juin 2014

• Avis de transparence ?

• ATU nominative

Indications • Infections intra-abdominales compliquées • Infections des voies urinaires compliquées, dont les

pyélonéphrites • Pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies

acquises sous ventilation mécanique • Zavicefta est également indiqué dans le traitement

des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez des patients adultes pour qui les options thérapeutiques sont limitées


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Zavicefta® : Infections Intra-Abdominales Compliqués (cIAI)

• Objectif de la phase III : • Démontrer la non-inferiority (marge de 12.5%) de CAZ-AVI + métronidazole vs méropénème • Guérison clinique à la visite de “Test of Cure” (TOC), au moins 14 j après la dernière

administration • Démontrer l’efficacité de CAZ-AVI chez les Pts porteurs de souches CAZ-R

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EOT (end-of-treatment) 24 h après la dernière perfusion IV

Méropénème 1000 mg, 30 min IV infusion, q8h

Ceftazidime-avibactam (2000–500 mg, perfusion IV 2 h)

+ métronidazole (500 mg, perfusion IV 60 min)

q8h Patients hospitalisés âgés

≥18 ans avec cIAI nécessitant une hospitalisation (5–14 jours)

Randomisation 1:1

LFU (late follow-up)

42–49 jours après randomisation


Marge NI 12,5% (puissance pour marge de NI selon FDA)

TOC (test-of-cure)


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Parameter CAZ-AVI + MTZ (n=520) MER (n=523)

Age, years, mean (SD) 49.8 (17.5) 50.3 (18.3) Gender, male, n (%) 326 (62.7) 332 (63.5) Renal status – moderate impairment (CrCL >30–≤50 mL/min) 41 (7.9) 43 (8.2)

APACHE II score, n (%) ≤10 437 (84.0) 434 (83.0) >10–≤30 78 (15.0) 80 (15.3) >30 1 (0.2) 0

Primary diagnosis, n (%) Cholecystitis 87 (16.7) 77 (14.7) Diverticular disease 35 (6.7) 52 (9.9) Appendiceal perforation or periappendiceal abscess 218 (41.9) 213 (40.7) Acute gastric and duodenal perforations 96 (18.5) 99 (18.9) Traumatic perforations 9 (1.7) 8 (1.5) Secondary peritonitis 36 (6.9) 33 (6.3) Intra-abdominal abscess 39 (7.5) 41 (7.8)

Single abscess 32 (6.2) 35 (6.7) Multiple abscess 7 (1.3) 6 (1.1)

cIAI not confirmed at surgery 0 0 Bacteraemia, n (%) 22 (4.2) 14 (2.7)

Disease characteristics (mMITT population) n=413 n=410 Ceftazidime-resistant, n (%) 47 (11.4) 64 (15.6)

Mazuski JE, et al. Clin Infect Dis. 2016; doi: 10.1093/cid/ciw133

http://clinicaltrials.gov/show/NCT01499290

• Non infériorité de Ceftazidime-avibactam versus méropénème dans toutes les populations analysées à la visite TOC • La limite inférieure des ICs 95% pour les critères secondaires à la visite EOT sont numériquelment supérieures à –10%

Population n

Guérison cliniquen/N (%) Difference, %

(IC 95% ) CAZ-AVI + MTZ MER

MITT (EMA co-primary analysis population)

1043 429/520 (82.5) 444/523 (84.9) –2.4 (–6.90, 2.10)

CE at TOC (EMA co-primary analysis population)

826 376/410 (91.7) 385/416 (92.5) –0.8 (–4.61, 2.89)

mMITT (FDA primary analysis population)

823 337/413 (81.6) 349/410 (85.1) –3.5 (–8.64, 1.58)

-30 -20 -10 0 10% difference taux guérison clinique (95% CI)


Mazuski JE, et al. Clin Infect Dis. 2016; doi: 10.1093/cid/ciw133



49 Mazuski JE, et al. Clin Infect Dis. 2016; doi: 10.1093/cid/ciw133

CAZ-AVI + MTZ (n=413)

MER (n=410) Comparison between groups

Pathogen n Clinical cure

n (%) n Clinical cure

n (%) Difference, %

(95% CI)

All ceftazidime-resistant 47 39 (83.0) 64 55 (85.9) –3.0 (–17.89, 10.60)

All ceftazidime-susceptible 289 237 (82.0) 292 256 (87.7) –5.7 (–11.57, 0.17)

Réponse clinique pathogènes CAZ-R (population mITT)

CAZ-AVI + métronidazole = guérison clinique similaire au méropénème dans les infections à BGN CAZ S et R


Infections Urinaires

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Zavicefta® : Infections Urinaires Compliqués (cUTI)

• Deux études identiques, double insu, double aveugle, randomisées, multicentriques, en groupe parallèles, comparant efficacité et safety de ceftazidime-avibactam versus doripenem

• Analyse poolée de toutes les données des deux études (RECAPTURE 1 & 2)

Wagenlehner F et al. Clin Infect Dis. 2016; doi: 10.1093/cid/ciw378

EOT (End of treatment) within 24

hrs last IV infusion

Doripénème (500 mg q8h)

Ceftazidime-avibactam (2 000 mg CAZ + 500 mg AVI) q8h

Patients hospitalisés âgés ≥18 ans, avec cUTI ou pyélonéphrite

aigue

(5–10 jours de tt IV†)

Randomisation 1:1

TOC (Test of cure)

LFU (Late follow-up)


21-25 jours après randomisation

†Traitement possiblement prolongé jusqu’à 14 jours si bactériémie

Zavicefta® : Infections Urinaires Compliqués (cUTI)

Critère principal • FDA co-primary endpoints

• Proportion de patients avec résolution des symptômes† (ou retour à l’état basal) à la visite de J5 (basé sur questionnaire patient)

• Proportion de patients avec réponse microbiologique favorable ET résolution des symptômes (ou retour à l’état basal) à la visite TOC dans la population mMITT

• EMA primary endpoint • Proportion de patients avec réponse microbiologique

favorable par-patient (éradication) à la visite TOC dans la population mMITT

• Marge de non infériorité spécifiée par le sponsor de –12.5%. Marge de non-infériorité requise par la FDA : – 10%

†Résolution des symptômes spécifiques d’UTI, à l’exception de la douleur du flanc, avec résolution ou amélioration de la douleur du flanc de l’état initial à la visite de J5

Critères secondaires • Réponse microbiologique par patient aux visites

EOT (IV) et LFU • Réponse microbiologique par patient et par

pathogèn aux visites TOC et LFU chez les patients avec ≥1 pathogène non sensible à la ceftazidime ou seulement sensible à la ceftazidime à l’état initial.

• Guérison clinique selon l’investigateur aux visites EOT (IV), TOC et LFU

• Guérison clinique maintenue à la visite LFU • Sécurité utilisation par surveillance des EIs

52 Wagenlehner F et al. Clin Infect Dis. 2016; doi: 10.1093/cid/ciw378

Patients randomisés n=1033

CAZ-AVI n=516

Doripénème n=517

Population “safety” n=511 (5 n’ont pas reçu de tt)

Population mMITT n=393

Population “safety” n=509 (8 n’ont pas reçu de tt)

Population mMITT n=417

Visite TOC visit n=490 Étude finalisée n=473

Sortie d’étude n=43 (décision patient n=12, non éligibilité

n=1, perdu de vue n=20, autre raison=10)

Visite TOC n=492

Étude finalisée n=476 Sortie d’étude n=41 (decision patient n=12), non éligibilité

n=6, perdu de vue n=20, autre raison 3)

Zavicefta® : Infections Urinaires Compliqués (cUTI) Design RECAPTURE

Wagenlehner F et al. Clin Infect Dis. 2016; doi: 10.1093/cid/ciw378

Zavicefta® : Infections Urinaires Compliqués (cUTI) Caractéristiques des Patients (mMITT)


CAZ-AVI (n=393)

Doripenem (n=417)

Age, years, mean (SD) 51.4 (20.2) 53.3 (18.6) Gender, male, n (%) 121 (30.8) 124 (29.7) Body mass index kg/m2, mean (SD) 26.2 (5.9) 26.3 (5.6) Renal status, n (%)

Normal renal function/mild impairment (CrCL >50 mL/min) 350 (89.1) 379 (90.9) Moderate impairment (CrCL >31 to ≤50 mL/min) 42 (10.7) 35 (8.4) Severe impairment (CrCL <31 mL/min) 1 (0.3) 3 (0.7)

White blood cell count, 109/mL, median (range) 8.5 (3.3, 27.8) 7.9 (3.1, 35.4) Bacteraemia, n (%) 38 (9.7) 33 (7.9) Diagnosis, n (%) cUTI without pyelonephritis 106 (27.0) 121 (29.0) Pyelonephritis 287 (73.0) 296 (71.0)

With ≥1 complicating factor 41 (10.4) 39 (9.4) Meeting symptom criteria for cUTI 33 (8.4) 31 (7.4)

Baseline pathogen in urine, n(%)†

Enterobacteriaceae 376 (95.7) 396 (95.0) Escherichia coli 292 (74.3) 306 (73.4) Klebsiella pneumoniae 44 (11.2) 56 (13.4) Proteus mirabilis 17 (4.3) 13 (3.1)

Other Gram-negative bacteria 18 (4.6) 21 (5.0) Pseudomonas aeruginosa 18 (4.6) 20 (4.8)

Prior systemic antibiotic use, n (%) 28 (7.1) 27 (6.5)

19,6% des pathogènes non sensibles à la ceftazidime

Zavicefta® : Infections Urinaires Compliqués (cUTI) Efficacité Critère Principal mMITT


Patients, N (%) CAZ-AVI (n=393)

Doripenem (n=417)

Difference, % (95% CI)

FDA co-primary endpoints Patient-assessed symptomatic resolution at Day 5 276 (70.2) 276 (66.2) 4.0 (– 2.39, 10.42) Combined patient-assessed symptomatic resolution and favourable per-patient microbiological response at TOC 280 (71.2) 269 (64.5) 6.7 (0.30, 13.12)

Per-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)

Patient-reported symptomatic resolution at TOC 332 (84.5) 360 (86.3) – 1.9 (– 6.78, 3.02) EMA primary endpoint Per-patient favourable microbiological response at TOC 304 (77.4) 296 (71.0) 6.4 (0.33, 12.36)

Non-infériorité démontrée selon le critère principal composite FDA, et superiorité démontrée selon le critère principal EMA

Non-inferiority si la limite inférieure de l’IC 95% à la visite TOC est supérieuire à –12.5%. La marge d’infériorité de la FDA : limite inférieire de l’IC95%% supérieure à –10.0%.

Conclusion : Y a-t-il de l’Espoir ?

• Potentiel : microbiologiquement intéressant • Développement clinique : souvent pénalisant • Tzenir compte de : • L’AMM • L’Avis de la HAS • Population cible très différente des populations des études • Quelle utilisation ?

• Documentation microbiologique +++ • Sur indication hors AMM • Place en probabiliste limitée • Épargne des carpapénèmes

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Documents

Nouveaux Antibiotiques : Y a-t-il de l’Espoir...CIRI U1111, UCBL1, UFR Lyon Sud – Charles Mérieux [email protected] Lyon, le mardi 4 octobre 2016 1 Témocilline