Nouveaux médicaments inotropes positifs

@ Masson, Paris. Ann Fr Anesth R~anim, 1 0 62-69, 1991

MISE A JOUR

Nouveaux m6dicaments inotropes positifs

New inotropic drugs

J.J. LEHOT

D6partement d'Anesth6sie-R6animation, H6pital Cardiovasculaire et Pneumologique Louis-Pradel, 28 rue du Doyen L6pine, 69394 Lyon Cedex 03.

1. Introduction

2. Inhibiteurs de la phosphodiest6rase 2.1. M6canisme d'action 2.2. Bipyridines

2.2.1. Amrinone 2.2.2. Milrinone

2.3. D6riv6s de l'imidazolone 2.3.1. Enoximone 2.3.2. Piroximone

SOMMAIRE

2.4. D6riv6 du benzimidazole : pimobendan 2.5. Activit6 compar6e

3. Chlorhydrate de dopexamine 3.1. Donn6es pharmacologiques 3.2. Effets cliniques 3.3. Effets secondaires 3.4. Indications et contre-indications 3.5. Activit6 compar6e

4. Conclusion

Mots-cl6s : CHOC : choc cardiog~nique ; T O N I C A R D I A Q U E S : inhibiteurs des phosphodiesMrases.

1. INTRODUCTION

Les agents inotropes sont les m6dicaments capa- bles d 'augmenter la contractilit6 myocardique. Cette derni6re n'est pas directement mesurable en pratique clinique mais elle contribue ~ la performance myocardique aux c6t6s d'autres facteurs : pr6charge, postcharge, fr6quence cardiaque, syn- chronisme auriculoventriculaire, relaxation et com- pliance ventriculaires.

Avant d'utiliser un agent inotrope, les d6sordres hydro61ectrolytiques, gazom6triques et acidobasi- ques, une an6mie importante, un trouble du rythme grave, doivent 6tre corrig6s et une vol6mie optimale doit ~tre 6tablie. Si la pression art6rielle et le d6bit cardiaque demeurent insuffisants, le r ecours ~ un agent inotrope devient n6cessaire. Les sympathomimdtiques classiques ont 6t6 et demeurent les agents les plus utilis6s pour leurs effets b6ta-agonistes (isopr6naline, adr6naline, dobutamine et dopamine), alpha-agonistes (noradr6- naline, adr6naline, dopamine), et/ou delta-agonistes (dopamine) (tableau I). Les effets b6ta- mim6tiques sont responsables, outre de Faction

inoffope, d'effets chronotrope, bathmotrope et dromotrope positifs. Mais les agents inotropes pos- s6dent aussi des actions vasculaires directes ou indirectes. La stimulation alpha-adr6nergique entraine une vasoconstriction, la stimulation b6ta-2 adrdnergique entraine une vasodilatation, et la stimulation des rdcepteurs delta provoque une vasodilatation r6nale avec augmentation de la diur~se.

Le clinicien poss6de donc actuellement une panoplie d'agents inotropes positifs 6tendue, adap- t6e aux situations h6modynamiques les plus fr6- quentes. Cependant, une d6faillance cardiaque aigu6 associant un bas d6bit cardiaque et des r6sis- tances vasculaires 61ev6es sera trait6e au mieux par un agent inotrope et vasodilatateur ayant peu d'effets chronotropes. Ceci a conduit ~ la synth~se d'agents nouveaux, tels que les inhibiteurs de la phosphodiest6rase III (IPD) ou la dopexamine. Nous limiterons notre propos aux d6faillances cardiaques aigu6s ; en effet, pour l'insuffisance cardiaque chronique, seuls les vasodilatateurs ont fait la preuve de leur efficacit6 en terme de survie [55, 7Ol.

Requ le 23 f6vrier 1990, accept6 apr~s r6vision le 10 septembre Tires a part: J.J. Lehot. 1990.

NOUVEAUX INOTROPES 63

Tableau I. - - Proprietes de dix agents inotropes & partir des donnees de la litt6rature

Vasodilatation Augmentat ion A c t i o n Con t r ac t i l i t 6 T a c h y c a r d i e E f f e t V a s o - V a s o d i l a t a t i o n r 6 n a l e d e la M'QO~

m y o c a r d i q u e a r y t h m o g 6 n e c o n s t r i c t i o n e t d iu r6se

I s o p r 6 n a l i n e + + + + + + + + + + + + 0 + + + + 0 + +

D o b u t a m i n e + + + + + + 0 ~ + + 0 +

D o p a m i n e + + + + + + + + 0 h + + + 0 + + +

A d r 6 n a l i n e + + + + + + + + + + + + + + 0 + + +

N o r a d r 6 n a l i n e + + + + + + + 0 0 + +

D o p e x a m i n e + + + + + + 0 + + + + + +

A m r i n o n e + + + + + 0 + + 0 0

M i l r i n o n e + + + + + + 0 + + + 0 0

E n o x i m o n e + + + 0 0 0 + + 0 +

P i r o x i m o n e + + + + 0 0 0 + + 0 +

2, INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTI~RASE III

Ces compos6s sont qualifi6s d'<< inodilatateurs ~.

2.1. Mecanisme d'action

Seuls les inhibiteurs de la fraction III de la phosphodiest6rase seront abord6s. Les IPD ralen- tissent la d6gradation de I 'AMPc par les phospho- diest6rases au niveau des myocytes et des fibres musculaires lisses vasculaires [16]. L'augmentation de la concentration d 'AMPc dans les cellules myo- cardiques provoque une 616vation de l'entr6e de calcium dans le cytosol et la mise en jeu de l'interaction actine-myosine responsable de l'effet inotrope. I1 est possible que certains IPD sensibili- sent les prot6ines contractiles h l'action du calcium [74]. A l'inverse, l'616vation d 'AMPc dans les fibres musculaires lisses vasculaires entralne une relaxation. Nous nous limiterons aux agents actuellement disponibles ou qui devraient l'6tre dans un avenir proche.

2.2. Bipyridines

2.2.1. Amrinone (Inocor ~)

La demi-vie d'61imination de l 'amrinone est de 1,4 ~ 4,1 h en fonction de la vitesse d'ac6tylation d6termin6e g6n6tiquement [40, 54]. Administr6e par voie i.v. chez le volontaire sain, cette demi-vie peut d6passer 12 h chez l'insuffisant cardiaque [19]. L'amrinone est peu li6e aux prot6ines plasmatiques. Une valeur de 26 h 40 % de la dose administr6e par voie i.v. est excr6t6e sous forme inchang6e dans les urines [45]. Le reste subit une glucuroconjugaison et une N-ac6tylation au niveau du foie. I1 a 6t6 recommand6 d'utiliser une perfusion continue de 5 a 10 Ixg" kg -1- min -1 apr6s une dose de charge de 1,5 m g - k g -1 administr6e en 3 min. Mais pour 6viter un pic plasmatique parfois responsable d'une vasodilatation excessive, la dose de charge peut 6tre administr6e ~ raison

de 40 lxg -kg -1 .~min -1 pendant une heure [45]. L'effet maximal est atteint ~ la 20 e min. La dose de charge est de 3 h 4,4 m g . kg -1 chez le nou- veau-n6 et l~e nourrisson, h fractionner en plusieurs injections. L'entretien sera assur6 chez le premier pa r une perfusion de 3 ~ 5 Ixg" kg -1- min -1, et chez le second par une perfusion de 10 p.g • kg -1 • rain -1 [43].

Les effets h6modynamiques de l 'amrinone associent une baisse de la pr6charge, une augmentation des index cardiaque et systolique, une 16g6re acc616ration de la fr6quence cardiaque et une baisse des r6sistances vasculaires [1]. Chez des patients en insuffisance cardiaque congestive ?t la dose de 10 ~ 20 Ixg • kg -~ • min -1, les effets 61ec- trophysiologiques se limitent g une diminution mod6r6e de la p6riode r6fractaire et du temps de conduction dans l'oreillette et le noeud auriculoventriculaire [28, 52]. Chez des patients pr6sentant une myocardiopathie isch6mique, une baisse du ddbit coronaire et de la consommation d'oxyg6ne du myocarde est observ6e [3] sans changement d'extraction des lactates, probablement grfice ~ la baisse des conditions de charge ventriculaire.

L'utilisation par voie i.v. de l 'amrinone a 6t6 approuv6e par la Food and Drug Administration d6s 1984, ce qui explique le nombre d'6tudes cliniques qui lui sont consacr6es dans des indications 6tendues : insuffisance cardiaque congestive [3, 4, 48], attente de transplantation cardiaque [7, 14, 24], surdosage en b~ta-bloqueur ou en v6rapa- mil [24, 25], sevrage de la circulation extracorporelle [42] et bas d6bit cardiaque apr6s chirurgie cardiaque [20, 26, 32]. Dans les hypertensions art6rielles pulmonaires avec d6faillance ventriculaire droite, la pression art6rielle pulmonaire s'abaisse [6, 9, 33] ou n'est pas modifi6e [20, 39, 591 .

L'utilisation de l 'amrinone ~ la phase aigu6 de l'infarctus du myocarde est possible ~ posologie mod6r6e [69], mais doit 6tre soigneusement pes6e en raison de la tachycardie possible au-delh de

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13 txg • kg -1 • rain -1. En pr6sence d'un choc septique [34], le maniement de l'amrinone est d61icat du fait de l'abaissement fr6quent des r6sistances vasculaires syst6miques. La baisse de la pr6charge doit 6tre pr6venue et trait6e par remplissage vasculaire. L'abaissement des r6sistances vasculaires syst6miques peut inciter ?t lui associer un sympa- thomim6tique. De plus, l'effet inotrope de ce der- nier et de l'amrinone est additif.

GA~E et coll. [22] ont 6tudi6 les effets de la dobutamine (11 ixg • kg 1 . min-1) apr6s administration d'un bolus d'amrinone (2 m g - k g -1) chez des patients en insuffisance cardiaque avanc6e. Par rapport aux valeurs observ6es avec amrinone seule, la pression art6rielle moyenne et la fr6- quence cardiaque ont 6t6 peu modifi6es alors que dP/dt max VG et l'index cardiaque ont augment6 et que la pression t616diastolique ventriculaire gauche et les r6sistances vasculaires syst6miques o/at diminu6. OLSEN et coll. [53] rapportent l'6vo- lution favorable de deux patients pr6sentant un choc cardiog6nique gravissime apr~s chirurgie cardiaque sous fortes doses d'amrinone et de dopamine. De m6me, l'amrinone a 6t6 associ6e ~ la noradr6naline pour traiter le bas d6bit cardiaque apr~s pontage aortocoronaire [60].

Peu d'6tudes ont compar6 les effets de l'amrinone h ceux de la dopamine ou de la dobutamine. TANAKA et coll. [68] ont compar6 les effets d'un bolus d'l h 2 m g - k g -1 d'amrinone ?a ceux d'une perfusion de 3 h 7 p,g • kg -1 • min -1 de dopamine ou de dobutamine chez des patients pr6sentant une d6faillance cardiaque aigu6 par infarctus myocardique. Ces trois agents inotropes augmentent de mani6re similaire les index cardiaque et systolique et le travail systolique ventriculaire gauche. La pression capillaire pulmonaire bloqu6e et les r6sistances vasculaires syst6miques baissent plus sous amrinone ou dobutamine que sous dopamine, tandis que la pression auriculaire droite diminue davantage sous amrinone. Les effets sur la fr6- quence cardiaque et la pression art6rielle moyenne sont mod6r6s avec les trois agents. Ces auteurs concluent h u n effet inotrope 6quivalent, mais un effet vasodilatateur art6riel et veineux plus puissant de l'amrinone. Chez des patients pr6sen- tant le m~me type de pathologie, SILKE et coll. [62] ne trouvent qu'un effet vasodilatateur art6riel et veineux, sans am61ioration de la performance ventriculaire. Dans l'insuffisance cardiaque congestive s6v~re, la comparaison de l'amrinone ?a la dobutamine ne montre pas initialement de diff6- rence [38] mais l'on assiste ~ la 8eh ?~ une baisse de l'index cardiaque uniquement dans le groupe dobutamine.

Certains auteurs ont sugg6r6 que l'amrinone pr6venait l'apparition d'une tol6rance h la dobutamine [22, 31]. Chez des patients en insuffisance cardiaque d6compens6e, MAISEL et coll. [46] ont montr6 r6cemment que les effets h6modynamiques

de l 'amrinone administr6e seule pendant 72h s'6puisaient. Ce ph6nom6ne s'accompagne d'une 616vation du taux de cat6cholamines endog6nes et d'une baisse de 31% du nombre de r6cepteurs b6ta-adr6nergiques lymphocytaires. Or, l'internali- sation de ces r6cepteurs refl6te la tol6rance l'amrinone [46]. I1 semble donc peu probable que l'amrinone puisse pr6venir une tol6rance aux sym- pathomim6tiques mais des 6tudes cliniques com- pl6mentaires sont n6cessaires.

Les effets adverses de l'amrinone sont rares. Une relation dose-effet semble exister [22]; un surdosage peut conduire ~ une vasodilatation excessive si elle n'est pas compens6e par un effet inotrope positif chez les patients ne poss6dant pas de r6serve myocardique. On pourra alors effectuer un remplissage vasculaire et utiliser un vasocons- tricteur.

Une thrombop6nie probablement d'origine p6ri- ph6rique survient chez 2,4 % des patients trait6s par voie i.v. [71]. Elle est toujours r6versible l'arr6t du traitement. Des arythmies cardiaques et des troubles digestifs sont rapport6s chez moins de 3 % des patients [71].

Enfin, l'amrinone est contre-indiqu6e en cas d'allergie ~ son excipient, le bisulfite. Elle n'est pas indiqu6e dans ies myocardiopathies obstructives et les valvulopathies obstructives s6v~res, comme t o u s l e s agents inotropes et vasodilatateurs.

2.2.2. Milrinone (Corotrope ®)

La milrinone poss~de une demi-vie de deux heures ; elle est excr6t6e essentiellement sous forme inchang6e dans les urines et sa posologie doit 6tre diminu6e chez l'insuffisant r6nal [1, 11]. La posologie recommand6e Cst de 5 ~g . kg -1. min -1 pendant 10 min, puis de 0,3 ~ 0,75 lxg" kg -1 • min-k

La milrinone est un agent proche de l'amrinone mais 15 lois plus actif pour une m~me dose, ce qui expliquerait sa meilleure tol6rance [64]. Elle pos- s~de des propri6t6s inotropes et vasodilatatrices ainsi qu'un effet lusitrope *, comme en t6moigne l'am61iorafion des indices de relaxation ventriculaire [51]. Compar6e h la dobutamine dans le traitement des d6faillances cardiaques graves, elle entraine une r6duction plus importante des r6sis- tances vasculaires p6riph6riques pour une 616vation de dP/dt max VG similaire [12].

La balance 6nerg6tique myocardique semble 6tre favorablement influenc6e, avec une absence d'augmentation de la consommation d'oxyg~ne myocardique et du produit pression/fr6quence [50] et une dilatation coronaire [50]. Dans l'insuffisance cardiaque, une am61ioration fonctionnelle a 6t6 cons- tat6e, mais la survie ~ six mois n'est pas am61ior6e [63].

• Les m6dicaments poss6dant une activit6 lusitrope positive ~ am61iorent la fonction diastolique ventriculaire (relaxation, remplissages pr6coce et tardif).


2.3. Derives de I'imidazolone

2.3.1. Enoximone (Perfane ®)

L'enoximone est li6e pour 85 % aux prot6ines plasmatiques. Elle est m6tabolis6e en sulfoxyde. Ce principal m6tabolite a une activit6 sept lois moindre et est 61imin6 par voie urinaire. La demi- vie d'61imination de l'enoximone est de 4 /t 6 h et celle du sulfoxyde de 2,2 ~ 7 h, respectivement chez le volontaire sain et chez l'insuffisant cardiaque [21]. Chez l'anurique non insuffisant cardiaque, la demi-vie de l'enoximone est inchang6e mais celle du sulfoxyde est allong6e /a 7,8 h [21]. L'enoximone est utilis6e en bolus i.v. lent de 0,5 1 mg. kg -~, inject6 en 10 min ou en perfusion continue de 90 p~g. kg -1- min -1 pendant 10 30 min. Ce traitement d'attaque peut 6tre com- p16t6 par des doses r6p6t6es de 0,5 mg . kg -1, administr6es toutes les 30 min sans d6passer une dose cumul6e de 3 mg • kg -a. Le traitement d'entretien comporte soit des bolus 4 /a 8 lois par 24 h h la m6me dose que la dose initiale efficace (< 3 mg • kg-1), soit une administration continue la posologie de 5 /t 20 Ixg" kg -1- min -1. Les posologies seront r6duites en cas de baisse excessive des r6sistances p6riph6riques.

Les effets pharmacodynamiques de l'enoximone sont proches de ceux de l'amrinone : ils associent un effet inotrope positif d6pendant de la dose un effet vasodilatateur art6riel et veineux [11]. Cependant, chez des patients atteints par une insuffisance cardiaque congestive, l'enoximone manifeste un effet inotrope positif seulement dans deux tiers des cas [35] ; l'effet vasodilatateur seul est responsable de l'am61ioration clinique dans les cas restants. Chez des patients pr6sentant le m~me type de pathologie, l'administration d'enoximone augmente le d6bit cardiaque et le d6bit musculaire p6riph6rique sans modifier les d6bits r6naux et h6patosplanchniques [44]. L'enoximone a 6gale- ment 6t6 utilis6e seule lors du sevrage de la circulation extracorporelle aprbs pontage aortocoronaire [6], dans le traitement du bas d6bit cardiaque apr6s remplacement valvulaire mitral [23, 29] et chez les patients en attente de transplantation cardiaque [17, 18]. Chez 24patients adress6s en urgence pour une transplantation cardiaque ou pour une assistance circulatoire [18], l'enoximone a 6t6 administr6e en compl6ment /a d'autres agents sympathomim6tiques. Une am61ioration du d6bit cardiaque et une baisse de la pression capillaire pulmonaire sont survenues dans 22 cas. A la fin du premier mois, parmi les 12 patients r6cus6s pour la transplantation, huit ont pu ~tre sevr6s des agents inotropes i.v. avec un relai oral par enoximone.

Enfin, DAss et coll. [13] ont trait6 par l'enoximone des patients atteints d'insuffisances cardiaques aigu6s dans les suites de chirurgie vasculaire. Ils ont mis en 6vidence une augmentation des

index cardiaque et systolique, une absence de variation de la fr6quence cardiaque et de la pression art6rielle et une baisse substantielle des r6sis- tances vasculaires syst6miques. L'6chocardiogra- phie transoesophagienne a montr6 une augmentation de la fraction d'6jection ventriculaire gauche due h une meilleure vidange systolique. En revanche, la surface t616diastolique ventriculaire gauche peu modifi6e t6moignerait d'un effet modeste sur la capacitance veineuse.

INSTALL~ et coll. ont compar6 les effets de l'enoximone ~ ceux de la dobutamine dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive [35]. Pour une augmentation similaire de l'index systolique, la fr6quence cardiaque et le produit pression/fr6quence sont plus 61ev6s sous dobutamine, alors que la baisse de la pr6charge est similaire. Dans le bas d6bit cardiaque apr~s chirurgie valvulaire, enoximone et dobutamine semblent am61iorer l e s conditions h6modynamiques de mani6re 6quivalente [23]. Cependant, une ten- dance ~ la baisse de la pression art6rielle sous enoximone et h son 616vation sous dobutamine a 6t6 constat6e [23]. A p r o p o s d'une observation privil6gi6e et du fait des m6canismes d'action dif- f6rents, VINCENT et coll. [75] ont sugg6r6 une potentialisation des effets de l'enoximone par la dobutamine.

L'hypotension art6rielle est l'effet d616t~re le plus fr6quent surtout si un bolus de plus d ' l mg . kg -1 est inject6 [35]. L'effet vasodilatateur semble responsable d'une augmentation du shunt intrapulmonaire [35]. L'enoximone raccour- cit les p6riodes r6fractaires auriculaire, ventriculaire et du neeud auriculoventriculaire et diminue le temps de conduction du noeud auriculoventriculaire mais ne favorise pas la survenue d'une tachycardie ventriculaire chez des malades h risque [54]. Cependant, la fr6quence des extrasystoles ventriculaires peut croitre chez ces derniers [49]. Enfin, chez des coronariens avec atteinte multitroncu- laire, l'enoximone r6duit significativement les signes ECG d'isch6mie h l'exercice [61]. Cepen- dant, chez des patients atteints d'insuffisances cardiaques s6v~res, cet agent diminue l'extraction myocardique des lactates, sugg6rant l'apparition de shunts intracoronaires [47].

2.3.2. Piroximone (non commercialis6e)

La piroximone produit des effets similaires /~ ceux de l'enoximone mais avec une posologie cinq /i dix fois moindre. Les effets inotropes des deux agents sont identiques mais la piroximone dimi- nuerait moins la pression art6rielle [57].

2.4. D6riv6 du benzimidazole: pimobendan (non commercialis6)

Le pimobendan est un agent inotrope positif et vasodilatateur art6riel et veineux qui inhibe la

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phosphodiest6rase III et augmente la sensibilit6 des myofibrilles au calcium [74]. Chez les patients pr6sentant une myocardiopathie primitive, l'administration i.v. de 5 mg ou 10 mg augmente dP/dt max VG mais une 616vation significative de la fraction d'6jection ventriculaire gauche n'intervient qu'avec la deuxi6me dose et l'augmentation du d6bit cardiaque ne d6pend pas de la dose [56]. En outre, son administration i.v. apr6s pontage coronaire semble augmenter mod6r6ment le d6bit du greffon mammaire interne, alors que le produit pression/fr6quence augmente substantiellement [72].

2.5. Activit6 compar6e des IPD III et des sympathomim6tiques

Les IPD III pr6serveraient mieux la balance 6nerg6tique myocardique mais cela demande con- firmation. Si la fonction diastolique du myocarde est atteinte (myocardiopathie isch6mique, hyper- trophie concentrique du ventricule gauche), l'effet veinodilatateur et lusitrope des IPD III pourrait avoir une incidence favorable [30, 77]. Bien que n'agissant pas par l'interm6diaire des b6ta-r6cep- teurs, ils antagonisent h dose normale les effets inotropes n6gatifs des b6ta-bloqueurs, contrairement aux b~ta-agonistes [74]. La possibilit6 d'une administration discontinue ne monopolise pas une voie veineuse en permanence. De plus, ils sont administrables par voie orale.

En revanche, leur longue dur6e d'action peut 6tre un inconv6nient si un surdosage a entraln6 une hypotension art6rielle ; de plus, leur cofit est nettement plus 61ev6. Les 6tudes comparant leurs effets ~ ceux de l'association d'un sympathomim6- tique et d'un vasodilatateur manquent actuellement. En attendant, il semble raisonnable de r6server leur utilisation aux 6checs des traitements classiques des d6faillances cardiocirculatoires r6sistances vasculaires 61ev6es. Par ailleurs, des 6tudes comparant les IPD III entre eux doivent ~tre r6alis6es.

3. CHLORHYDRATE DE DOPEXAMINE (DOPACARD ®)

3.1. Donn6es pharmacologiques

La dopexamine est une nouvelle cat6cholamine synth6tique. I1 s'agit d'un agent inotrope et vasodilatateur h administrer par voie veineuse continue. Sa demi-vie chez le volontaire sain est de 6 min, et de 11 min chez le patient en bas d6bit cardiaque. EUe suit les m6mes voies m6taboliques que les cat6cholamines endog6nes. La posologie va de 0,5 a 6 Ixg • kg -1 • min -1. II s'agit d'un b6ta-2 agoniste puissant qui stimule 6galement les r6cepteurs dopaminergiques (DA1 pr6synaptiques et DA2 postsynaptiques). La dopexamine diff6re de la dopamine en stimulant peu les r6cepteurs b6ta-1 et en n'agissant pas sur les r6cepteurs alpha-adr6ner-

giques [27]. L'effet b6ta-2 agoniste associe une baisse des r6sistances p6riph6riques et une acc616- ration par voie r6flexe de la fr6quence cardiaque. De plus, la stimulation des r6cepteurs b6ta-2 adr6- nergiques cardiaques entraine un effet inotrope et chronotrope positifs [9]. L'effet DAl-agoniste diminue 6galement les r6sistances vasculaires, notam- ment dans les territoires coronaire, c6r6bral, m6sent6rique et r6nal [66]. I1 s'ensuit, en particu- lier, une augmentation de la natriur6se et de la diur6se. L'effet DA2-agoniste diminue la lib6ration de noradr6naline des terminaisons nerveuses sympathiques p6riph6riques [66]. Enfin, la dopexamine emp6che la recapture de la noradr6naline par les terminaisons nerveuses sympathiques [2], mais sans entrainer de vasoconstriction.

3.2. Effets cliniques

La dopexamine est utilis6e en cas d'insuffisance cardiaque congestive [65]. G6n6ralement, la posologie de 4 Ixg" kg -1- min 1 permet une 616vation du d6bit cardiaque, une baisse des r6sistances vasculaires syst6miques et pulmonaires et de la pression capillaire pulmonaire, au prix d'une 616vation mod6r6e de la fr6quence cardiaque et d'un 16ger changement de la pression art6rielle. Pour une posologie sup6rieure, la fr6quence cardiaque s'ac- c616re nettement et l'index systolique n'augmente plus. Chez l'insuffisant cardiaque, la dopexamine augmenterait la performance cardiaque sans 616va- tion de la consommation d'oxyg6ne myocardique [15].

Dans le bas d6bit cardiaque apr6s pontage aortocoronaire [58], une dose d 1 ~g . kg -1. min -1 augmente l'index cardiaque de 22 % et abaisse les r6sistances vasculaires pulmonaires de 15 %, d'ofl une am61ioration de la fraction d'6jection ventriculaire droite. Avec 2 p~g • kg -1 • min -1, l'index cardiaque augmente de 33 % mais il est accompagn6 d'une acc616ration de la fr6quence cardiaque de 25 %. Les pressions art6rielles syst6mique et pulmonaire ainsi que les pressions auriculaire droite et capillaire pulmonaire ne sont pas modifi6es [58]. Une autre 6tude a montr6 la stabilit6 de la pression capillaire pulmonaire [76]. La capacitance veineuse ne semble pas modifi6e par la dopexamine alors qu'elle est diminu6e par la dopamine [73]. La dopexamine a 6t6 utilis6e pour traiter des oligoanuries survenant apr6s chirurgie g6n6rale [5]. Enfin, chez le patient pr6sentant une insuffisance cardiaque congestive, la dopexamine h 1 p~g-

1 1 kg- • m in - , contrairement h la dopamine, augmente le d6bit h6patosplanchnique [44].

3.3. Effets secondaires

L'utilisation de la dopexamine dans l'insuffisance ventriculaire gauche cons6cutive h un infarctus myocardique s'accompagne d'une acc616ration de la fr6quence cardiaque responsable d'angor pour


des posologies ne d6passant pas 1 txg • kg -~. min I [67]. Dans le choc septique h rdsistances vasculaires pdriph6riques basses, la dopexamine abaisse encore ces r6sistances, mais sans diminution de la pression art6rielle syst6mique [10] et une augmentation de diur6se intervient fi la posologie d ' l p.g. kg -~ • min -1 [11]. Une augmentation mod6rde de l'admission veineuse [76] et des naus6es dues fi la stimulation DA 2 [27] ont 6t6 rapport6es.

3.4. Indications et contre-indications

La dopexamine doit 6tre r6servde aux insuffisances cardiaques h r6sistances vasculaires 61evdes, en augmentant progressivement la posologie pour 6viter une tachycardie ou une hypotension artd- rielle. Elle est contre-indiqu6e en cas de phdochro- mocytome et de traitement par les inhibiteurs de la mono-amine-oxydase. En raison de l'inhibition de la recapture de la noradr6naline au niveau des synapses, son association avec la noradr6naline exp0serait thdoriquement gt des poussdes hyperten- sives et des arythmies [27].

3.5. Activite comparee

Chez des patients t6moignant d'une insuffisance cardiaque s6v6re [41] ~ des doses inf6rieures 5 ixg • kg -1 • min -~, la fr6quence cardiaque est acc616r6e par la dopexamine et non par la dopamine ; l'effet inotrope de la dopexamine 4 ixg. kg -1. min -~ est comparable ~ celui de la dopamine ~ 2 txg-kg -x. min 1, et cette derni6re abaisse moins les r6sistances vasculaires syst6mi- ques. Chez des patients pr6sentant une cardiopa- thie isch6mique [36], la dopexamine et la dopamine augmentent le d6bit cardiaque et diminuent les r6sistances vasculaires syst6miques de mani6re similaire avec une posologie de la dopamine cinq fois plus 61ev6e que celle de la dopexamine. Chez ces patients, la dopexamine produirait moins d'extrasystoles ventriculaires [36]. Contrairement la dopamine utilis6e h doses 61ev6es, la dopexamine n'augmente pas la pression art6rielle et tend

diminuer davantage les rdsistances vasculaires syst6miques.

Chez des insuffisants cardiaques [37], la dopexa- 4Ix • kg -1- min-') ou la dobutamine mine (

(10 Ixg • kg-- rain -~) augmentent le volume d'6jection systolique et l'index cardiaque de mani6re similaire. La dobutamine n'a pas d'effet sur la pression art6rielle systolique, alors que la dopexamine l'abaisse mod6r6ment. De m6me, la dobutamine ne modifie ni la pression art6rielle pulmonaire moyenne ni les r6sistances vasculaires pulmonaires, alors que la dopexamine les abaisse. Enfin, il n'a pas 6t6 observ6 de tachyphylaxie avec la dopexamine administr6e pendant 48 h, contrairement h la dobutamine. Ceci pourrait s'expliquer par la plus grande contribution des r6cepteurs

b6ta-1 adr6nergiques h l'effet inotrope de la dobutamine, sachant que l'insuffisance cardiaque s'accompagne d'une r6duction de densit6 des r6cep- teurs b6ta-1 [10]. II est possible que l'absence de tachyphylaxie constat6e avec la dopexamine pro- vienne de ses effets inotropes d6pendant des r6cepteurs b&a-2 qui sont en proportion plus 61e- v6e dans le ceeur d6faillant que dans le coeur normal [8]. En revanche, une tachyphylaxie a 6t6 observ6e h la sixi6me heure d'administration de dopexamine dans un choc septique [11].

Au total, cet agent appara~t sup6rieur h la dopamine puisque, tout en poss6dant des effets r6naux, il n'expose pas au risque de vasoconstriction p6ri- ph6rique. En revanche, il ne peut 6tre utilis6 seul en cas d'hypotension. L'absence d'effet sur la capacitance veineuse autoriserait une augmentation de la performance cardiaque sans avoir recours une expansion vol6mique pour compenser la baisse de la pr6charge, comme cela est souvent observ6 avec les IPD II[.

4. CONCLUSION

La n6cessit6 d'une exploration h6modynamique devant toute d6faillance cardiocirculatoire r6frac- taire est renforc6e par la diversification des ehoix th6rapeutiques qui nous sont offerts. La d6cennie

venir verra la diffusion d'agents ~ la fois inotropes positifs et vasodilatateurs pour traiter ies d6faillances cardiaques h r6sistances vasculaires 61ev6es. Certains agents tels que la dopexamine seront choisis pr6f6rentiellement lorsqu'une vasodilatation art6rielle r6nale et splanchnique apparattra souhaitable.

Remerc iemen ts : L'auteur exprime ses remerciements a M rnes Lepage et Vaissaire pour la dactylographie et la mise en page du manuscrit.

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