Nouvelles infections en transplantation rénale · NFS : GB 9600, Hb 11.5 g/dl, Plt 190.000 EPP : hypogammaglobulinémie (5.5 g/l) ... disposant désormais d’un traitement efficace

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Nouvelles infections en transplantation rénale

A. KarrasNéphrologie – Hôpital Foch – Suresnes

Cas clinique

• Mme C, 46 ans, admise pour dyspnée fébrile

• Antécédents : – 2e transplantation rénale il y a 7 mois– Patiente d’origine africaine, 5 grossesses antérieures,

immunisation anti-HLA à 65% avant la 2e greffe– Immunosuppression initiale par ATG (18amp), Tac, MMF,

corticoïdes– Rejet humoral à 1 mois de greffe, traité par Bolus de

Solumedrol, échanges plasmatiques et Rituximab– Efficacité au plan rénal (créat 125 µmol/l) – Réinjection de rituximab à M5 devant ré-apparition de

lymphocytes B

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ADMISSION SAMEDI SOIR

Biologie usuelle : NFS : GB 9600, Hb 11.5 g/dl, Plt 190.000EPP : hypogammaglobulinémie (5.5 g/l)CRP : 70 mg/l, GDS : PO2 65 mmHg

Bactério : Hémocultures négatives à H24Ag Pneumocoque ur. : negAg Legionelle urinaires : nég

En reprenant le dossier : Pas d’antécédents pulmonairesCMV D+R+, Zelitrex arrêté à M4Bactrim arrêté à M3

Fibroscopie Bronchique et LBA

Résultats LBA : - Prédominance de macrophages- Pas d’hémorragie intra-alvéolaire

- Pneumocystis Carinii : négatif- Ag Legionella : négatif- CMV : négatif- BAAR : négatifs

- Présence de filaments aspergillaires

L’aspergillose pulmonaire invasive est rare chez le transplanté rénal (<1%). Les cas surviennent souvent de façon épidémique (exposition à la poussière)La confirmation du diagnostic se fait surtout sur la constatation de lésions

histologiques à la biopsie.Les formes extra-pulmonaires ne sont pas rares (cérébrales +++)La mortalité est élevée (>60%), malgré de multiples traitements désormais

disponibles (amphotéricine B, caspofungine, voriconazole)

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Fibroscopie Bronchique et LBA

Résultats fibroscopie : - nodules multiples sur la muqueuse bronchique

Examen cutané attentif

Kaposi cutano-muqueuxDiagnostic confirmé à l’anapath (histologie typique) ainsi que par la positivité de la sérologie HHV8 et de la PCR HHV8 sanguine

NOUVELLES INFECTIONS : • Découverte récente de nouveaux agents infectieux (HHV-6,

HHV-8, West Nile)

• Identification d’atteintes spécifiques du sujet transplanté rénal sous l’immunosuppression moderne (BK virus, transmission de Candida par le greffon rénal).

• Apparition ou réapparition d’infections déjà connues, jusque-là peu communes dans le contexte de la transplantation rénale (pneumocystose, aspergillose, nocardiose, mycobactériosesatypiques, microsporidiose)

• Elargissement des indications de greffe rénale, avec des receveurs porteurs d’une infection virale active (HBV, HCV, HIV)disposant désormais d’un traitement efficace

• Craintes quand à une pandémie éventuelle, avec une infection aggravée dans le contexte de l’immunosuppression (SARS, grippe aviaire)

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Sarcome de Kaposi (SK)Maladie angioproliférative de la peau et desmuqueuses, pouvant atteindre les ganglions ou les organes profonds, mettant en jeu le pronostic vital

Atteinte cutanée

Atteinte viscérale

HHV8 (KSHV)Herpesvirus découvert en 1994, responsable du SK, de la maladie de Castelman multicentrique et du lymphome des séreuses

Infection à HHV8 (1)

Détection de l’antigène latent LANA du virus HHV8 dans les lésions cutanés de SK

1.4%

Infection à HHV8 chez le patient immunodéprimé•La séroprévalence de l’infection à HHV8 est très variable selon l’origineethnique (3-5% en Europe occidentale, 30-50% en Afrique Subsaharienne)

•Néanmoins, le Sarcome de Kaposi reste une maladie rare, se révélant surtout chez le patient immunodéprimé (infection VIH, traitement immunosuppresseur)

•Le risque de développer un Sarcome de Kaposi après greffe, pour un patient antérieurement séropositif pour l’HHV8 est de 10-30% selon les études

•Le développement du SK est corrélé au degré d’immunosuppression et notamment à la réponse cytotoxique anti-HHV8


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Etude de la réponse lymphocytaire T cytotoxique CD8+ (CTL) spécifique, dirigée contre l’HHV8, par la méthode des tétramères HLA

Lymphocyte Tcytotoxique (CTL)

TCR αβ

HLA classe IPeptide viral

Cellule infectée par HHV8

CD8

TetramèreHLA

classe I

Peptide viral

TCR αβ

Cette méthode, grâce à la fixation de tetramères rendus fluorescents, permet de quantifier en cytométrie de flux les lymphocytes T CD8+ circulants, reconnaissant spécifiquement un peptide viral antigénique, associé à une molécule HLA de classe I donnée.

Streptavidine fluorescente

CTL


Suivi prospectif de la réponse CTL anti-HHV8

durant l’évolution d’un Kaposi post-transplantation

0,00%

0,50%

1,00%

1,50%

2,00%

2,50%

3,00%

3,50%

mois

gBorf65k12orf6orf61

PCRHHV8+ - - + - +

Poussée cut

PCR sanguine HHV8 positive

et poussée

cutanée de Kaposi

DiminutionRéponse CTL

Anti-HHV8Arrêt

AzathioprineDiminutionstéroïdes

58%

67%

24%

CTLperforine+ tetramère +


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Quelle est la véritable importance du problème en France ?

Etude nationale menée entre 2000 et 2004 : Morbidité de l'infection par le virus herpes humain 8 (HHV8) après transplantation rénale

Sérologie HHV8 réalisée chez tous les D et R, de façon prospectiveDonneurs français

- 40 séropositifs sur 3819 testés; prévalence : 1.05%- prévalence variable selon la région : 0 (Nord) à 2.1 (Ile de France)

Receveurs de rein - 149 séropositifs sur 5130 testés; prévalence : 2.11%- prévalence variable selon la région : 0.9 (Ouest) à 6.2 (Ile de France


Chez les patients séropositifs pour l’HHV8 avant la greffe (n=145) :

12,7% ont développé un Kaposi (après un suivi moyen de 903 j [0-1618] La virémie HHV8 était positive avant les manifestations cutanées, chez 12/21 (57%) des patients MK+ vs11/144 (7,6%) des patients MK-(p=0,001)

Pour les patients recevant un greffon HHV8+ :

53 patients (sur 64) ayant un suivi de plus d’un an (durée moyenne 38 mois)Séroconversion sans symptome clinique : 11.8% des receveursPrimoinfection clinique : 2 cas (4% des receveurs)

-1 patient avec bicytopénie fébrile révélant un sd d ’activation macrophagique-1 patient présentant une Maladie de Kaposi cutanéo-viscérale

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• Le risque de transmission avec évènement clinique semble plus faible en greffe rénale qu’en greffe hépatique (6/12 patients = 50%) ou cardiaque (2/6 patients =33% )

• La morbidité est également plus faible en greffe rénale. Parmi les 18 greffés hépatiques ou cardiaque ayant reçu un greffon HHV8+ on note : – 2 syndromes d’activation macrophagique (SAM)– 3 maladies de Kaposi dont 2 extensives, avec lymphoprolifération, – 2 maladies de Kaposi extensives dont 1 avec SAM

En conclusion : • Le risque de MK est élevé chez les patients infectés préalablement à

la greffe (12%). Il justifie un dépistage sérologique des populations àrisque (origine géographique). La virémie HHV8 positive est correlée àl’existence d’une MK mais ne semble pas être un bon facteur prédictif

• Le dépistage systématique des donneurs séropositifs HHV8 est essentiel non pas pour les éliminer mais pour surveiller la virémie HHV8 chez des patients D+R-. Problème : pas de test sérologique commercialisé, pouvant être réalisé en urgence avant le prélèvement.


Infections à HHV6 / HHV7•• Découverte du HHVDécouverte du HHV--6 en 1986, du 6 en 1986, du

HHVHHV--7 en 19907 en 1990

•• Membres de la sousMembres de la sous--famille des famille des BetaherpesvirinaeBetaherpesvirinae,, genre desgenre desRoseolovirusRoseolovirus

•• Répartition ubiquitaire avec une Répartition ubiquitaire avec une forte séroprévalence dans la forte séroprévalence dans la population générale adulte (>90%)population générale adulte (>90%)

•• Tropisme électif mais non exclusif Tropisme électif mais non exclusif pour les lymphocytes T CD4+pour les lymphocytes T CD4+

8

Pouvoir pathogène des HHVPouvoir pathogène des HHV--6 et HHV6 et HHV--77sujet immunocompétentsujet immunocompétent

Exanthème subit ou Roséole infantileExanthème subit ou Roséole infantile ((YamanishiYamanishi et al. 1988)et al. 1988)Asymptomatique +++Asymptomatique +++Syndrome fébrile ± convulsions ± éruption cutanéeSyndrome fébrile ± convulsions ± éruption cutanée

Complications :Complications :-- Encéphalite Encéphalite -- HépatiteHépatite-- Insuffisance médullaire transitoireInsuffisance médullaire transitoire

HHVHHV--77 Asymptomatique +++Asymptomatique +++Syndrome fébrile ± éruption cutanéeSyndrome fébrile ± éruption cutanéeExanthème subitExanthème subitPityriasis rosé de Pityriasis rosé de GibertGibert ?? ((DragoDrago et et alal. 1997). 1997)

HHVHHV--66

Pouvoir pathogène des HHVPouvoir pathogène des HHV--6 et HHV6 et HHV--77sujet immunodéprimésujet immunodéprimé

HHVHHV--66

Greffe de cellules souches hématopoïétiquesGreffe de cellules souches hématopoïétiques

EncéphalitesEncéphalites ((DrobyskiDrobyski et al. 1994, et al. 1994, RieuxRieux et al. 1998)et al. 1998)

PneumopathiesPneumopathies ((CarriganCarrigan et al. 1991, Cone et al. 1993)et al. 1991, Cone et al. 1993)

Syndromes fébriles et rashs (≠Syndromes fébriles et rashs (≠GvHDGvHD)) ((Asano et al. 1991, Cone et al. Asano et al. 1991, Cone et al. 1993, 1993, WilbornWilborn et al. 1994)et al. 1994)

Insuffisances médullaires transitoires et retards à la sortie Insuffisances médullaires transitoires et retards à la sortie d’aplasied’aplasie ((DrobyskiDrobyski et al. 1993, et al. 1993, BoutolleauBoutolleau et al. 2003) et al. 2003)

HépatiteHépatite ((Griffiths et al. 1999)Griffiths et al. 1999)

Transplantation hépatiqueTransplantation hépatique

HHVHHV--66Fièvre, thrombopénie,Fièvre, thrombopénie, encéphaliteencéphalite ((SinghSingh et et alal. 1995). 1995)Rejet du greffonRejet du greffon ((GriffithsGriffiths et et alal. 1999). 1999)Facteur de maladie à HCMVFacteur de maladie à HCMV ((DockrellDockrell et et alal. 1997, . 1997, SinghSingh et et alal. 1997). 1997)

Retard à la sortie d’aplasieRetard à la sortie d’aplasie ((Wang et al. 1996)Wang et al. 1996),, eencéphalitencéphalite ((Chan et al. 1997)Chan et al. 1997)HHVHHV--77

HHVHHV--77

9


Transplantation rénaleTransplantation rénale

--RRééactivation fractivation frééquente de HHVquente de HHV--6 chez le patient transplant6 chez le patient transplantéé (20 (20 àà 50% selon les 50% selon les éétudes, tudes, alors que ce pourcentage est de 10alors que ce pourcentage est de 10--15% chez le patient immunocomp15% chez le patient immunocompéétent). tent). ((CarriganCarrigan et et al. 1991, Cone et al. 1993). al. 1991, Cone et al. 1993). DiversesDiverses manimanifestationsfestations cliniques on cliniques on ééttéé ddéécrites (ficrites (fièèvre vre isolisoléée, he, héépatite, signes neurologiques, syndrome dpatite, signes neurologiques, syndrome d’’activation activation macrophagiquemacrophagique). ).

-- Plusieurs Plusieurs éétudes suggtudes suggéérant un lien entre rejet et rrant un lien entre rejet et rééactivation HHVactivation HHV--6 : 6 : ••AcottAcott et et alal. 1996, . 1996, YalcinYalcin et et alal. 1994. 1994 : : rejets du greffon rrejets du greffon réénal contemporains dnal contemporains d’’une une infection active infection active àà HHVHHV--6 (PCR+ dans PBMC circulants)6 (PCR+ dans PBMC circulants)••OkunoOkuno et et alal. 1990, . 1990, HoshinoHoshino et et alal. 1995. 1995 : : PrPréésence dsence d’’HHVHHV--6 dans le greffon rejet6 dans le greffon rejetéé, , prpréédominant au niveau de ldominant au niveau de l ’é’épithpithéélium tubulaire, de llium tubulaire, de l’’interstitiuminterstitium et de let de l’’infiltrat infiltrat lymphocytairelymphocytaire

--Prévalence plus importante de primoPrévalence plus importante de primo--infection CMV avec maladie à HCMV chez des infection CMV avec maladie à HCMV chez des patients ayant une infection active à HHVpatients ayant une infection active à HHV--6 au décours de la greffe 6 au décours de la greffe ((DesjardinDesjardin et et alal. . 1998)1998).. Association statistique entre risque accru de maladie à CMV et Association statistique entre risque accru de maladie à CMV et détection du détection du génome du HHVgénome du HHV--7 dans les leucocytes 7 dans les leucocytes (Osman et (Osman et alal. 1996, . 1996, ChapenkoChapenko et et alal. 2000, Kidd et . 2000, Kidd et alal. 2000, Tong et . 2000, Tong et alal. 2000).. 2000).


Transplantation rénaleTransplantation rénale

--Etude prospective rEtude prospective rééalisaliséée e àà Saint Louis en 2003 (A. Saint Louis en 2003 (A. KarrasKarras, , ChCh Legendre), Legendre), en association avec len association avec l’é’équipe de virologie de la Pitiquipe de virologie de la Pitiéé (D. (D. CaiolaCaiola, A , A GautheretGautheret--DejeanDejean))

50 patients greffés (30H/20F), âgés de 24 à 72 ans (médiane 48) 50 patients greffés (30H/20F), âgés de 24 à 72 ans (médiane 48) suivis tous les 15 jours durant les 6 mois postsuivis tous les 15 jours durant les 6 mois post--transplantationtransplantation

Type de greffe rein 41 (82%), rein/Type de greffe rein 41 (82%), rein/pancréaspancréas 9 (18%)9 (18%)donneurdonneur cadavériquecadavérique 45 (90%), vivant 5 (10%)45 (90%), vivant 5 (10%)1ère 1ère greffegreffe 40 (80%), 2e 40 (80%), 2e ouou 3e 10 (20%)3e 10 (20%)

Traitement d’induction Traitement d’induction : : SAL 27 (54%), SAL 27 (54%), basiliximabbasiliximab 20 (40%)20 (40%)TraitementTraitement d‘entretien d‘entretien cortcort/MMF//MMF/ciclosporineciclosporine 21 (42%)21 (42%)

cortcort/MMF//MMF/tacrolimustacrolimus 16 (32%)16 (32%)cortcort/MMF//MMF/sirolimussirolimus 6 (12%)6 (12%)

Prophylaxie antivirale Prophylaxie antivirale valaciclovirvalaciclovir jusqu‘àjusqu‘à 44 moismois 43/50 (86%)43/50 (86%)

Evolution de la Evolution de la greffegreffe à M6 : à M6 : surviesurvie greffongreffon 98%98%, s, survieurvie patientspatients 98%98%

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Cinétique de détection post-greffe (1)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

J0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

Temps

Fréq

uenc

e de

dét

ectio

n

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

Nom

bre

méd

ian

de ly

mph

ocyt

es

PCR HHV-6 PCR HHV-7 PCR CMV Ag CMV pp65

Cinétique de la médiane de la charge virale de betaherpesvirus

1

100

10000

1000000

100000000

Sains J0 M1 M2 M3 M4 M5 M6

Temps

Méd

ian

e d

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arg

e vi

rale

Médiane de la charge virale HHV-6Médiane de la charge virale HHV-7Médiane de la charge virale HCMVNombre médian de noyau pour l'antigénémie pp65

Cinétique de détection post-greffe (2)

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Infection à HHV-6 et HHV-7 après transplantation rénale

• Détection plus fréquente que dans la population générale (mais moins fréquente que dans une population de patients hémodialysés !)

• Charge virale identique à celle retrouvée avant la greffe et chez le patient immunocompétent.

• Pas de lien avec la réplication CMV chez une population de greffés recevant une prophylaxie par Valacyclovir.

• Pas de lien entre détection de HHV-6 ou HHV-7 et fièvre inexpliquée, leucopénie, pneumopathie, signes neurologiques inexpliqués, rash

• Néanmoins lien statistiquement significatif entre – Positivité HHV-6 et rejet aigu post-greffe (p = 0.04)– Positivité HHV-7 et cholestase biologique (p = 0.03)

INFECTION A BK VIRUSFamille des papovaviridae, sous-groupe des polyomavirus

– 2 virus humains (BK and JC), 1 virus simien (SV40)– Virus ubiquitaires (65 à 100% de la population adulte)– Décrits initialement en 1971– Nommés d’après les initiales des premiers patients– Virus à DNA, non enveloppés,

à arrangement « microcristalin »Primoinfection asymptomatique dans l’enfance.Réactivation fréquente sans signe

clinique chez l’immunocompétentLe rein et l’urothélium sont le réservoir du virusMaladies « classiques » chez

l’immunodéprimé :• LEMP (JC) dans HIV• Cystite hémorragique (JC ou BK)

chez greffé de moelle

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INFECTION A BK VIRUSNéphropathie à BK virus• Décrite dans les années 80 (Rosen NEJM 1983), considerée alors

comme rare, son incidence semble augmenter à la fin des années 90.• Elle semble plus fréquente chez les patients les plus immunodéprimés

• L’association Tac-MMF, est significativement associée à la NBKV• Des T0 tacro >9 ng/ml semblent favoriser sa survenue• Les protocoles sans stéroïdes semblent prévenir la NBKV• Les multiples traitements de rejet par Solumedrol semblent au contraire

néfastes…• Son incidence varie selon les équipes, les protocoles

d’immunosuppression, les méthodes diagnostiques…• Selon les études menées entre 2001 et 2004,

l’incidence serait entre 1.5 à 7% (4.5% en moyenne)• Une étude longitudinale (Mayo Clinic) montre

une progression de la prévalence (1% en 95, 5% en 01)

INFECTION A BK VIRUSNéphropathie à BK virus (2)• Survient essentiellement pendant la première année post-greffe

(>75% des cas décrits)• Elle se manifeste par une dégradation de la fonction rénale, sans

fièvre, sans signe extra-rénal• L’histologie est caractéristique lorsque l’anatomopathologiste est

habitué ou averti !!!• Néphropathie interstitielle (inflitrat lympho – PNN – monocytes), souvent

focal ou initialement limité à la médullaire• Présence d’inclusions virales dans les celllules tubulaires rénales, avec

mise en évidence d’un gros noyau en verre dépoli• Evolution fréquente vers la fibrose interstitielle• Le diagnostic souvent évoqué initialement (et parfois co-existant avec la

néphropathie BK) est le rejet cellulaire !

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INFECTION A BK VIRUSNéphropathie à BK virus (3)

INFECTION A BK VIRUSNéphropathie à BK virus (3)• Comment confirmer le diagnostic ?

• Marquage viral in situ sur la PBR

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• Recherche de « Decoy Cells » dans les urines

Reflet de la replication virale dans les cellules urothéliales et tubulaires

Mises en évidence sur urines fraîchesaprès coloration de Papanicolaou

Description: cellules à noyau globuleux augmenté de volume avec une grande vacuole centrale et une fine collerette de chromatine à peine visible, parfois perte d’une partie du cytoplasme



• Recherche de « Decoy Cells » dans les urines

• PCR BK virus• Urine :

• peu discriminant (positif chez près de 50 % des patients transplantés pour certains)

• Évocateur de néphropathie à BK si >10 7 copies/ml• Plasma :

• peut être positive en dehors d’une néphropathie à BK virus mais signe néanmoins une réplication active

• Evocateur de néphropathie à BK si > 10 4 copies/ml

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INFECTION A BK VIRUSNéphropathie à BK virus (4)• Comment dépister précocement ?

Hirsch, New Engl J Med 2002

Délai médian d’apparition :

Decoy cells 16 sem ( 2 - 69 )PCR plasmatique 23 sem ( 4 - 73 ) Néphropathie BKV 28 sem ( 8 - 86 )

Screening proposé :1- Decoy cells ou PCR urine /3mois2- Si positif : faire PCR plasma3- Si PCR plasma positif (Seuil ?)

modifier l’immunosuppression

INFECTION A BK VIRUSNéphropathie à BK virus (5)• Comment prévenir la néphropathie à BK virus ?

1. Diminuer l’immunosuppression en se basant sur les marqueurs virologiques ?

Brennan et al AJT 2005

L’adaptation précoce du traitement en cas de virémie (arrêt MMF puis secondairement diminution des anticalcineurines si persistance) semble prévenir l’apparition de néphropathie

0% de néphropathie à BK

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INFECTION A BK VIRUSNéphropathie à BK virus (5)• Comment prévenir la néphropathie à BK virus ?

1. Diminuer l’immunosuppression en se basant sur les marqueurs virologiques ?2. Adapter l’immunosuppression chez le patient à risque ?

Facteurs épidémiologiques : - Age du receveur >55- Diabète sucré- Présence d’une sonde JJ-Séronégativitéprégreffe pour le BK-Absence d’ HLA C7 chez receveur

Etude de l’immunité anti-BK virus :

Comoli Transplantation 2004

INFECTION A BK VIRUSNéphropathie à BK virus (6)• Comment traiter ? 1. Modifications de l’immunosuppression

• Arret MMF ou switch azathioprine• Diminution anticalcineurines• Switch sirolimus• Switch leflunomide

2. Traitement anti-viraux• Cidofovir (sans probenecide)• IgIV

3. Retransplantation si perte du greffon (récidive dans 15% des cas)

Pronostic : perte du greffon évaluée entre 20 et 80% des cas !!!

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Infections du liquide de transport à Candida Albicans

-L’infection du liquide de transport du greffon est fréquente (5-23% selon les séries)

-Les germes habituellement mis en cause sont des entérobactéries, dont l’origine est souvent urinaire (Inf urinaire du donneur), digestive (ouverture du tube digestif en cours de prélèvement), ou secondaire à une contamination iatrogène.

-Le pronostic est souvent bénin en cas d’identification précoce et de traitement antibiotique adapté

-Une exception : l’infection du liquide de transport à Candida Albicans

Facteurs de risque : - antibiothérapie à large spectre chez donneur - séjour prolongé du donneur en réanimation- plaie digestive lors du prélèvement


Modes de présentation :

1- Anévrysme mycotique

-survient dans les 60j

-risque de rupture

-doit conduire à une large resection et une reconstruction artérielle

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2- Rupture anastomotique artérielle précoce

Survenue dans les 15 premiers jours, avant la formation d’un anévrysme ou l’apparition d’anomalies à l’imagerie +++




2- Rupture anastomotique artérielle précoce

Infiltration de la paroi artérielle par des PNN, avec présence de filaments mycéliens

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Comment prévenir les complications :

-Détection systématique avec mise en culture pendant 10j et recherche spécifique de levures dans le liquide de transport.

-Si le liquide est infecté par le Candida : -Recherche systématique d’infection dans hémocultures, liquide deredons, ECBU-Mise en route précoce d’un traitement antifungique (fluconazole, caspofungine, flucytosine)-Imagerie répétée (Doppler, angioscanner, IRM ?)-Discuter néphrectomie de sauvetage (avant la rupture hémorragique)en cas de positivité de tous les prélèvements et inefficacité des antifongiques …

Transplantation rénale chez le sujet HIV+• Anecdotique dans les années 90, la transplantation d’organe chez le

patient HIV+ devient désormais plus fréquente• Les premiers résultats sont plutôt encourageants :

Survie patients (USRDS 96-01), n=47

Survie greffons rénaux (suivi de 2.8 ans)97.7% (vs 93.2 si HIV-)

Abbot et al. JASN 2004; 15 : 1633-9

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Transplantation rénale chez le sujet HIV+

• Les premières séries semblent confirmer les bons résultats : Philadelphie (n=40)Kumar et al. KI 2005; 67 : 1622-9


• Les premières séries semblent confirmer les bons résultats : Philadelphie (n=40)Kumar et al. KI 2005; 67 : 1622-9

Registre SRTR (ATC 05) : 178 patients, à 1 an de la greffeSurvie patients : 92%Survie greffons : 84%

Pas de différence avecles patients HIV-

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• Les recommandations actuelles– Sélection des candidats à la transplantation :

• CD4+>200 depuis plus de 6 mois• CV HIV indetectable (<50 copies/ml) depuis >3 mois• Traitement antiretroviral stable (>3 mois)• Karnofsky >70• Absence de néoplasie récente (<5 ans) en dehors de CIN ano-génitaux• Bonne observance thérapeutique

– Immunosuppression : • SAL non recommandé • Trithérapie corticoïdes - anticalcineurine – MMF ou sirolimus (+/- anti-R-IL2)• Attention aux interractions médicamenteuses

– Surveillance accrue au plan néphrologique : le rejet est fréquent +++ • 9/40 patients dans la série de Kumar et al.• 9/14 dans la série de Frassetto et al. (6 dans la première semaine, avant la CsA)

Am J Transpl 2004; 4(S10) : 83-88


• Les interactions médicamenteuses– Anticalcineurines et anti-rétroviraux :

• Anti-protéases : majorent les taux plasmatiques de CsA/Tac– Inhibent le CYP3A– Interragissent avec la P-gp– Leur biodisponibilité serait également être améliorée par les anticalcineurines…

• Inhibiteurs non-nucléosidiques : diminuent les taux plasm. de CsA/Tac– Inducteurs du CYP3A

• L’association des différents antirétroviraux (et les suscéptibilités intre-individuelles ?) rend les besoins en anticalcineurines très variables

Ainsi, dans l’étude de Kumar, pour des mêmes cibles de ciclo (T0 : 150-200)Posologie moyenne de CsA

anti-protéases 65+/-40 mg/jINN rev transcr 313+/- 208 mg/jIN rev transcr 186+/- 78 mg/j

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• Les interactions médicamenteuses– Anticalcineurines et anti-rétroviraux :

Patients sous antiprotéases seules Patients sous antiprotéase+INNRT

Frassetto et al. Transplantation 2005; 80 : 13-17

Les questions ouvertes : Comment faut-il donner les anticalcineurines ?Petites doses bi-quotidiennes ? Espacer les doses ?Que faut-il surveiller ?T0 ? T2?T4 ? : semble être le mieux corrélé à l’AUC pour les patients sous anti-


• Les problèmes éthiques semblent désormais résolus, avec des études montrant une survie patient et greffon équivalente aux sujets HIV- (à court et moyen terme), et surtout supérieure à la survie despatients HIV+ en dialyse ….

• Les problèmes infectieux paraissent maîtrisables, lorsque la sélection des patients se fait sur des critères solides.

• Les problèmes essentiels semblent surtout immunologiques et pharmacologiques : – Taux de rejet important– Suivi pharmacologique difficile et adaptations médicamenteuses

multiples (à la fonction rénale, aux autres médicaments, aux troubles digestifs, aux problèmes hématologiques…)

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Conclusions• Ces dernières années ont été marquées par la diminution significative d’un

certain nombre d’infections opportunistes « classiques » chez le patient transplanté rénal (CMV, pneumocystis, EBV), notamment grâce aux diverses prophylaxies anti-infectieuses et au meilleur dépistage prégreffe

• Les progrès de la virologie permettent de détecter de nouveaux agents, pathogènes ou non. L’éviction des donneurs d’organes porteurs de ces virus ne doit pas être systématique

• Les patients immunodéprimés sont particulièrement exposés au risque de nouvelles épidémies ou pandémies infectieuses

• Les modifications de nos schémas d’immunosuppression ont fait découvrir de nouveaux agents infectieux (tel le BK virus) ou réapparaitre des maladies peu communes. Les immuno-suppresseurs du futur seront peut-être responsables de nouvelles pathologies infectieuses…

• Néanmoins, de nouveaux traitements et vaccins (HPV) transformeront probablement le spectre et le pronostic des maladies infectieuses du greffé

• La sur-immunosuppression des patients peut être dangeureuse +++

Documents

Nouvelles infections en transplantation rénale · NFS : GB 9600, Hb 11.5 g/dl, Plt 190.000 EPP : hypogammaglobulinémie (5.5 g/l) ... disposant désormais d’un traitement efficace