Lettres à La rédaction

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Le déficit en 1-AT de phénotype ZZ peut être responsabled’une hépatopathie [1]. Il s’agit d’une cholestase néonataledans 11 % des cas. Chez la moitié de ces enfants, on observeune évolution vers la cirrhose avec développement précoced’une hypertension portale. Chez les autres malades, l’hépato-pathie s’améliore et certains n’auront plus d’anomalies clini-ques ni biologiques à l’âge adulte. Chez l’enfant plus grand etchez l’adulte, le déficit en (1-AT de phénotype ZZ peut se mani-fester par une cirrhose, en l’absence d’antécédents de choles-tase néonatale. Chez l’adulte, on note une augmentation durisque de carcinome hépatocellulaire chez le sujet de sexe mas-culin âgé de plus de 50 ans. L’existence d’un registre des défi-cits en 1-AT devrait permettre de mieux connaître l’évolutionde cette pathologie (« alpha1 fundation research registry »www.alphaoneregistry.org).

L’observation rapportée est intéressante car l’atteinte hépati-que des sujets hétérozygotes pour l’allèle Z est controversée [2].Sveger et al. ont étudié 54 enfants PiSZ à l’âge de 18 ans et aobservé une augmentation de l’activité des ALAT et/ou de laGGT dans 6 cas [3]. Cependant, plusieurs cas de cirrhose liée àun déficit en 1-AT de phénotype SZ sont rapportés [4]. Commecela est observé chez les malades de phénotype ZZ, l’hépatopa-thie serait liée à l’accumulation d’ 1-AT au niveau des hépatocy-tes. En effet, chez les sujets Pi null, qui présentent un défaut desynthèse de la protéine, il n’y a pas d’hépatopathie. Par ailleurs,il faut observer qu’il n’y a pas de corrélation entre la quantitéd’ 1-AT séquestrée dans les hépatocytes et la sévérité de l’hépa-topathie. L’atteinte hépatique parfois observée chez les sujets

ayant un phénotype ZZ, serait possible avec d’autres phénoty-pes, dans lesquels il y a aussi une accumulation d’ 1-AT, commechez notre malade PiSZ.

Notre observation montre que le déficit en alpha1-antitryp-sine de phénotype SZ peut se manifester par une hépatopathieévoluant vers la cirrhose. Cette étiologie doit pouvoir être évo-quée devant une hépatopathie chronique mais reste un diagnos-tic d’élimination.

RÉFÉRENCES

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4. Vitoria JC, Roig A, Amiama C. Liver involvement in infants withPiSZ phenotype of 1-antitrypsin deficiency. J Pediatr GastroenterolNutr 1993;17:456.

Optimal use of propranolol in portal hypertensioneveral authors have recently suggested that propranolol should be administered in the late afternoon or early evening in the treatment of portal hypertension [1-3]. Their arguments are based on the circadian variations in portal pressure and azygos blood flow and in the natural

occurrence of variceal bleeding with a peak in the late evening. The inference seems logical.

However, it is also based on the assumption that there is acircadian pharmacodynamic variation with propranolol with apeak shortly after administration. Besides its clinical efficacy,the main target of propranolol is to reduce portal pressure. Tomy knowledge, the duration of the effect of propranolol on por-tal pressure has not been studied either after acute or chronicadministration. Sugano et al. [3] have evaluated the effect ofchronic administration of a low dose –30 mg/d — of conven-tional propranolol over 24 hours, given at 7 PM, on azygosblood flow [3]. The time of peak azygos blood flow changedfrom 5 to 19 hours after the administration time in each patientand the only significant mean reduction was observed at mid-night i.e. 5 hours after administration. Thus, the only conclusionthat can be drawn from this study is that a low dose of pro-pranolol is insufficient to produce a hemodynamic effect for afull day. In addition, we know that the effect of propranolol onportal pressure in patients with portal hypertension is highlyvariable and does not correlate with propranolol racemate orstereoisomer plasma concentrations [4]. Moreover, moderatephysical exercise adversely influences the hepatic hemodynam-ics in patients with cirrhosis, causing a significant increase inportal pressure which is effectively prevented by propranololpretreatment [5]. As physical exercise is usually a daytimeactivity, this does not support the proposal of intake later inthe day.

On the other hand, there is indirect evidence against a circa-dian pharmacodynamic variation of propranolol. Indeed, westudied the ß blockade induced by acute or chronic administra-tion of a fixed dose of propranolol in cirrhotic patients [6].ß blockade was evaluated with resting heart rate and exercisetesting that is considered as the reference for ß blockade. Ourdata showed that a chronic single daily administration of a160 mg dose of conventional propranolol produced a meanduration of effective ß blockade (exercise testing) of 48 hoursand that of long acting 160 mg propranolol was 72 hours(48 18 vs 72 31 hours, respectively). After chronic adminis-tration there was no circadian variations of either propranololblood concentrations or ß blockade. Thus, with both formulationsß blockade was very stable throughout the first 24 hours [6]. Inaddition, there was a significant correlation between the log pro-pranolol blood concentrations and exercise heart rate but notwith the resting heart rate. Thus, there is a relationship betweenpropranolol blood concentrations and one main marker ofhemodynamic ß blockade [6]. In addition, we observed that thedose of propranolol was an independent predictor of varicealbleeding in primary prevention [7] in a controlled trial [8].

So, we acknowledge that, theoretically, a small dose of pro-pranolol might induce a circadian variation in portal pressureeffect especially in patients with portal hypertension without liverdisease. On the other hand, the increased bioavailability of pro-

Chrystèle BUDIN (1), Christine RIVET (1),Jérome DUMORTIER (2), Catherine LEGALL (1),

Raymonde BOUVIER (2), Alain LACHAUX (1)(1) Département de Pédiatrie, Unité d’Hépato-Gastroentérologie,

(2) Fédération des Spécialités Digestives, (3) Laboratoire d’AnatomiePathologique, Hôpital Edouard Herriot, 69437 Lyon Cedex 03.

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pranolol due to the reduced metabolism in portal hypertensionexplains the profound and sustained ß blockade. Depending oncompliance, the use of once-daily long acting propranolol hasdistinct advantages over the conventional, shorter acting formu-lation [9].

Thus, we suggest that the time of administration of pro-pranolol is only a putative condition of efficacy in cirrhoticpatients. Considering the possible dose effect [7] and because ofthe rather large therapeutic window (toxic effects are detected atdoses higher than 500 mg/day in patients without cirrhosis), wethink that a sufficient dose of propranolol is a more importantgoal than its time of administration. In real life conditions as wellas in trials [10] we start with a morning dose of 160 mg longacting propranolol per os except in patients with potential clini-cally significant side effects.Nadolol is the other non-selective ß blocker used in portal hyper-tension. Nadolol has several putative advantages compared topropranolol: a low hepatic metabolism, a long serum half-lifeand a low lipid solubility that could be responsible for a lowerincidence of side effects. However, to my knowledge, there is noexisting pharmacological study of nadolol in portal hyperten-sion. The per os dose is usually 40-160 mg/day with a mean of62 mg/day in a recent trial [11].

REFERENCES

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Intérêt de l’immunomarquage par l’anticorps anti-TTF-1 pour le diagnostic de métastases duodénales d’un adénocarcinome primitif pulmonaire

es localisations métastatiques au tractus digestif sont rares au cours de l’évolution des cancers pulmonaires [1-3]. Les métastases au niveau du grêle sont diagnostiquées chez 0,5 à 1 % des malades [1]. Elles surviennent généralement dans un contexte de dissémination métastatique

multiviscérale et ne sont que rarement révélatrices de la tumeur primitive pulmonaire [1-3]. Ces métastases entraînent habituellement des douleurs abdominales, des hémorragies digestives, ou peuvent être révélées par un ictère, un syndrome occlusif ou une perforation [1-3]. Endoscopiquement elles se présentent comme des tumeurs ulcéro-bourgeonnantes. Histologiquement elles correspondent souvent à des carcinomes peu différenciés, pour lesquels il est parfois difficile de préciser la nature primitive digestive ou métastatique [3]. Nous rapportons une observation de métastase duodénale d’un adénocarcinome primitif pulmonaire, et soulignons l’intérêt pour le diagnostic de l’étude immunohistochimique par l’anticorps anti-TTF-1.

Un homme de 52 ans, tabagique, aux antécédents d’adéno-carcinome à grandes cellules pulmonaire traité par lobectomiesupérieure droite un an auparavant (stade pT2N0M0), était hos-pitalisé pour méléna et altération de l’état général avec asthéniemajeure et amaigrissement de 15 kg en 6 mois. À l’examen clini-que il existait une pâleur cutanéo-muqueuse et une dyspnéed’effort. L’hémogramme mettait en évidence une anémie à 8 g/dL.La coloscopie était normale. L’endoscopie œso-gastro-duodénalemettait en évidence une tumeur ulcéro-bourgeonnante semi-cir-

conférencielle, de 3,5 cm de grand axe, du deuxième duodénum.Le scanner thoraco-abdominal confirmait l’existence d’une tumeurde la paroi duodénale arrivant au contact du parenchyme pan-créatique. Il existait une lésion nodulaire hépatique de 2 cm,d’allure métastatique dans le segment VI, mais il n’y avait pas derécidive tumorale pulmonaire. À l’examen histologique des biop-sies duodénales, la tumeur était peu différenciée, avec une archi-tecture compacte, composée de cellules arrondies de grandetaille, au cytoplasme éosinophile, au noyau atypique, avec quel-

Paul CALESDepartment of Hepatology and Gastroenterology,

Universitary Hospital, 49933 Angers Cedex 09.

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