1

Chapitre 1 1. Orbitales Moléculaire Frontières (O.M.F.) dans les réactions organiques Construction d'orbitales moléculaires par la méthode LCAO (Linear Combinaison of Atomic Orbital). Comme des vagues générées à la surface d'un étang, les fonctions d'onde des électrons peuvent interagir de manière constructive ou destructive. La combinaison constructive d'orbitales atomiques augmente la probabilité d'électrons entre les noyaux et conduit à la formation d'une orbitale moléculaire liante. Une orbitale moléculaire anti-liante est le résultat d'une interaction destructive et a une probabilité égale à zéro entre les noyaux. Définition d'orbitale moléculaire (OM): Fonction d'onde (stationnaire) décrivant l'électron (énergie) dans une molécule. Exemple:

orbitale atomique de H

orbitale moléculaire anti-liante de H2

orbitale moléculaire liante de H2

E

2

Orbitale Moléculaire de type π (combinaison d'orbitales atomiques p) Cas de l'éthylène

Orbitales Moléculaires Frontières (OMF) dans les réactions péricycliques. La grande utilité synthétique de la réaction de Diels-Alder (développée par Otto Diels et Kurt Alder) a encouragé nombres d'études et de spéculations au sujet du mécanisme de réaction.

Les chimistes ont présumé que les réactions de cycloaddition concertées doivent, de quelques façons que ce soit, impliquer une interaction favorable des orbitales moléculaires des réactifs. En 1965, Woodward et Hoffmann ont suggéré une approche simple pour interpréter la réaction de Diels-Alder et autres réactions péricycliques. L'essentiel de la théorie est que durant les réactions concertées les orbitales moléculaires participantes des réactifs se transforment en orbitales mléculaires du produit. Le procédé, dans lequel les caractéristiques symétriques des réactifs et du produit correspondent, sera favorable. Ce concept est connu sous le

HH H

H

E

HH H

H

HH H

H

2p 2p

π

π*

+

3

nom de conservation de la symétrie des orbitales ou les règles de Woodward-Hoffmann. Pour appliquer les règles de Woodward-Hoffmann, nous devons considérer les orbitales moléculaires des réactifs et des produits qui sont impliquées dans la réaction. Plusieurs méthodes sont employées pour l'application de la symétrie des orbitales dans les réactions péricycliques. Il y a trois approches: 1) Interaction HOMO-LUMO 2) Corrélation des diagrammes d'énergie 3) Méthode Mobius-Huckël Dans le cadre de ce cours, nous allons voir seulement les interactions HOMO-LUMO (OMF) HOMO: "Highest Occupied Molecular Orbital' LUMO: " Lowest Unoccupied Molecular Orbital" La réaction de Diels-Alder constitue un excellent exemple d'interaction HOMO-LUMO. La HOMO et LUMO sont rassemblées ensemble et la réaction sera favorable si le signe des lobes correspond.

HOMO

LUMO

HOMO

LUMO

+

4

Réaction de Diels-Alder (Normale): Homo du diène + LUMO du diénophile car ∆E1 < ∆E2.

Influence des substituants sur l'énergie de HOMO et LUMO sur la grosseur des coefficients des lobes. A) Énergie des orbitales

1. Substituants Z (attracteurs): carbonyle, nitrile, sulfoxide, nitro, CF3. Ils abaissent l'énergie de la HOMO et LUMO.

2. Subsituants X (donneurs): -OR (alcool, ether, etc., -NR2, -SR). Ils élevent l'énergie de la HOMO et LUMO.

3. Subsituants C (qui se conjuguent): liaison double et triple, noyau aromatique. Ils élevent l'énergie de la HOMO et abaissent l'énergie de la LUMO.

B) Grosseur des coefficients (voir schéma) 1,3-butadiène Éthylène HOMO = -9.1 ev HOMO = -10.5 ev LUMO = 1.0 ev LUMO = 1.5 ev Note: 1 eV = 23 kcal = 96.5 kJ Calcul Diène (LUMO)- Diénophile (HOMO) 1.0 - -10.5 = 11.5 eV Diénophile (LUMO)- Diène (HOMO) 1.5 - -9.1 = 10.6 eV (favorisé car ∆E plus petit)

Les signes correspondeent alors laréaction est favorable

HOMO diène

LUMO diénophile

5

Régiosélectivité de la réaction de Diels-Alder. On explique la régiosélectivité et la stéréospécificité de la réaction en utilisant la grosseur des coefficients des orbitales moléculaires impliquées.

En utilisant la table fournie, on peut prédire et expliquer le résultat de la réaction de Diels-Alder.

OMe

+

O

H

OMe O

H

OMe

+O

H

OMe

O

H

major.

minor.

XZ

HOMO LUMO

X

HOMO LUMO

Z

Interaction favorablegros lobe-gros lobe

Interaction défavorable gros lobe-petit lobe

6

Stéréosélectivité de la réaction de Diels-Alder -L'effet endo i.e. les interactions orbitalaires secondaires permettent d'abaisser l'énergie de l'état de transition favorisant le produit endo sur le produit exo.

L'addition d'acide de Lewis vient catalyser la réaction, i.e. abaisser la barrière d'activation. De plus, les acides de Lewis augmentent la grosseur des coefficients donc augmentent la régiosélectivité et la formation du produit endo.

OMe

+

O

H

OMe O

H

OMe O

H

endo exo

O

interaction orbitalaire secondaire

CHO

HH

OMeOMe OMe O

H

H OMeOMe OMe O

H

O

CHO

H

+

O

H

O

H

+ H

O

H

100oC

AlCl3

-78oC

O O

H + AlCl3

O

H

AlCl3

7

Lorsque l'acide de Lewis vient complexer le carbonyle alors le diénophile devient beaucoup plus déficient en électrons, donc sa LUMO va baisser. Approximation avec

Sans AlCl3 LUMO (2.5) - HOMO (-9.1) = 11.6 eV Avec AlCl3 LUMO (-7) - HOMO (-9.1) = 2.1 eV Par complexation avec le carbonyle, le gap énergitique entre la LUMO du diénophile et la HOMO du diène. Par conséquent, ceci abaisse l'énergie de l'état de transition. La réaction se fait plus rapidement Exemple,

HOMO -14.5 eV

HOMO -23.5 eV

LUMO 2.5 eV

LUMO -7 eV

O OH

+

O

OEt

CO2Et

H

H

CO2Et

sans AlCl3 88% 12%

avec AlCl3 99% 1%

8

2. Autres réactions péricycliques: - Cycloaddition [2+2] La réaction de Diels-Alder est connue comme étant une cycloaddition [4+2]. D'autres combinaisons sont possibles, par exemple la cycloaddtion [2+2].

En considérant les OMF, i.e. interaction HOMO-LUMO, il n'y a pas de recouvrement possible. Donc, le processus suprafacial est defendu en condition thermique Par contre, en irradiant les molécules à une fréquence fixe, la réaction de cycloaddition va se produire. Pourquoi ?

CH2

CH2+

CH2

CH2

HOMO

LUMO

HOMO

LUMO

LUMO HOMO

HOMO

LUMO

HOMO

HOMO*

LUMO HOMO*

∆E = hν hν

hν * +

HOMO* LUMO

[π2s + π2s]

9

Le recouvrement de lobes étant permis donc la réaction est possible. Il s'agit d'une addition suprafacial car la HOMO* et la LUMO s'associent dans le même plan pour former le cyclobutane. Cas limite

Le groupement électroattracteur i.e. le carbonyl, diminue l'énergie de la LUMO du cétène. Donc, cela rend le cétène très réactif car E LUMO (cétène) - E (HOMO olefin) = petit ∆E. Par conséquent, la réaction peut se produire thermiquement. Le processus est antara-suprafacial [π2s + π2a ]. Ceci veut que la HOMO et la LUMO vont s'associer dans deux plans différents.

O

R R

+O

RR

cétène

∆

O

R R

+O

RR

cétène

∆

OLUMO HOMO

O[π2s + π2a]

10

Exemple:

Un seul régioisomère est observé. Explication par la grosseur des coefficients. LUMO cétène (toujours)

Résumé: Les réactions thermiques [π2s + π2s] sont défendues thermiquement car elles requièrent trop d'énergie. Par contre, l'excitation des oléfines par hν donne la HOMO* (Ψ2). Donc, le processus [π2s + π2s] est permis. Les réactions thermiques [π2s + π2a] avec les cétènes sont permises car le ∆E entre la LUMO et la HOMO est très petit, il y a recouvrement orbitalaire entre le cétène et la liaison double antara-suprafacial. Question Expliquer ce résultat (genre de question à l'examen) en utilisant les OMF.

Est-ce que la réaction de Diels-Alder est une cycloaddition supra-suprafaciale [π4s + π2s] ou antara-suprafacial [π4s + π2a].

O

Ph Ph

+

cétène

∆

O O

O

PhPh

H

H

O

RR

O

LUMO HOMO

X

[π2s + π2a]

+CHO CHO CHO

+

100% 0%

11

3. Réarrangement électrocycliques

On utilise la HOMO du système d'électron π acyclique (ouvert) pour prédire la stéréochimie du produit final (soit par un processus conrotatoire ou disrotatoire). A) Processus conrotatoire (thermique)

Si on utilise le processus disrotatoire, cela est defendu. Donc, seulement le processus conrotatoire est permis en condition thermique.

Y

YY

Y∆

ouhν

Y

Y H

YY

H

Y

HH

Y

+

Y

YH

YH

Yanti-liante

Y

YH

YY

H

recouvrement permis car les orbitales sont du même signe

12

B) Processus disrotatoire (photochimie)

Processus disrotatoire permis avec hν. Exemple:

Y

Y Y

HY

H

H

YH

Y

∆

ψ1

ψ2

ψ3

HOMOProcessus disrotatoire

ψ1

ψ2

ψ3

ψ4

Y

Y H

YH

Y

Recouvrement des orbitales de même signe

Y

Y

ψ2 HOMO ψ3 HOMO*

hν

13

Question: Quel sera le processus pour les cyclisations électrocycliques suivantes?

Exercice: Donner le produit final

4. Réarrangements sigmatropiques [3,3]: Cope, oxy-Cope et Claisen Les réactions concertées dans lesquelles un atome ou un groupe migre d'un atome à un autre sur un système p sont connues comme étant des réarrangements sigmatropiques. A) Réarrangement de Cope

∆1)

∆2)

∆3)

Me

Me

Me

Me

hν

∆

1)

2)

∆

14

Les réactions de Cope sont réversible thermiquement (300°C). Le réarrangement passe par un état de transition chaise.

Exemple:

B) Réarrangement d'oxy-Cope En 1964, Berson modifie la réaction de Cope en introduisant un alcool en position trois du système 1,5-hexadiene. Grâce à cet alcool, on génère un enol qui tautomérise pour donner un carbonyle. Ceci constitue la force directrice de la réaction rendant celle-ci irréversible.

Il y a deux types de réarrangement oxy-Cope 1. Thermique (moins populaire) 2. Anionique (plus populaire)

∆

HO HO O

15

En 1975, D.A. Evans découvre qu'en déprotonant l'alcool avec une base forte, la vitesse de réaction est augmentée par un facteur 1015. Cette réaction est connu sous le nom d'oxy-Cope anionique. Cette version est de loin la plus utilisée en synthèse organique. La formation d'un anion donne une poussé électronique qui aide la rupture du lien carbone-carbone sigma. Par conséquent, ceci vient favoriser le réarrangement sigmatropique.

Exercice: Montrer le mécanisme de cette transformation.

C) Réarrangement de Claisen

Découvert au début du siècle par Claisen, ce réarrangement est très similaire au mécanisme à la réaction de Cope et implique un état de transition chaise. Exemple:

OH

O

H

H1) KH

2) H2O

HO O O

KH H2O

O O∆

O O∆

O+

98% 2%

16

Exercice: Donner le mécanisme de la réaction suivante.

Il existe différentes variantes de la réaction de Claisen. 1. Ireland-Claisen

Mécanisme

OOO

O O

O OH

∆

O O

O

1) LDA2) TMSCl

3) H2OOH

O

OH

+N

Li

O

O

SiCl

O

OTMS

O

OTMS

H2OO

OTMS

17

2. Ortho Johnson-Claisen

Mécanisme

Faire les exercices suivants:

OH +OCH3

H3COOCH3

CH3H+, 150oC O

OMe

O

OMe

OCH3

H3COOCH3

CH3

H+OCH3

H3COOCH3

CH3

H-MeOH H3CO

OCH3

CH3OH

OCH3

H3COO

CH3

H

-MeOHH3CO

OCH2

H

O

OMe

O

OMe

18

Chapitre 2 1. Addition nucléophile aux systèmes conjugués 1.1 Généralités

Forme de résonance

La liaison double est électrophile 1.2 Mécanisme d'addition

A) Addition d'un nucléophile chargé (Nu-)

Z

Z = C=O (aldéhyde, cétone, ester, amide)Z = nitrile, nitro

O O O

O

δ+ δ+

δ-

O O OHNu +

NuNu

H+

addition-1,2

19

B) Addition d'un nucléophile neutre (NuH)

1.3 Facteurs qui influencent la compétition entre l'addition-1,2 et l'addition-1,4

- Stabilité de l'intermédiaire ?

Il n'y pas toujours prédominance de l'addition-1,4 donc ce n'est pas la stabilité de l'intermédiaire dooc ce n'est pas le facteur dominant.

O

O

Nu +

H+

addition-1,4

Nu

O

Nu

OH

Nu

O

Nu

O O OHNuH +

NuNuH

addition-1,2

O ONuH + t.p.

addition-1,4

NuH

OH

Nu

O

Nu

t.p.

20

- Facteurs stériques ?

Dans certains cas, ils jouent un rôle important

- Les facteurs importants que l'on doit considérer sont:

1. Les interactions électrostatiques 2. Les interaction HOMO-LUMO (OMF)

Pour prédire si une réaction sera une addition-1,2 ou -1,4, on utilise l'équation de Klopman-Salem (ceci n'est pas dans votre livre). L'équation de Klopman-Salem (KS) permet de prédire ou d'expliquer la réactivité des réactions en analysant le changement d'énergie (∆E > 0) à l'approche des réactifs (au tout début de la réaction). Équation de KS: ∆E = ∆E1 + ∆E2 + ∆E3 Premier terme ∆E1: ∆E1 est dû à l'interaction entre OM occupées i.e. répulsion ∆E1 > 0 Deuxième terme ∆E2: ∆E2 est dû aux interactions électrostatiques ∆E2 = Σ QkQl / εRkl Qk et Ql = Charge sur les atomes k et l E = Constante diélectrique local Rkl = Distance entre les atomes k et l Troisième terme ∆E3: ∆E3 est dû aux interactions HOMO-LUMO ∆E3 = Σ 2(Σab CraCsbβab)2 / Er - Es Cra et Csb: coefficients d'orbitale atomique et moléculaire Er et Es: Énergie de l'OMr et de l'OMs respectivement En l'absence d'interactions stériques fortes, le deuxième et troisième terme de l'équation jouent un rôle important. A) Utilisation de l'équation de KS

21

Nucléophile dur: Petit, chargé - concentrée (peu polarisable), HOMO de basse énergie, électrons près du noyau Nucléophile mou: Gros, neutre ou charge - dispersée (polarisable), HOMO de haute énergie Électrophile Dur: Petit, charge+ concentrée (peu polarisable), LUMO de haute énergie, électrons près du noyau. Électrophile mou: Gros, neutre ou charge + dispersée (polarisable), LUMO de basse énergie. B) Principe de Pearson Les réactions entre Nu et E mous ou entre Nu et E durs sont plus rapides que les réactions entre Nu mous et E durs, vice-versa.

Interaction dur-dur: ∆E2 contrôle parce qu'il y a une trop grande différence d'énergie entre HOMO-LUMO Exemple:

Nu Dur HOMO

E dur LUMO

Nu mou HOMO

E mou LUMO

OMeLi OH

Meadd.-1,2+

22

MeLi: nucléophile dur (chargé)

Interaction mou-mou: ∆E3 contrôle parce que la différence d'éergie entre HOMO-LUMO est petite. Exemple:

2. Addition-1,2 et -1,4 de réactifs organométalliques.

Les organocuprates sont des nucléophiles mous et ne font que des additions-1,4 sur les systèmes conjugués.

OO Électrophile dur car le charge est peu polarisable

ONH3O

add.-1,4+NH2

OO Électrophile mou car le charge est polarisable

OMeLi OH

Me+

OMeMgBr OH

Me+

O[Me2Cu]LiO

+Me

O

Me+

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Mécanisme (version simple) Cas limite:

Pourquoi? Parce que le carbonyle est trop encombré alors le réactif de Grignard va attaquer-1,4. 3. Additions conjuguées d'ions énolate: L'addition de Michael et l'annélation de

Robinson. L' addition conjuguées d'un carbanion ou son équivalant sur des aldéhydes et cétones α,β insaturés est connue sous le nom d'addition de Michael.

OPhMgBr O+

Ph

Ph

Ph Ph

Ph

PhPh

1) Ether

1) H2O

OO

OO

H3CO OCH3 pyridineCO2CH3

H3CO2C+

24

Mécanisme:

L'addition de Michael implique une interaction Nu mou-E mou donc le troisième de l'équation de KS devient important.

L'oxygène et l'azote sont des centres durs car leur électrons sont près du noyau. En d'autres mots, ils sont plus électronégatifs que le carbone. C'est pour cela qu'on observe seulement de la C-alkylation lors de l'addition de Michael.

O

OOCH3

OCH3

HH +

N

O

OOCH3

OCH3

O+

O

OOCH3

OCH3

ONH

O

OOCH3

OCH3

O +N

+

O ou NR2

O NR2durmou mou

dur

25

Addition d'énolate ou d'énamine à des systèmes conjugués.

Annélation de Robinson Une addition de Michael suivie d'une condensation aldolique s'appelle une annélation de Robinson. Cette réaction a eu un impact considérable dans la synthèse de molécules polycycliques, notamment, les stéroïdes.

Mécanisme:

O

R2N

+O

O+

OO

OO

OR2N

H+

H2O

Interaction gros lobe-gros lobe

O+

O OMeONa

MeOH

O+ MeO- Na+

O+

O add.-1,4

OO MeOH OO OO

OOH

+ MeO- Na+

O

26

Exemple:

Étant donné que la déprotonation se fait dans un solvant protique et utilise une base faible, la réaction est réversible (condition thermodynamique). Ceci donne lieu à la formation de l'énolate le plus substitué, i.e. le plus stable. Le choix de la base et du solvant est très important.

Le proton sur C1 étant moins encombré que celui sur C3, l'utilisation de LDA formera l'énolate cinétique. Dans ce cas-ci, la réaction de déprotonation est irréversible (condition cinétique).

Lire et faire "problème d'intégration" du chapitre 18 p.808 (fortement recommandé)

O+

O OMeONa

MeOH

O

+O O

+ LDAO O

O+ MeO- Na+

O

O

énolate thermodynamique

énolate cinétique

27

Au fil des années, quelques variantes de l'addition de Michael ont été rapportées. Par exemple, la double addition de Michael.

Mécanisme:

Exercice: Donner le mécanisme de cette transformation.

OMe

O O

OO

MeO+

K2CO3

CH2Cl2

OCO2Me

OCO2Me

OO

MeO+ K2CO3

OO

MeO OMe

O O

+

OE

OE

H

OCO2Me

OCO2Me

OMe

O O

+

OO

MeO O

O

K2CO3

CH2Cl2

OE

OCO2Me

O

28

Chapitre 4 Énolate cinétique et thermodynamique La formation d'énolate de cétone, d'aldéhyde ou d'ester par contrôle cinétique va donner l'énolate le moins substitué. Lors d'un contrôle thermodynamique, l'énolate le plus sustitué sera formé i.e. le plus stable. De façon générale, Contrôle cinétique: base forte (en léger excès) et encombrée dans un solvant aprotique. Contrôle thermodynamique: Base faible dans un solvant protique ou base forte (légèrement moins d'équivalent p/r au carbonyle) dans un solvant aprotique. Exemple:

Les hydrogènes du méthyle sont moins encombrés que ceux du groupement isopropyle. Par conséquent, la déprotonation du méthyle se fait plus rapidement. Si la base utilisée est forte, l'énolate ne peut se reconvertir en cétone parce que l'énolate formé est une base trop faible pour récupérer son proton. Dans ce cas-ci, la formation de l'énolate est irréversible. Si la base employée est faible et ou le solvant est protique, alors la formation de l'énolate est réversible. Par conséquent, l'énolate le plus stable sera formé.

Me

OMe

MeMeONaMeOH

LDATHF

O O

29

La déprotonation par un contrôle cinétique possède un état de transition plus bas en énergie que la déprotonation par un contrôle thermodynamique. Exercice:

O OLi

O OLi

O ONa

LDA (1.1 -équi.)

THF -78oC

LDA (0.9 équi)

THF -78oC à 25oC

NaH, THF

ONa

+

25% 75%

30

Géométrie de l'énolate et son influence sur la diastéréosélectivité de la réaction d'aldol.

Mécanisme:

Cet état de transition à 6 atomes s'appelle "état de transition de Zimmerman-Traxler". Grâce à ce concept d'état de transition en forme chaise, on peut expliquer et prédire la stéréochimie d'une réaction d'aldol. Ceci est extrêmement utile en synthèse organique, surtout pour la synthèse de molécules possédant un squelette polyol. Exemple: rapamycin, FK-506 (puissants immunosuppresseurs). Exercices:

OLDA

OLiPhCHO

O

Me

OHPh

O

Me

OHPh+

syn 98% anti 2%

OLDA

OLi+

O H

Ph

O

Me

OH

OLiO

Me

R

Ph

H

OLiO

Me

R

Ph

H

H2O

H2OOH

MePh

RO

Ph

O

Me

OH

OLiO

R

Ph

H

OLiO

R

Ph

H H2OOH

Ph

RO

Ph

O

Me

OHMe

enolate Z

enolate E

Me

HH

Me

31

Chapitre 5 Addtions sur un carbonyle: Règle de Cram et Felkin-Ahn L'addition d'un nucléophile sur un carbonyle chiral α-substitué conduit à la formation de diastéréoisomères.

En 1952, D. J. Cram a développé une méthode d'analyse pour expliquer et prédire la stéoréochimie d'une tellle réaction. Cette méthode est connue sous le nom de la règle de Cram. Cette règle est basée sur la nature des substituants du carbone chiral en α du carbonyle. Dans un premier temps, il y a la règle de Cram-chelatée. S'il y a chélation entre le carbonyle et un des substituants du stéreocentre par un métal, alors le nucléophile va attaquer sur le côté le moins encombré i.e. du même côté que le petit substituant.

Exemple:

OS

M

R

L Metal

Nu-

Nu-

L = OR, NHR

Nu

OHS

M

LR

Nu

R OHL

M

S

OBu

H

MeO H MeMgBr

THF

OHBu

MeO HOH

Bu

MeO H

H MeMe H

98% 2%

+

OL

R

M SNu OH

L

M SOH

L

M S

R NuNu R+

32

Mécanisme:

Dans le cas où il n'y a pas de chelation, il y a le modèle de Cram non-chelaté. Dans ce cas-ci, le gros groupe (L) est positionné anti par rapport au carbonyle. L'attaque du nucléophile va se faire sur le côté le moins encombré.

Dans certains cas, on ne peut expliquer la diastéréosélectivité de la réaction. En 1968, Felkin et Ahn ont raffiné le modèle dans lequel le gros groupement est orienté prerpendiculairement au carbonyle à l'état de transition. La préférence pour cet état de transition est supportée par calcul des orbitales moléculaires. Celle-ci prend son origine par la stabilisation de la LUMO du C=O par l'orbitale σ du groupement qui est orienté perpendiculairement au C=O. En d'autres mots, plus stable est la LUMO du carbonyle, plus forte sera son interaction avec la HOMO du nucléophile.

OH

Bu

H

OMe

Mg-Br

Me-

Me

OHH

Bu

OMeH

Me

H OHOMe

Bu

H

RLM

S O

O

LS

M

R OHL

M SOH

L

M S

R NuNu R+

Major. Minor.

33

En conclusion, la diastéréosélectivité observée lors d'une addition sur un carbonyle chiral α-substitué est le résultat d'effets orbitalaires (Felkin-Ahn) et d'effets stériques (Règle de Cram). Exercices:

OHL

S M

OHL

S M

Nu

R

R

Nu

Major.

Minor.

RSO

L

M

103o Nu-

OSR

L

M

103o

Nu-

RO

LUMO