Karine Briot Rhumatologie, Hôpital Cochin

Paris

OSTEOPOROSE ET CANCER DU SEIN MECANISMES ET TRAITEMENTS

T ! -1 : ostéopénie T ! -2,5 : ostéoporose

OMS, 1997

Surpoids Tamoxifène

+ Cancer Ovariectomie Chimiothérapie Anti-aromatases

-

Oz et al, J Ster Bioch Mol Biol 2001

Oz et al, JBMR 2000

Génération

1

2

3

Stéroïdien

Formestane

Exemestane (Aromasin®)

Non stéroïdien

- Aminoglutethimide

- Fadrozole - Rogletimide

- Anastrozole (Arimidex®) - Letrozole (Femara®) - Vorozole

Lancet 2004

Arthralgies

RR=1.03 P =0.79

INCIDENCE FRACTURAIRE

2984 2976

A T

2859 2824

2745 2699

2640 2572

2496 2419

2306 2208

2077 2000

1713 1645

702 659

Temps depuis la randomisation (années)

% de fractures Anastrozole (A)

Tamoxifen (T)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0

2

3

4

1 RR=1.55 P <0.0001

MOIS

50 40 30 20 10 0

-10 -20 -30 -40 -50

3 6 12 -60

60

Anastrozole

Tamoxifene

Contrôles

ASCO 2006

%

ASCO 2006

%

ANS

42

0

-2 -4 -6 -8 -10 1 2 3 4 5

420-2 -4 -6 -8 -10 1 2 3 4 5

%

ANS

Coleman et al, Lancet 2007

Statut initial

Statut à 5 ans Anastrozole (n=81)

Tamoxifène (n=86)

Os normal Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué

12 (15%) 14 (17%)

0 6 (7%)

16 (19%) 3 (3%)

0 13 (15%)

Ostéopénie Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué

1 (1%) 21 (26%) 4 (5%)

21 (26%)

4 (5%) 21 (24%)

1 (1%) 22 (26%)

ASCO 2006

1. PAS DE FRACTURE T > -1 " rien T ! -2 " bisphosphonate -1 > T > -2 " ?, prise en compte des autres

facteurs de risque (âge, IMC<19, antécédent parental de Fracture)

2. SI PAS DE TRAITEMENT: DXA 18 à 24 mois et traitement si perte osseuse supérieure à 0,03g/cm!.

3. DANS TOUS LES CAS - Apports calciques d’au moins 1 gramme - Supplémentation en vitamine D #taux sériques de

25 OH vitD= 30 ng/ml

• FACTEURS DE RISQUE • VITAMINE D ± CALCIUM •! PREVENTION DES CHUTES

• RALOXIFENE

•! BISPHOSPHONATES

FORMATION RESORPTION

• RANELATE DE STRONTIUM

• TERIPARATIDE

Alendronate Fosamax® Risedronate Actonel® Ibandronate Bonviva® Zoledronate Aclasta®

Clodronate Clastoban® Pamidronate Aredia® Ibandronate Bondronat® Zoledronate Zometa®

ACIDE ZOLEDRONIQUE

Femmes préménopausées

Tamoxifène

Tamoxifène + zoledronic acid (4 mg)* q 6 mo

Anastrozole

3 years DMO finale

Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2006.

Chirurgie Goséreline 3.6 mg/28 days

Baseline DMO

6 mois DMO

-1,5-1,4-1,3-1,2-1,1-1

-0,9-0,8-0,7-0,6-0,5-0,4-0,3-0,2-0,10

0 12 24 36

P < .0001

Tam + Zol

Tamoxifen

Anastrozole

Anastrozole + Zol

T sc

ore

rach

is lo

mba

ire

Mois

VARIATIONS DE LA DMO LOMBAIRE

ASBMR 2007 - From Eastell R et al., Sheffield, United Kingdom, abstract S300, updated

Percentage change in BMD

0

1

2

3

4 5

-1

-2

Total hip Lumbar spine

p = 0.3511* p = 0.4918*

p < 0.0001*

p < 0.0020*

p = 0.0001*

p = 0.0112*

Est

imat

ed %

cha

nge

in B

MD

fro

m b

asel

ine

to 1

2 m

onth

s

Treatment: Anastrozole alone

Anastrozole + placebo

Anastrozole + risedronate

Anastrozole + risedronate

Stratum: Lower risk Moderate risk Higher risk

ETUDE SABRE

Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:337-42.

RANK

RANKL

OPG

OS

CFU-M

Ostéoclastes multinucléés

Denosumab

Ostéoclaste mature Ostéoblaste

Facteurs de croissance Hormones Cytokines

Pre-fusion des ostéoclastes

EFFET DU DENOSUMAB

Ellis GK et al, JCO 2008

Camacho et al, JCO 2008

RECHERCHE D’UNE CAUSE D’OSTEOPOROSE SECONDAIRE

•  76% des femmes avec cancer du sein ont des facteurs de risque de perte osseuse autre que le traitement antihormonal ou la chimiothérapie - carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l) - hypercalciurie idiopathique -hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou normale

Khan KJ, et al. Breast Cancer Res Treat 2010

FORTE PREVALENCE DE L’INSUFFISANCE EN VITAMINE D

DUREE DU TRAITEMENT ET SURVEILLANCE

•  Si traitement: la durée du traitement est celle de l’exposition

• DMO en fin de traitement sinon 18 à 24 mois après le début par IAs

•! Le vrai problème ... •! 30 % des patientes dans les études mais variables suivant les études

Essai ATAC IES MA 17

inhibiteur de l’aromatase

ANA TAM

TAM TAM"EXE

TAM"0 TAM"LET

n 3125 3116

2380 2362

2582 2575

Durée de l’essai

5,7 ans 2,4 ans 2,6 ans

Douleurs articulaires

(%)

35,6 29,4

3,6 5,4

16!,6 21,3

Valeur de p "0,0001 "0,01 "0,001

# EFFET DE CLASSE

•!La moitié : aggravation de douleurs persistantes •!Délai d’apparition 15 jours à 12 mois •!Possibilité de disparition des symptômes à 6 mois pour 50% des cas, et à 18 mois pour 75% des cas. •!Disparition à l’arrêt du traitement •! En pratique :

-! Polyalgie ou «!syndrome polyalgique!» -!Douleurs inflammatoires et raideur des mains: atteinte du tissu ténosynovial en IRM (Morales, JCO 2008)

-! Douleurs articulaires/périarticulaires mécaniques

•! «!Ménopausal arthritis!» •! 58 % des femmes ménopausées depuis moins de 2 ans •! 28 % au delà Croft, J Rheumatol 1993

•! A l’arrêt de WHI •! 36 % des patientes (22 % placebo) Ockene et al, JAMA 2005

•! Effet d’E2 sur les fibres opioïdes du SNC (récepteurs hormonaux) Flores et al, Neuroscience 2003

•! Aromatase présente dans les cellules de la corne postérieure Evrard et al, J Comp Neurol 2000

EFFET NOCISEPTIF DES ESTROGENES

ROLE DES IMMUNOMODULATEURS DES ESTROGENES

•!Effet des estrogènes au cours de la PR, du lupus

•!Souris ARKO pour le gène de l’aromatase développent un syndrome de Sjögren. Shim GJ, PNAS 2004.

•! Rassurer

•! Antalgiques - AINS

•! Changer d’anti-aromatase ?

•! Patienter...

Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

87.2 73.9

17.3 15.9

39.7

21 20.1 14

27.4 12.7

0

25

50

75

100

Anastrozole Letrozole

Prop

ortio

n of

pat

ient

s (%

)

71.5% des femmes ont poursuivi leur traitement à 6 mois. 20% des femmes n’ont plus de douleurs musculosquelettiques

62

42,1 41,7

88,9

6962,9

95,3

71,966,9

0

20

40

60

80

100

Anastrozole V1 (N = 171)

LetrozoleV3 (N = 171)

LetrozoleV5 (N = 151)

Spine

Hand/ Foot/ Wrist/ AnkleShoulder/ Hip/ Elbow/ Knee

Briot et al. Breast Cancer Research and Treatment 2010 (in press)

•! Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire.

•! Lors de leur initiation la recherche de fracture prévalente, et la mesure

de la densité osseuse sont utiles.

•! L! ’indication des bisphosphonates dépend de l!’évaluation du

risque individuel.