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ASTHME

Professeur Y. PACHECO DES PNEUMO 2014

UNE TRAME de REFLEXION

I

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EPIDEMIOLOGIE ANALYTIQUE DE L’ASTHME

L’asthme est une maladie considérée comme résultant d’interactions complexes entre des facteurs endogènes et exogènes.

FACTEURS ENDOGENES

GénétiquesStress psychologiquesRGOHormonalSinusite ou polypose nasale

FACTEURS EXOGENES

Les allergènesLa pollution domestiqueLa pollution atmosphériqueLes infections des voies respiratoires

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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHME

I. DE LA BRONCHORÉACTIVITÉ À L’HRB

a. Rappel sur les voies aérophores

b. Les voies neurovégétatives, les neuropeptides et les catécholamines

c. Les mécanismes de l’HRB et la façon de la reconnaître

II. L’INFLAMMATION CHRONIQUE DE L’ASTHME : DE L’INFLAMMATION À LA CICATRISATION

a. Les événements cellulaires dans l’inflammation bronchique. Rôle des cytokines et des molécules d’adhésion

b. L’hyperréactivité cellulaire conduit à l’hyperproduction de médiateurs de l’inflammation

c. Médiateurs lipidiques et poumon

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LES DIFFÉRENTS CONSTITUANTS DES VOIES AÉROPHORES

Epithélium

Muscle lisse

Vaisseaux

Glandes

Structures immunologiques

II

RELATIONS NEZ - BRONCHE

III

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NEZ et BRONCHE

La prévalence de l ’asthme et de la rhinite allergique ont significativement augmenté depuis 10 à 20 ans. L ’augmentation de fréquence est maximale chez les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. La fréquence de la rhinite allergique a augmenté proportionnellement plus que celle de l ’asthme. Les facteurs de risuqe de ces deux pathologies sont bien connu :

Histoire familiale : sensibilisation à des allergènes domestiques en particulier les acariens, les animaux domestiques et la blatte,

Facteurs adjuvants : tabagisme passif de la mère, pollution du domicile, pollution atmosphérique, facteurs climatiques, style de vie.

D ’après une enquête suédoise récente, 67 % des asthmatiques adultes allergiques ont également une rhinite et 25 % des rhinites ont de l ’asthme. L ’analyse de cette étude révèle qu ’une association existe entre ces deux aspects pathologiques; la notion d ’asthme familiale engendre un risque de 2.2 pour le développement d ’une rhinite et une histoire familiale de rhinite engendre un risque de 3.3 pour l ’apparition d ’un asthme.

Relations NEZ / BRONCHE

La rhinite allergique peut affecter les voies aériennes inférieures par différents mécanismes.

L ’inflammation présente dans les voies aériennes supérieures de sujet avec rhinite peut contribuer à l ’inflammation dans les voies aériennes inférieures, soit directement au travers d ’un écoulement nasal postérieur de médiateurs de l ’inflammation ou soit par voie systémique.

Il a été récemment mis en évidence que l ’exposition naturelle aux pollens est associée à une augmentation du nombre de lymphocytes, du recrutement en éosinophiles et de l ’expression de l ’interleukine 5 au niveau de la muqueuse bronchique chez les patients sans asthme mais avec une rhinite allergique.

Compte tenu des perturbations nasales engendrées par les processus de rhinite, les phénomènes de réchauffement, d ’humidification et de filtration de l ’air inspiré sont perturbés, ceci est susceptible de déclencher un réflexe naso-bronchique.

Bien que certains rapports fassent état de cas d ’asthme précédant la rhinite, dans l ’ensemble, le phénomène rhinitique précède la maladie asthmatique.

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Hyperréactivité des voies aériennes

HRB

ASTHME

RHINITE

HRN

Conséquences cliniques

Ces différentes informations épidémiologiques et physiopathologiques impliquent des attitudes cliniques pratiques tant sur le plan du diagnostic que sur le plan de la thérapeutique et de la prévention.

En effet, ces constatations nous amènent à ne pas considérer séparément ces deux pathologies.

Toute prise en charge d ’un asthme doit se préoccuper de la situation des voies aériennes supérieures. Toute prise en charge d ’une rhinite doit se préoccuper d ’une altération bronchique sous-jacente.

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ANTI - PGD2

PROTECTION EPITHELIALE

IV

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DIFFERENTS ROLES DANS LA CELLULE EPITHELIALE BRONCHIQUE

Rôle de barrière

Rôle immunobiochimique

Rôle charnière dans l’orchestration de la défense immunitaire

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LES MOLECULES D’ADHESION

Molécules d’adhésion luminales

Molécules d’adhésion à la matrice

Molécules d’adhésion inter-cellulaire

LES ATTEINTES DE LA MUQUEUSE BRONCHIQUE

CAUSES

Infectieuses

Allergiques

Toxiques

MECANISMES

Destruction épithéliale

Inflammation bronchique

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LES INFECTIONS DES VOIES RESPIRATOIRES

La responsabilité des épisodes viraux dans l’exacerbation de l’asthme est unanimement reconnue chez l’enfant comme chez l’adulte

Ils sont responsables d’une altération de l’épithelium bronchique

Relations étroites entre ASTHME et SINUSITE

ASTHME SEVERE – EXACERBATIONS - VIRUS

NORMAL ASTHMATIQUERéponse antivirale

Clairance virale

Disparition de l’inflammation

Réponse antivirale déficiente ( IFN β α)

Diminution Clairance virale

Inflammation persistante

Remodelage

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POLLUTION

DOMESTIQUE

Concerne plus particulièrement les petits enfants :

Tabagisme passif,Combustion des chauffages et des cuisinières,Allergènes domestiques.

ATMOSPHERIQUE

Sujet controverse :

Relation aves les crises (NO2, SO2, H2SO4, O3, Particules),Pas de rôle sur l’apparition de l’asthme

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V

SNV et ATROPINIQUE

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LA REGULATION NEUROVEGETATIVE :VOIES AFFERENTES

« Cellules neuroendocrines » au contact de l’épithélium

Récepteurs Fibres Trajets Rôle

Tension(stretch)(muscles lisses)

Myélinisées XR. Hering BreuerBC

Irritation(irritant)(épithélium)

Myélinisées XSensibles aux agents irritants → touxBC

Terminaison C Non myélinisées X BC par réflexe

d’axone

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LA REGULATION NEUROVEGETATIVE: VOIES EFFERENTES

Nature Origine Trajet Relai Terminaison Médiateur Fonction

CHOLIN Noyau du X Vague gg

murauxMuscle lisseGlandes Vx

AC BC

ADREN Centreε Nerfs ε gg ε gg muraux NA BC

NANC Noyau X Vague ?Muscle lisseMastocyteGlandes

VIPP

BDBC

LA REGULATION NEUROVEGETATIVE: LES NEUROPEPTIDES

* Peptide histidine isoleucine / peptide histidine méthionine

** Neuropeptide Y

*** Calcitonin gene related peptide

Nerfs Cellules neuro-endocrinesVIPPHI/PHM*SPNeurokines A et BNPY***CGRP***GalanineCholécystokinineSomatostatine

BombésineEncéphalinesCGRP*** (uniquement chez le rat, 35)Katacalcine

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VIP – INHIBITEUR NON ADRENERGIQUE

Récepteurs VIP

VIP exogène bronchodilatateur et vasodilatateur

VIP stimule une relaxation non adrénergique

Rôle dans les sécrétion de mucus?

Rôle dans le transport muco-ciliaire?

VIP stimule la production d’IgM (IgA)

VIP inhibe la prolifération des T lymphocytes

Mise en évidence d’une tachyphylaxie in vitro

PHI et PHM effets et structure proche du VIP

SUBSTANCE P

Contracte le muscle lisse bronchique

Vasodilatateur puissant

Perméabilité capillaire ↑

Sécrétion mucus ↑

↑ activité muco-ciliaire

Facilite la libération des médiateurs mastocytaires

Facilite la chémotaxie des cellules inflammatoires

Facilite la phagocytose

Stimule la prolifération des fibroblastes

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Libération, tachykinines

(SP, Neurokinines, CGRP)

Stimulation des terminaisons sensitives

Inflammation Neurogénique

•Extravasation plasmatique•Adhésion des neutrophiles•Hypersécrétion•Bronchoconstriction•Toux

Endopeptidase neutre

(NEP)

Virus

Cigarette

Isocyanates

Phosphoramidon

Thiorphan

Glucocorticoïdes

Endopeptidases

ACTIVATION

INHIBITION

INFLAMMATION NEUROGENIQUE

VI

RECEPTEUR βADRENERGIQUE

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LES CATECHOLAMINES CIRCULANTES ET LES RECEPTEURS ADRENERGIQUES

L’ adrénaline est sécrétée par la médullo surrénale

Elle est un puissant bronchodilatateur

Elle agît sur des récepteurs adrénergiques de type αet β

Ses taux sériques suivent des variations nycthémérales

LES RECEPTEURS βADRENERGIQUES

Ont une distribution ubiquitaire : muscle lisse, cellules épithéliales, cellules immunitaires, cellules ganglionnaires nerveuses,

Ont une localisation membranaire,

Ont une structure complexe : trois chaînes α, β et γavec 7 domaines transmembranaires,

Sont reliés à l’adénylate cyclase par une G. protéine,

Règlent les taux d’AMP cyclique

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LE MUSCLE LISSE BRONCHIQUE

Possède de nombreux récepteurs spécifiques vis-à-vis de neuromédiateurs ou de substances médiatrices de l’inflammation :

A fonction relaxatrice : Rβ2 adrénergique, RVIP, RPGE2

A fonction constrictrice : R Cholinergique, R Leucotriènes (LT1, LT2) RPGF2α, R Histamine, R Tachykinines.

BRONCHODILATATIONNANC

ADRENALINE

LES ALTERATIONS NEURO-VEGETATIVES

BRONCHOCONSTRICTIONM. Cholinergiques

M. Adrénergiques

M. NANC

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DES MECANISMES CHOLINERGIQUES

Augmentation de la densité des récepteurs sensitifs épithéliaux

Hyperstimulation de ces récepteurs par la destruction épithéliale,

Facilitation de la transmission cholinergique au niveau ganglionnaire par certains médiateurs de l’inflammation (leucotrienes, bradykinine)

Augmentation de la réponse cholinergique de l’organe cible (l’acétylcholine reproduit l’action du nerf vague)

LE REFLEXE D’AXONE

L’atteinte épithéliale bronchique favorise l’exposition des terminaisons nerveuses sensitives aux médiateurs de l’inflammation tels que certaines prostaglandines et bradykinines.

Ceci déclenche un réflexe local dit « d’axone » dont le point de départ se situe au niveau des terminaisons des fibres C, dont la médiation est favorisée par la substance P et le « calcitonine gene related peptide » et qui correspond à une stimulation nerveuse antidromique activant différentes structures (vaisseaux, glandes, mastocytes).

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DES MECANISMES ADRENERGIQUES

Défaut d’adaptation des taux d’adrénaline circulante, lors des situations de stress chez le sujet asthmatique alors que les taux de base sont normaux,

La perturbation du fonctionnement des récepteurs β adrénergiques comme l’attestent :

L’hypersensibilité des hyperréactifs bronchiques aux β bloquants. Les réponses physiologiques (cardiaques, métaboliques) aux beta agonistes sont différentes chez le sujet asthmatique,

La diminution de la densité des récepteurs β adrénergiques leucocytaires chez l’asthmatique.

L’augmentation de l’activité a adrénergique broncho constrictrice chez l’asthmatique

LES ALTERATIONS DU MUSCLE LISSE BRONCHIQUE

Différentes hypothèses ont été proposées pour expliquer le rôle du muscle lisse bronchique dans l’HRB :

Une hypertrophie du muscle lisse bronchique a été décrite chez l’asthmatique et dans la bronchite chronique,

Une perturbation de l’acétylcholinestérase musculaire,

Une hypersensibilité de la cellule musculaire par altération des protéines contractiles.

La part des phénomènes innés et acquis dans l’HRB est difficile à préciser dans l’état actuel de nos connaissances.

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DE LA BRONCHOREACTIVITE

à l’HRB

VII

ENVIRONNEMENT

GENETIQUE

NEURO

EPITHELIUM

SYSTEME

IMMUNITAIREHRB ALLERGIE

ASTHME

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GENES IMPLIQUES DANS L’ASTHME SEVERE

QUESTION ?

ASTHME SEVERE

ASTHME LEGER

βR : allèle GLY 16

TGF-β : allèle C-509T

TIMP1 : allèle 158 IL

IL4-IL4RA

L’hyperréactivité bronchique (HRB) se définit comme une tendance excessive qu’ont certaines bronches à se contracter (bronchoconstriction) en réponse à des stimuli pharmacologiques (histamine, métacholine…) ou non (air froid et sec, exercice…) qui n’entraînent pas de réaction chez le sujet normal.

La prévalence en population générale est, chez les adultes jeunes, presque le double de celle de l’asthme (15 % environ versus 8 %). Ceci illustre l’hétérogénéité de l’HRB qui peut être en partie liée à des facteurs environnementaux.

Cliniquement, l’HRB peut être asymptomatique ou se manifester par de la toux, de la dyspnée ou des sibilances.

HRB

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L’HRB est présente chez 93 % des asthmatiques symptomatiques : elle est alors corrélée à la sévérité et à l’activité de l’asthme.

Elle est variable dans le temps, rythmée par l’exposition allergénique et notamment elle apparaît ou elle s’aggrave avec la survenue de la saison pollinique et elle diminue à distance de la saison.

L’HRB régresse sous traitement par glucocorticoïdes inhalés sans toutefois disparaître totalement (l’efficacité est moindre par voie orale).

EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE

L’HRB est classiquement mesurée chez les sujets à risque d’asthme, mais elle est également retrouvée dans d’autres circonstances :

1.Chez le sujet normal :

Les infections virales basses sont capables d’induire, aussi bien chez l’asthmatique que chez le sujet sain, une hyperréactivité bronchique non spécifique liée à l’hypertonie vagale (celle-ci est inhibée par l’atropine).La pollution par O3 peut induire une HRB (les résultats pour les

autres polluants sont plus contreversés).Le tabagisme peut induire une HRB (30 % des fumeurs ont une

HRB contre 10 % des sujets normaux non fumeurs). L’arrêt du tabac stabilise cette hyperréactivité bronchique qui ne disparaît cependant pas.

EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE

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2. Associée à d’autres pathologies, l’HRB est présente chez :

40 % des rhinitiques

46 % des BPCO

58 % des sujets souffrant de mucoviscidose,

48 % des sujets atteints de dilatation des bronches,

15 % des cas de sarcoïdose

EPIDEMIOLOGIE ET DEFINITION DE L’HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE

LES MOYENS D’ETUDE DE L’HRB

TECHNIQUES EFR

o Test pharmacodynamiques de Bronchoconstriction

o Test de Bronchoconstriction spécifique

o Test de réversibilité du bronchospasme

TECHNIQUES ENDOSCOPIQUES

TECHNIQUES ALLERGOLOGIQUES

METHODES NON INVASIVES: NO,

EXPECTORATIONS INDUITES,

CONDENSATS D’AIR EXHALE

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DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION

INFLAMMATIONBRONCHIQUE

REMODELAGE BRONCHIQUEHRB

VIII

DES MEDIATEURS INFLAMMATOIRES NOMBREUX

Cytokines orchestrant les réactions immunitaires

Molécules d’adhésion intervenant dans les relations intercellulaires

Immunoglobulines en particulier IgE

Protéines diverses: MBP, ECP,MMP…

Médiateurs de l’inflammation de petite taille:-histamine , sérotonine-leucotrienes-prostaglandines

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L’ATOPIEC’est la capacité d’un patient à synthétiser une quantité anormale d’anticorps IgE en réponse à un allergène, elle a souvent un caractère familial,

Elle s’accompagne souvent d’une Hyperéosinophilie sanguine,

La réaction immunitaire en cause est l’hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie médiée par des IgE fixés à la surface des mastocytes tissulaires et des basophiles circulants,

L’atopie peut être responsable d’autres syndromes : urticaires, œdème de Quincke, rhinite allergique, conjonctivite allergique, eczéma à rechercher par l’interrogatoire.(cf. documents attachés : immunologie de l’asthme)

IX

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INFLAMMATION ALLERGIQUE

La stimulation du système immunitaire est une étape nécessaire dans le développement des allergies. Au moins 50 % des asthmatiques ont une composante allergique décelable par les méthodes actuelles.

Dans l’asthme allergique, l’allergène pénétrant dans les voies aériennes est pris en charge pour aboutir à la réaction immunitaire et inflammatoire.

Cette réponse immunitaire se déroule en 3 phases successives.

Phase afférente : captation de l’antigène par les cellules présentatrices d’antigène, principalement cellules des lignées mono-macrophagique et dendritique (mais la cellule épithéliale bronchique serait également capable de capter directement l’antigène), puis remaniement de l’antigène afin de le présenter aux lymphocytes T,

Phase effectrice : c’est la phase d’activation des lymphocytes T, de leur prolifération et de leur différenciation en lymphocytes sécréteur de lymphokines ou en lymphocytes cytotoxiques,

Phase efférente : il ya recrutement des lymphocytes T dans le poumon qui libèrent leurs lymphokines et déclenchent une série d’interactions cellulaires et moléculaires en cascade déterminant l’inflammation allergique. Cette réaction inflammatoire explique l’obstruction bronchique par un effet mécanique chimique ou neurologique.

INFLAMMATION ALLERGIQUE

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SENSIBILISATION

Passage de Th mémoire et d’IgE solublesSang

Présentation de l’allergène à des cellulesT naïves → activationGénération de Th mémoire

Ganglion

Migration de DC versGanglion (MHC II, B7-1, B7-2)

Lymphatique afférent

Capture de l’allergèneEpithélium

AllergèneEnvironnement

DC

DC

nTh

B

IgE

mTh

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MACBε P

PréTHε THε

SNVNEURO

PEPTIDESMEDIATEURS

MASTOCYTE

IgE

ORGANE CIBLE

CELLULE PRESENTATRICE d’ANTIGENE

• A l’interface entre l’immunité innée et l’immunité adaptative

• Fabrique des cytokines potentialisant la réaction TH2

• Important travail de l’équipe de Lambrecht sur le rôle de TLR4 des cellules épithéliales dans l’allergie aux acariens (Nat Med)

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LE FILTRE

APC

CYTOKINES

B

IgE MASTOCYTE Médiateurs

T Orientation type I ou II

Cellules épithéliale

AG

AG

X IMMUNITE INNEE- IMMUNITE ADAPTATIVE

CELLULE DE L ’ENVIRONNEMENT

POLARISATION (?)

Cellule présentatrice d ’antigène

TH1

MATURATION

POLARISATION

TH2TH0

Profil cytokines

B

LYMPHOCYTE T

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TH0

IL10DC

DC1 DC2IL12

TH1 TH2

CELLULE DENDRITIQUE

CELLULE DE L ’ENVIRONNEMENTPOLARISATION

TSL, GMCSF,IL25,IL33Cellule présentatrice

d ’antigène

TH1

MATURATION

POLARISATION

TH2TH0

Profil cytokines

B

LYMPHOCYTE T

TLR4HDM

ENDOTOXIN

BN LAMBRECHT. Nat MED2009;15(4):410-16

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XI

CYTOKINES CIBLES de TRAITEMENTS

Ex: anti IL4, IL13, IL5

TH0

TH1 TH2

IL2

IFNγ

TNFβIL3, IL6,

GMCSF, TNFα

IL4

IL5

IL10

IL13

LYMPHOCYTE T

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NOUVEAUTES CONCERNANT LES LYMPHOCYTES T dans l’ASTHME

• TH9 et accumulation de mastocytesWenzel S. Am J Resp Crit Care Med 2011

• TH17 et afflux de neutrophiles dans l’asthme sévère

• TH favorisent la prolifération musculaire lisse

JG MARTIN.Am J Respir Crit Cre Med 2010

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Relations lymphocytes T et cellules musculaires

• Colocalisation de lymphocytes T avec des cellules à propriétés proliférentes alpha-actin + dans la muqueuse bronchique

• Interactions directes entre ces 2 cellules par des molécules d’adhésion VCAM

• Inhibition par le peptide RGDS

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XII

TREG

IMMUNOTHERAPIE

TH0

TH1 TH2

TGFβ

THREG

Immunorégulation

Amplification

+Homing

Tissu allergique

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XIII

MEDIATEURS MASTOCYTAIRESCIBLES THERAPEUTIQUES

MEDIATEURS MASTOCYTAIRESIgE

FcεR

CELLULE CIBLE

MEDIATEURS PREFORMESMEDIATEURSNEOFORMES

- SRSA : LTC4, LTD4, LTE4- HETE, HPETE- Prostaglandines- Thromboxanes- PAF

- Histamine- NCF- Sérotonine- LTB4 - Anions superoxydes- Enzymes (exoglycosidases arylsulfatase,peroxydase, chymotrypsine)

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LES ALLERGENES

Les PNEUMALLERGENES : saisonniers (pollens), perannuels (acariens)

LA SEVERITE DE L’ASTHME est corrélée à l’intensité de l’exposition aux allergènes

Augmentation du pool allergénique domestique (occidentalisation du mode de vie)Allergènes professionnels multiples

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HISTAMINE

RECEPTEURS

H1 H2 H3

HISTAMINE

Muscle lisse

Vaisseaux

Glandes

EstomacCerveau

Mastocyte

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INFLAMMATION- CORTICOIDESet ECHAPEMENT

XIV

ASTHME SEVERE : GRβ marqueur de résistance aux GCS

- Asthme mortelGRβ des cellules immunocopétentes des biopsies bronchiques

- Asthme nocturne

GRβ sur les macrophages alvéolaires

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ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE

I) EXTENSION du processus TH2 de l’asthme modéré- TH2 – Éosinophiles en grande quantité (2/3 MIRANDA)- IL4 et IL5

- Persistance de l’inflammation- Affinité GR, GRβ, compétition au niveau du GRE

II) PROCESSUS INFLAMMATOIRE DIFFERENT- Présence de PNS peu sensibles à la corticothérapie

Type 1 :Résistance induite par les cytokines IL2 – IL4 – IL12 ( AP, cFos, GRb)Concerne uniquement les tissus inflammatoiresLes tissus non inflammatoires restent sensibles aux GCs

Type 2 :Persistance généralisée associée à une mutation du gène GR ou des gènes régulateurs

ASTHME SEVERE : RESISTANCE AUX GLUCOCORTICOIDESANOMALIES DU GR

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ASTHME SEVERE : AUTRES MECANISMES DE RESISTANCE AUX GCs

TNFα IL1β Sβ 203580

IL2IL4

+ +

+

-

p38 MAP KINASE

GR

Affinité aux GCs

Phosphorylation

III) REMODELAGE BRONCHIQUE- Fibrose sous épithéliale- Épaississement musculation lisse

IV) EXTENSION DU PROCESSUS INFLAMMATOIRE AUX PETITESBRONCHES

ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE

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XV

IgE cible de TRAITEMENTS

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EOSINOPHILE et IL5 ou IL5RCIBLES THRAPEUTIQUES

XVI

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INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES

Elles ont permis d’illustrer les phénomènes inflammatoires bronchiques et le principe du remodelage.Mais cette technique reste agressive en routine

L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION

I. Les altérations de l’épithélium bronchique

A. La désépithélialisation, différents aspects :Observée en MO et ME autant sur les prélèvements autopsiques que sur les biopsies perfibroscopiques (LAITINEN 1985),

Gonflement des cellules épithéliales et élargissement des espaces intercellulaires (altération des « tight junctions » -Hogg),

Métaplasie malpighienne + prolifération de cellules à mucus par plages,

Présence de mastocytes, d’éosinophiles et de lymphocytes T au contact des cellules épithéliales au dessus de la membrane basale,

Augmentation de l’expression de certaines intégrines comme la molécule ICAM, qui participe aux phénomènes d’adhésivité cellulaire.

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INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES

B. ALTERATION DE L’EPITHELIUM

L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION

D - Un faux aspect d’épaississement de la membrane basale :

Il s’agit en fait d’une « FIBROSE sous EPITHELIALE » faite de collagène III et V et de fibronectine; alors que la membrane basale contient du collagène IV et de la lamine (travaux d’immunomarquage de Holgate),

Résultats de l’activation de fibroblastes sous épithéliaux.

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INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISOTOLOGIQUES BRONCHIQUES OU NASALES

D. FIBROSE SOUS EPITHELIALE

L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION

Conséquences possible de cette fibrose localisée

« Processus régionaux » de cicatrisation

Modifications des propriétés mécaniques de la bronche,

Perturbations des relations entre épithélium et structures sous-jacentes,

Retentissement sur les terminaisons neuro-végétatives.

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L’INFLAMMATION BRONCHIQUE : DE L’INFLAMMATION A LA CICATRISATION

II. Infiltration de la muqueuse par des cellules inflammatoires

Eosinophiles, neutrophiles, lymphocytes et plasmocytes participent à cette inflammation muqueuse,

L’éosinophile apparaît cependant comme la cellule prédominant « Bronchite Chronique à Eosinophiles »,

La cellule éosinophile infiltre toute l’épaisseur de la muqueuse, traverse la MB et se retrouve au contact des cellules épithéliales. Elle est retrouvée aussi dans les régions périvasculaires et au contact des cartilages,

Neutrophiles et monocytes et lymphocytes sont retrouvés dans les régions périvasculaires.

INFORMATIONS ENDOSCOPIQUES : HISOTOLOGIQUES BRONCHIQUES

B. EOSINOPHILES. LYMPHOCYTES. NEUTROPHILES. PLAQUETTES

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ROLE DES CHEMOKINES de la CEB: EXEMPLE

CEB

EOTAXINE

Eo TH2 Baso

CCR3

L’EOSINOPHILEDIFFERENTES PROTEINES ONT ETE ISOLEES DANS LES GRANULATIONS

- Major basic protein (MBP) toxique pour les parasites, mais aussi pour les tissus où elle se dépose

- Eosinophil cationic protein (ECP) toxique pour les parasites et pour le système nerveux

- Eosinophil derived neurotoxin toxique (EDN)- Eosinophil peroxydase (EPO) : EPO + H2O2 dégranulation mastocytaire

PROTEINES MEMBRANAIRES- Recepteurs pour IgG

pour C3pour l’IgE

- LysophospilipaseDOUBLE VISAGE DE L’EOSINOPHILE

histaminaseRéaction anaphylactique arysulfalase

lysophospholipase

LTC4R.A. EPO

H2O2

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50

CD34+ MBP

MATURATION DE L’EOSINOPHILE

IL3 IL5GMCSF

ECP

EDN

RXO2

RXO2

MEPOLIZUMAB

-

XVI

MEDIATEURS LIPIDIQUES

CIBLES THERAPEUTIQUES

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GLYCEROPHOSPHOLIPIDES

PLA2

LecithinesAcetal PCPlasmalogènes

LIPIDES (esters du cholestérol, TG)

EstéraseLyso GPL

Lyso PAF acetherACIDE GRAS

ACIDE ARACHIDONIQUEPAF acether

5 HPETE PROSTANOIDES

LEUCOTRIENES

Lipooxygenase Cyclooxygenase

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ORIGINE* Neutrophiles, monocytes, macrophages* Parenchyme pulmonaire après challenge allergénique,après stimulation par ionophore A23187 ou PGFA

PROPRIETES* Activité chimiotactante pour les neutrophiles, éosinophiles,monocytes (rôle du macrophage dans l’alvéole pulmonaire)

* perméabilité vasculaire* adhérence des PMN aux cellules endothéliales* Contraction du muscle lisse en favorisant la libération deTXA2

* Récepteurs spécifiques sur les leucocytes(BLT1 et BLT2)

LTB4

LES SULFIDOPEPTIDO LEUCOTRIENES (LTC4, LTD4, LTE4)

ORIGINE

• LTC4- LTD4 proviennent surtout des éosinophiles (A23187)• Dans le système IgE dépendant, LTC4 provient des mastocyteset macrophages

PROPRIETES

• Contraction du muscle lisse LTC4 et LTD4 sont 1000 fois plusactifs que l’histamine

• Les sujets asthmatiques sont plus sensibles que les sujetsnormaux à ces deux substances en terme de bronchoconstriction

• perméabilité vasculaire• Secretagogue LTD4 > LTC4 > PGF2α = PGD2 = PGI2 = PGE1 = PGA2> Histamine

• Rôle dans l’asthme à l’Aspirine

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SYNTHESE

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ACTIONS SUR LES ORGANES CIBLES

Étant donnée la distribution périvasculaire ubiquitaire des mastocytesde nombreux tissus peuvent être concernés par les réactions d’HI : lapeau, les muqueuses : respiratoire, digestive, conjonctivale… Si bienque l’HI peut réaliser de multiples tableaux cliniques.Les fausses réactions ou phénomènes anaphylactoïdes sont trèsfréquents.

Les phénomènes observés sont la conséquence de l’action desmédiateurs de l’inflammation sur :

- la perméabilité vasculaire- la contraction musculaire lisse- la sécretion des glandes muqueuses- l’attraction des cellules à potentialité inflammatoire

LES MULTIPLES CONSEQUENCES DE CETTE INFLAMMATION

Cliniques : la réaction bronchique non immédiate et l’hyperréactivité bronchique sont en parties liées à cette inflammation

Pronostiques : degré d’inflammation bronchique et sévérité de l’asthme sont souvent corrélées

Thérapeutiques : l’inflammation est la principale cible des traitements antiasthmatiques, le contrôle de l’inflammation ayant comme conséquence le contrôle de la destruction de la muqueuse bronchique.

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HISTOIRE NATURELLE DE L’ASTHME

LES FACTEURS DECLENCHANTS

Allergie : 70 % des cas de l’enfant, 50 % des cas de l’adulte

Facteurs infectieuxFacteurs environnementaux :

Professionnels tabac, pollutionFacteurs neuropsychologiques

Stress inobservance thérapeutiqueFacteurs digestifs : RGOFacteurs médicamenteuxFacteurs hormonaux

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LES LIMITES DES INFORMATIONS

CLINIQUES : patients situés aux extrêmes, les hypersensibles et au

contraire ceux qui ne perçoivent pas leur obstruction bronchique

SPIROMETRIQUES :

- souvent normales chez des sujets gênés

- problème du TVO fixé

- les difficultés de répéter l’examen

- mesure une réduction du calibre bronchique qui n’est qu’un paramètre de

de l’asthme

SANGUINES : Elles sont un reflet lointain et très partiel de l’inflammation

bronchique

PERTUBATIONS

INFLAMMATOIRES

DANS L’ASTHME

CLINIQUEToux, sifflementsEveils nocturnesLimitation d’activitéExacerbationsHospitalisationDécès

MARQUEURS BIOLOGIQUES

- NO- EOSINO (Expectorations induites)- HRB

TT?

METHODES D’EXPLORATION NON INVASIVES DANS L’ASTHME

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RECHERCHE DE MARQUEURS

- Eosinophilie

- Eos activés

- ECP

Techniques microarrays- Protéomique

- acides nucléiques

INVASIFSBIOPSIES

LBA

NON INVASIFS- Test HRB

- NO et condensats

- Expect induites

SANG

BRONCHIQUES

NO EXHALE- Augmente dans les formes d’asthme les plus graves- Corrèle surtout avec les exacerbations

EPAISSISSEMENT DES PAROIS BRONCHIQUES AU SCANNERTHORACIQUE

ASTHME SEVERE : PHYSIOPATHOLOGIE

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ASTHME SEVERE : ETUDES ENFUMOSA et SARP A LA RECHERCHE de MARQUEURS NON INVASIFS

- NO exhalé

ENFUMOSA : pas de différence significative de NO exhalé entre les différents groupes de sévéritéMais dans le groupe CS oraux : NO > x 3 groupe CS Inhalés

- Expectorations induites

Persistance d’une hyper-éosinophilie malgré une corticothérapie

NON INVASIFS

INVASIFS

- Biopsies bronchique

GENES IMPLIQUES DANS L’ASTHME SEVERE

QUESTION ?

ASTHME SEVERE

ASTHME LEGER

βR : allèle GLY 16

TGF-β : allèle C-509T

TIMP1 : allèle 158 IL

IL4-IL4RA

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UN TERRAIN GENETIQUE

Une génétique de l’allergie

Une génétique de l’asthme

Une génétique de l’HRB

L’interrogatoire permettra souvent de retrouver ces différents paramètres dans la famille