Paroi artérielle et glitazones

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Paroi artérielle et glitazones P. ValensiService d’Endocrinologie, Diabétologie, Nutrition, Hôpital Jean-Verdier, AP-HP, F-93143 Bondy Cedex.

Correspondance : [email protected]

INTRODUCTION

Le pronostic du diabète est essentiel-lement conditionné par le développe-ment des complications micro etmacro-vasculaires, dont les méca-nismes physiopathologiques sontmultiples et complexes. Chez le dia-bétique, l’athérosclérose se dévelop-pe avec une précocité et une gravitéaccrue. Ainsi que l’a expliqué B. Staels[1], les phases initiales se caractéri-sent déjà par une réponse inflamma-toire locale, puis l’évolution vaconduire à une accumulation pro-gressive de cellules spumeuses dansl’intima de la paroi artérielle avec, dèsce stade, les premières étapes du dys-fonctionnement endothélial, puisavec l’apparition de dépôts de lipidesà la phase de pré-athérome, la rigiditéet l’épaississement artériels vont encorecontribuer au développement desdiverses altérations vasculaires del’angiopathie diabétique et aux phé-nomènes ischémiques [2-5]. Il fautégalement souligner que la plupartdes altérations vasculaires présenteschez les diabétiques de type 2 (DT2),se développent en fait très précoce-ment et sont déjà présentes dans lesétats pré-diabétiques [6], voire chezles jeunes apparentés au premierdegré à des patients DT2 [7]. En effet,les anomalies métaboliques rencon-trées à des degrés divers, mais trèssouvent associées, en particulier

Arterial wall and glitazones

P. Valensi

Ann. Endocrinol., 2005 ; 66, 2, Cahier 2: 1S91-1S101

Numerous mechanisms contribute to impaired arterial wall in insulin resistant sub-jects and in type 2 diabetic patients. Endothelial dysfunction appears at an earlystage of atherosclerosis progression, an accelerated process in diabetic patients. Ata more advanced stage, arterial stiffness and thickening contribute to developmentof macroangiopathies. Inflammation plays a key role in these phenomena, particu-larly through growth factors and cytokines secretion in arterial wall cells. Thiazolidi-nediones, are pharmalogical ligands of nuclear receptor PPARγ and appear to actfavorably on several pathophysiological mechanisms involved in these vascular dys-functions and complications. Thiazolidinediones decrease plasma levels of C reacti-ve protein, possess antiinflammatory effects through a reduction of inflammatorycytokines production, decrease free fatty acids levels, antagonize angiotensin IIeffects, increase adiponectin expression and production, etc. Pathophysiologicalmechanisms leading to vascular function impairment and their evaluation tech-niques are described, as well as the main thiazolidinediones beneficial effects onthese mechanisms, which may lead to vascular prevention and/or protection in highcardiovascular risk insulin resistant and/or type 2 diabetic patients.

Key-words: arterial wall, cardiovascular risk, cytokines, endothelial dysfunction, insulin resis-tance, PPARγ receptors, type 2 diabetes, thiazolidinediones.

Paroi artérielle et glitazones

De très nombreux mécanismes contribuent aux altérations de la paroi artérielle chezles sujets insulinorésistants non diabétiques et chez les patients diabétiques detype 2. La dysfonction endothéliale est observée à un stade très précoce du déve-loppement de l’athérosclérose, un processus accéléré chez les patients diabétiques.À un stade plus avancé, la rigidité et l’épaississement artériel contribuent au déve-loppement des complications macroangiopathiques. L’inflammation joue un rôle clédans ces phénomènes, en particulier la sécrétion de facteurs de croissance vascu-laires et de cytokines au sein des lésions de la paroi artérielle. Les glitazones, desligands pharmacologiques du récepteur nucléaire PPARγ, agissent sur de nombreuxmécanismes impliqués dans ces atteintes artérielles : diminution des concentrationscirculantes de protéine C réactive, effets anti-inflammatoires en réduisant la pro-duction de cytokines, diminution des taux d’acides gras libres, effets antagonistessur l’angiotensine II, augmentation de l’expression et de la production d’adiponec-tine, etc. Les mécanismes physiopathologiques de ces altérations de la paroi arté-rielle et leurs méthodes d’exploration sont décrits, ainsi que les principaux effetsfavorables des glitazones sur ces mécanismes, qui sont susceptibles de permettreune prévention et/ou une protection vasculaire chez les patients insulinorésistantset/ou diabétiques de type 2 à haut risque cardio-vasculaire.

Mots-clés : cytokines, diabète de type 2, dysfonction endothéliale, insulinorésistance, paroiartérielle, récepteurs PPARγ, risque cardio-vasculaire, thiazolidinediones.

Ann. Endocrinol., 2005 ; 66, 2, Cahier 2: 1S91-1S101© Masson, Paris, 2005

AU-DELÀ DU CONTRÔLE GLYCÉMIQUE

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P. Valensi Ann. Endocrinol.

l’hyperglycémie, une dyslipidémie et l’insulinorésistance,vont contribuer à l’altération des fonctions vasculaires,rendant les artères plus susceptibles au développementde l’athérosclérose [4, 8-10].

DYSFONCTION ENDOTHÉLIALE ET DIABÈTE DE TYPE 2

L’endothélium joue un rôle primordial dans la régulationde l’homéostasie vasculaire. Toute dysfonction endothé-liale aura donc des conséquences vasculaires, en particu-lier liées au potentiel athérothrombogène et au potentielhypertensiogène de la dysfonction endothéliale, ainsique l’illustre la figure 1.

Nous examinerons ici les évidences fonctionnelles et lesmarqueurs biochimiques en faveur d’une dysfonctionendothéliale chez les patients obèses et/ou diabétiquesde type 2, et les effets des glitazones sur ces différentsparamètres.

Les modifications fonctionnelles

De nombreuses épreuves fonctionnelles permettent detester la fonction endothéliale, soit pharmacologiques(acétylcholine, insuline...), soit physiologiques (test aufroid, dilatation post-ischémique de l’artère brachiale...).Ces techniques ont été décrites par B. Staels [1] et ont

fait l’objet d’une revue récente [11]. Les mécanismesphysiopathologiques impliqués dans l’apparition et laprogression de la dysfonction endothéliale, en particulierle rôle clé du stress oxydatif (production augmentée deradicaux libres de l’oxygène), de la diminution de la bio-disponibilité du monoxyde d’azote (NO) dans la circu-lation (qui joue un rôle vasoprotecteur important), etl’effet vasodilatateur de l’insuline via la stimulation direc-te de la libération de NO, qui est altéré en cas d’insuli-norésistance et/ou de diabète, ont été parfaitementdécrits par de nombreux auteurs [8, 9, 12, 13], et notam-ment par Baron [14, 15].

L’étude de Ting et al. [16] a bien montré le rôle de l’in-activation de NO par les radicaux libres de l’oxygène chezdes patients DT2. Chez ces patients, le débit sanguinmesuré à l’avant-bras en réponse à une perfusion intra-artérielle de métacholine (un analogue de l’acétylcholine,agent pharmacologique vasodilatateur endothélium-dépendant), augmentait significativement moins quechez les sujets témoins, chez qui une augmentationdose-dépendante du débit sanguin était observée. Parcontre, la perfusion concomitante d’un antioxydant, lavitamine C, à une dose suffisante pour inhiber complète-ment la péroxidation lipidique, améliorait la vasodilata-tion endothélium-dépendante chez les patients DT2,alors qu’elle ne modifiait pas la réponse à la métacholinechez les sujets témoins non diabétiques.

Cette altération de la relaxation endothélium-dépen-dante chez les patients diabétiques a également étéretrouvée au niveau des artères coronaires épicardiquesangiographiquement normales de patients diabétiquespar Nitenberg et al. [17]. En effet, alors que chez lessujets non diabétiques, la réponse normale à une per-fusion intra-coronaire de doses croissantes d’acétylcho-line est une vasodilatation, paradoxalement, chez lessujets diabétiques, une vasoconstriction dose-dépen-dante est observée. Par contre, chez ces mêmes diabé-tiques, la vasodilatation endothélium-indépendante enréponse à l’injection intra-coronaire d’un dérivé nitré, ledinitrate d’isosorbide, est conservée. Tous ces effetssont identiques, quel que soit le type de diabète [17].Une autre étude du même groupe [18] a permis deconfirmer le rôle très important du stress oxydatif. Auniveau des artères coronaires épicardiques angiographi-quement normales de patients diabétiques, l’injectionde faibles doses de déféroxamine, un chélateur du fer(le fer joue un rôle important dans la production desradicaux libres de l’oxygène), rétablit une vasodilatationnormale de ces artères en réponse à deux tests diffé-rents, le test au froid et l’injection de 10 mg de papa-vérine (qui induit une augmentation de la vitesse duflux sanguin intra-coronaire). Par contre, chez ces dia-bétiques, la perfusion de L-arginine (un précurseur de

Figure 1 : Représentation schématique des effets délétères de ladysfonction endothéliale, en particulier son potentiel athérothrombo-gène et son potentiel hypertensiogène, conduisant aux altérationsvasculaires précoces chez les sujets diabétiques.

Complications vasculaires

Perméabilitévasculaire

Altération de lavasomotricité

Hypertension,intolérance au glucose,diabète, dyslipidémie

Vasoconstriction PGI2

ET

AthérogenèseAdhésion

leucocytaireIL-1, IL-6, FGF

ThrombogenèsePAI-1, vWf

Insulinorésistance

AGL

DYSFONCTION ENDOTHÉLIALE

AGL : acides gras libres ; ET : endothéline ; FGF : facteur de croissance des fibroblastes ;IGT : intolérance au glucose ; IL-1 : interleukine-1 ; IL-6 : interleukine-6 ; PAI-1 : inhibiteur de l’activateurdu plasminogène ; PGI2 : prostacycline ; vWf : facteur de von Willebrand.

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NO et substrat de la NO-synthétase), ne modifie pas lavasodilatation altérée en réponse à ces deux tests phy-siologiques [18]. Très récemment, il a pu être montréchez 72 patients DT2 ayant des artères coronairesangiographiquement normales, et sans facteurs derisque cardio-vasculaire importants, qu’une vasocons-triction des artères coronaires épicardiques en réponseau test au froid (au lieu de la vasodilatation normale)était prédictive des événements cardio-vasculaires àlong terme. En effet, durant un suivi moyen de 45 ± 19mois, un total de 26 événements cardio-vasculaires ontété observés chez 18 des 72 patients DT2 initialementtestés vs un seul événement chez les 56 sujets contrôlesnon diabétiques d’âge comparable, une différence hau-tement significative (p < 0,001). En outre, 23 des évé-nements survenus chez les patients DT2 ont affecté 16des 53 patients qui avaient une réponse vasoconstric-tive coronaire au test au froid [19].

L’étude de la vasodilatation cutanée endothélium-dépendante, induite par une perfusion transcutanéed’acétylcholine par une technique d’iontophorèse, chezdes patients obèses non diabétiques et chez des patientsDT2, et par comparaison à des sujets témoins, a montréqu’il s’agissait d’une altération précoce, bien objectivéepar l’étude de l’insulinorésistance par le modèle HOMA(Homeostasis Model Assessment). Les anomalies obser-vées, tant pour le niveau maximal de la vasodilatationque pour le temps nécessaire pour revenir à l’état basal,sont significativement corrélées au degré d’insulinorésis-tance évalué par l’index HOMA-IR (respectivement p =0,036 et p = 0,07 [20].

La relation entre la dysfonction endothéliale au niveaudes artères périphériques et au niveau des artères coro-naires, a pu être établie par Anderson et coll. [21]. Ils onten effet montré chez 50 patients, d’un âge moyen de56 ans, que les patients ayant une dysfonction endothé-liale des artères coronaires, se traduisant par une vaso-constriction en réponse à la perfusion intra-coronaired’acétylcholine, avaient également une réponse altéréede la vasodilatation endothélium-dépendante des artèrespériphériques, objectivée par la mesure des variations dudiamètre de l’artère brachiale en réponse à une hyperhé-mie réactionnelle post-occlusive du poignet. Les patientsayant une dysfonction endothéliale coronaire et uneatteinte coronaire confirmée par l’angiographie ont unevasodilatation significativement atténuée au niveau del’artère brachiale, par rapport à la réponse hyperhémiqueobservée chez les sujets ayant une dysfonction endothé-liale coronaire, mais sans atteinte angiographique descoronaires (p < 0,02), et également atténuée par rapportaux sujets sans dysfonction endothéliale coronaire niatteinte angiographique (p < 0,01). Dans cette étude, lavaleur prédictive d’une réponse anormale de l’artère bra-

chiale pour prédire une dysfonction endothéliale coro-naire était de 95 %, permettant donc d’envisager l’utili-sation de ce test non invasif, la mesure des variations dediamètre d’une artère de l’avant-bras, pour évaluer lerisque de maladie coronaire chez des patients ayant desfacteurs de risque cardio-vasculaire.

L’effet vasodilatateur direct de l’insuline, indépendantde son effet hypoglycémiant, a donné lieu à de nom-breuses publications, en particulier par Baron etSteinberg, qui ont montré dans diverses conditions [15,22, 23], que cet effet de l’insuline sur l’endothélium étaitmédié via le récepteur et les voies de signalisation de l’in-suline, résultant en une libération accrue de NO. Cegroupe a réalisé plusieurs études, indiquant que la vaso-dilatation induite par une perfusion d’insuline, était pré-venue et/ou inhibée par une perfusion intra-artérielledirecte de L-NMMA (L-n-monomethyl-l-arginine), un ana-logue de l’arginine, inhibiteur de la NO-synthétase, etque simultanément la capture du glucose par les musclessquelettiques était réduite d’environ 35 % [24]. Il a éga-lement été montré que les effets vasculaires de l’insulineétaient altérés dans les états d’insulinorésistance (obé-sité, DT2, hypertension artérielle) [15, 23]. De nombreuxgroupes se sont attachés à évaluer la vasodilatationinduite par l’insuline et la fonction endothéliale dans cessituations d’insulinorésistance, avec des résultats parfoisdivergents selon le type de tests et les agents pharmaco-logiques utilisés. Ainsi, Tack et coll. [25], ont mesuré lavasodilatation au niveau de l’avant-bras en réponse àl’administration intra-artérielle d’acétylcholine, de nitro-prussiate de sodium ou de L-NMMA, chez 15 sujetsobèses d’indice de masse corporelle (IMC) moyen de31,7 kg/m2, et ayant une insulinorésistance confirméepar une épreuve de clamp. Chez ces sujets, par compa-raison à 13 sujets de poids normal (IMC moyen de21,9 kg/m2), ils ont observé une quasi disparition del’effet vasodilatateur de l’insuline (augmentation de 10,1± 11,3 % du flux sanguin de l’avant-bras chez les obèsesvs 66,5 ± 23,0 % chez les sujets minces, p = 0,04).Cleland et al. [26] ont pour leur part exploré 9 patientshypertendus non diabétiques et 9 patients DT2, ayanttous une insulinorésistance confirmée lors d’un clampeuglycémique hyperinsulinique. La vasodilatation auniveau de l’avant-bras a été étudiée en réponse à uneperfusion d’insuline/glucose et la vasoconstriction aprèsune perfusion de L-NMMA et de norépinéphrine. Les dif-férentes analyses ont bien montré la corrélation signifi-cative entre l’insulinosensibilité au sens métabolique (uti-lisation du glucose) et les réponses endothéliales(vasodilatation induite par l’insuline et vasoconstrictioninduite par la L-NMMA), ce qui est en faveur du rôle jouépar un défaut de sensibilité à l’insuline dans la dysfonc-tion endothéliale.

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Les glitazones peuvent-elles améliorer ces anomaliesfonctionnelles ?

Le rat nourri au fructose développe une insulinorésistan-ce qui s’accompagne d’une altération de la vasodilata-tion endothélium-dépendante. Dans ce modèle, l’ad-jonction de pioglitazone à la nourriture, améliorel’insulinosensibilité, ne modifie pas la relaxation endo-thélium-indépendante induite par le nitroprussiate desodium, mais rétablit par contre la réponse vasorelaxanteendothélium-dépendante induite par l’acétylcholine (ini-tialement très diminuée) à un niveau comparable à celuides rats témoins [27].

Chez des patients hispano-américains insulinorésis-tants non diabétiques, la rosiglitazone (8 mg/j) améliorela dysfonction endothéliale coronaire évaluée par tomo-graphie par émission de positons (PET-scan), ainsi qu’entémoigne le débit sanguin myocardique en réponse à untest au froid. Par rapport à des sujets témoins chez qui cetest provoque une vasodilatation coronaire de l’ordre de43 %, ce débit est très diminué chez les sujets insulino-résistants non traités, car chez ces sujets, ce test entraîneune vasoconstriction coronaire de l’ordre de 18 % seule-ment. Par contre, chez les patients traités par la rosiglita-zone, le débit sanguin myocardique en réponse à ce testest rétabli à un niveau presque équivalent à celui dessujets témoins [28].

Une intéressante étude a comparé les effets sur la dys-fonction endothéliale de 12 patients DT2 jamais traitésauparavant, de la rosiglitazone (8 mg/j) et du natéglinide(120 mg/j), un agent insulinosecréteur. Ces traitementsont été randomisés selon un plan croisé et administréspendant 12 semaines chacun. Le contrôle glycémiqueobtenu était identique dans les deux groupes, mais larosiglitazone a amélioré l’insulinorésistance, évaluée parclamp euglycémique, de 60 % par rapport au natégli-nide. La vasodilatation induite par l’acétylcholine, en pré-sence ou non d’insuline, évaluée par le débit sanguinmaximum au niveau de l’avant-bras, a été significative-ment améliorée après traitement par la rosiglitazone(12,8 ± 1,3 vs 8,8 ± 1,3 ml/100 ml après traitement parle natéglinide, p < 0,05), s’approchant du débit sanguinmaximum des sujets témoins. La sensibilité à l’insuline etle débit sanguin maximum provoqué par la vasodilatationen réponse à l’acétylcholine étaient significativement cor-rélés (p < 0,01) [29].

Une autre étude, réalisée par Natali et al. [30], a étu-dié chez 74 patients DT2, les effets comparés de larosiglitazone (8 mg/j), de la metformine (1 500 mg/j) etd’un placebo, administrés en groupes parallèles et endouble aveugle pendant 16 semaines. Au début et à lafin de l’étude, l’insulinosensibilité a été évaluée par

clamp euglycémique hyperinsulinique et le débit sanguinau niveau de l’avant-bras a été évalué en réponse à uneadministration intra-artérielle d’acétylcholine, à uneadministration intra-artérielle de nitroprussiate desodium, durant le clamp et sous l’effet du blocage dela NO-synthétase par une perfusion intra-artérielle de L-NMMA. À l’inclusion, les patients DT2 avaient uneinsulinosensibilité significativement réduite (p < 0,001)et une réponse maximale à l’acétylcholine très dimi-nuée (p < 0,001) par rapport à 25 sujets témoins. Après16 semaines de traitement, le contrôle glycémique étaitamélioré de manière comparable sous rosiglitazone etsous metformine (baisse du taux d’HbA1c supérieure à1 %). L’insulinosensibilité était significativement aug-mentée sous rosiglitazone (p < 0,01), mais non sousmetformine ou sous placebo. Après traitement, laréponse vasculaire n’était modifiée dans aucun des troisgroupes pour les épreuves au nitroprussiate de sodium,sous clamp, ou après blocage du NO. Par contre, lapente de la réponse (endothélium-dépendante) à laperfusion de doses croissantes d’acétylcholine s’amélio-rait significativement après rosiglitazone, de 40% vs lavaleur à l’inclusion (p < 0,05) et de 70 % vs placebo (p < 0,005), alors qu’elle n’était pas modifiée dans lesgroupes metformine et placebo, ainsi que l’illustre lafigure 2. Notons également, que dans le groupe traité parrosiglitazone, cette amélioration de la vasodilatationendothélium-dépendante s’accompagnait d’une dimi-nution des taux moyens circulants d’acides gras libresde 13 % (p = 0,06) et de TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α)de 25 % (p = 0,06).

Figure 2 : Effet sur la réactivité vasculaire, mesurée au niveau del’avant-bras, en réponse à un test à l’acétylcholine (vasodilatationendothélium-dépendante) et à un test au nitroprussiate de sodium(vasodilatation endothélium-indépendante), chez des patients diabé-tiques de type 2, avant et après un traitement de 16 semaines par larosiglitazone 8 mg/j (n = 24), comparés à la metformine 1 500 mg/j(n = 28) et à un placebo (n = 22) [d’après réf. 30].

Semaine 16

Semaine 0

Taux de perfusion de nitroprussiate de sodium(µg.min– 1.dl– 1)

0100200300400500600

800700

1,0 2,0 4,0 1,0 2,0 4,0 1,0 2,0 4,0

Cond

ucta

nce

(δ %

)D

ébit

san

gin

à l’a

vant

-bra

s(δ

%)

Placebo Metformin Rosiglitazone

300

500

Taux de perfusion d’acétylcholine (µg.min– 1.dl– 1)0,15 0,45 1,5 4,5 15 0,15 0,45 1,5 4,5 150,15 0,45 1,5 4,5 15

0100200

400

600

800900

700

p < 0,002

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L’effet favorable de la rosiglitazone sur la fonctionendothéliale, les marqueurs et les critères constitutifs dusyndrome métabolique, a également été observé chezdes sujets non diabétiques, mais présentant un syndromemétabolique selon les critères de définition du NCEP-ATP III(National Cholesterol Evaluation Program-Adult Treat-ment Panel III) [31]. Ces sujets ont été randomisés à untraitement de 8 semaines, par rosiglitazone 4 mg/j (n =25) ou par placebo (n = 25). Comparés au groupe place-bo, les sujets du groupe rosiglitazone ont eu une baissesignificative de 40 % de l’insulinémie moyenne à jeun,de 45 % de l’index d’insulinorésistance HOMA-IR (p =0,0001), des pressions artérielles systolique et diasto-lique, et de 61 % du taux moyen de protéine C réactive(CRP), ceci sans modification de la glycémie à jeun dansces deux groupes de sujets normoglycémiques. Dans legroupe rosiglitazone, on observait également au niveaude l’artère brachiale, une amélioration significative de lavasodilatation post-ischémique endothélium-dépendante(passant de 6,2 à l’inclusion à 12,6 % après traitement,p < 0,001), également significative vs le groupe placebochez qui elle n’était pas modifiée (p = 0,015) [32].

Les marqueurs biochimiques de dysfonction endothéliale

Les diabétiques présentent une diminution de l’activitéfibrinolytique globale, exprimée en particulier par uneaugmentation des concentrations de PAI-1 (inhibiteur dela synthèse de l’activateur du plasminogène). Ces ano-malies concourent aux propriétés pro-thrombogènes del’endothélium, particulièrement en cas de DT2 mal équi-libré et/ou d’insulinorésistance [33]. Il a été montré chez16 patients DT2 mal contrôlés, dont l’équilibre glycé-mique a été optimisé par une infusion sous-cutanéed’insuline pendant 14 jours, que cette optimisations’accompagnait d’une augmentation notable (de 70 %environ) de la concentration circulante de l’activateur duplasminogène en plasmine (tPA) et d’une diminutionsignificative de l’activité de son principal inhibiteur, lePAI-1 (de 50 % environ, p = 0,002), parallèlement àl’amélioration significative de l’insulinorésistance (p =0,02) [34]. Dans une étude à la méthodologie similaire,les effets de l’amélioration du contrôle glycémique surles taux circulants des formes solubles des moléculesd’adhésion qui jouent un rôle clé dans la formation deslésions d’athérosclérose, sICAM-1 (intercellular adhesionmolecule-1), sVCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1)et sélectine-E (sE-selectin), ont été mesurés chez 16patients DT2, avant et après infusion continue d’insulinesous-cutanée pendant 14 jours, et comparés aux taux cir-

culants de 23 sujets témoins non diabétiques. Chez lespatients DT2 mal équilibrés (HbA1c moyen de 9,6 %),les taux circulants de sélectine-E étaient significative-ment plus élevés que chez les sujets témoins (médianerespectivement de 87 ng/ml vs 58 ng/ml, p < 0,008), etune baisse notable de ce taux était observée à la fin del’étude chez les patients DT2 (médiane de 64 ng/ml, p <0,0001 vs médiane à l’inclusion). L’effet sur les taux cir-culants de sVCAM-1 montre une évolution similaire,bien que moins marquée [35].

Les glitazones peuvent-elles améliorer les marqueursbiochimiques de dysfonction endothéliale ?

Plusieurs études sur des modèles in vitro ont confirmé leseffets favorables des glitazones sur les mécanismes impli-qués dans la dysfonction endothéliale. Dans un modèlede cellules endothéliales de veine ombilicale humaine enculture (cellules HUVEC), l’expression et la sécrétionendothéliale de PAI-1, stimulée et doublée par le TNF-α,est significativement réduite, de manière dose-dépen-dante, en présence de troglitazone ou de pioglitazone[36]. De même, dans un modèle de cellules endothélialesbovines en culture, la sécrétion de substances endothé-liales vasoactives est profondément modifiée, et ce demanière dose-dépendante, en présence de troglitazoneou de pioglitazone : la sécrétion de peptide natriurétiquede type C, un agent vasorelaxant, est augmentée, alorsque celle de l’endothéline-1, un puissant agent vaso-constricteur, est fortement réduite, ces effets étant liés àune modulation de la prolifération des cellules endothé-liales par ces glitazones [37]. Une autre étude, dans unmodèle de cellules endothéliales aortiques bovines, amontré que la rosiglitazone inhibait partiellement lasécrétion d’endothéline-1 et l’activité de la protéine kina-se C (PKC) induite par des particules LDL oxydées [38].Or, on sait que ces particules sont impliquées dans l’athé-rosclérose en induisant l’expression de chimiokines et demolécules d’adhésion à la surface des cellules endothé-liales, et qu’elles favorisent la sécrétion d’endothéline-1responsable de spasmes vasculaires localisés et impliquéedans l’athérosclérose.

Afin de mieux caractériser ces effets, une étude a étéréalisée chez des patients DT2 âgés de 40 à 70 ans. Ilsont d’abord eu une période commune de 4 semainessous placebo, puis ils ont été randomisés à un traitementde 12 semaines, en double aveugle, par la rosiglitazone(8 mg/j) ou par son placebo. Au total, 135 patients ontété inclus, 64 dans le groupe rosiglitazone et 71 dans legroupe placebo. Cette étude, outre la détermination desparamètres biochimiques usuels (glycémie, fructosamine,

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HbA1c, peptide C, lipides et acides gras libres, transami-nases, etc.), au début et à la fin de l’étude, a égalementcomporté à ces mêmes temps, les déterminations d’ungrand nombre de variables témoignant de la dysfonctionendothéliale et du risque athérogène (concentrations cir-culantes de sE-sélectine, de sVCAM-1, de PAI-1 et de sonantigène, de l’antigène de tPA, de l’antigène du facteurvon Willebrand). Les analyses préliminaires montrent sousrosiglitazone, une diminution significative (p = 0,004)des taux circulants de sE-sélectine, initialement significa-tivement plus élevés que chez des sujets non diabétiques(p < 0,01), une diminution qui est positivement corréléeà celle de l’aire sous la courbe des taux d’acides graslibres au cours de la journée (r = 0,22 ; p = 0,05), la dimi-nution du taux d’acides gras libres étant elle-même signi-ficative vs leur taux à l’inclusion (p = 0,03). Enfin, soustraitement par rosiglitazone, on observait une réductionsignificative vs placebo, des concentrations circulantes dePAI-1 (p =0,004), de l’antigène de tPA (p = 0,0005) et del’antigène du facteur von Willebrand (p = 0,02) [39].

RIGIDITÉ ET ÉPAISSISSEMENT ARTÉRIEL

Comment les explorer ?

Plusieurs techniques non invasives permettent d’explo-rer la rigidité et l’épaississement artériel chez l’homme,notamment la pression pulsée, la vélocité de l’onde depouls, éventuellement couplée à la tonométrie d’aplana-tion à différentes localisations artérielles, l’épaisseur inti-ma-média par échographie [40]. Certains marqueursbiochimiques de risque cardio-vasculaire, génèrentactuellement beaucoup d’intérêt en tant que marqueursd’un risque accéléré d’athérosclérose dans des popula-tions à risque (patients DT2, syndrome métabolique,etc.). Parmi eux, la CRP suscite un véritable engouementet trouvera peut-être sa place dans de futures recom-mandations [41], mais également d’autres cytokinespro-inflammatoires ou marqueurs d’inflammation quirelèvent souvent davantage du domaine de la rechercheque de la pratique clinique journalière (TNF-α, interleu-kine-1, interleukine-6, et bien d’autres...), sans oublierNF-κB (Nuclear factor-κB), un facteur de transcriptionque l’on retrouve à de multiples étapes du développe-ment de l’athérosclérose et des complications vascu-laires du diabète, et qui pourrait induire l’expression dedivers médiateurs d’inflammation. Plusieurs revuesrécentes ont évalué le rôle et la place de ces nombreuxmarqueurs [4, 10, 42-45].

L’intérêt de la pression pulsée

Depuis quelques années, la pression pulsée, c’est-à-direla différence entre les pressions artérielles systolique etdiastolique, retient l’attention, car son élévation, liée àl’augmentation de la rigidité artérielle, semble en faireun facteur de risque cardio-vasculaire indépendant desfacteurs de risque conventionnels et un marqueur pré-coce d’athérosclérose [46]. Plusieurs études ont bienmontré cette valeur prédictive. La population examinéeau Centre d’Investigations Préventives et Cliniques (IPC)de Paris, un centre de santé de la Caisse Nationaled’Assurance Maladie qui réalise des bilans de santé gra-tuits tous les 5 ans pour les bénéficiaires du régimegénéral, a ainsi pu être analysée, soit plus de 12 600personnes dont 7 324 étaient hypertendues, âgées de40 à 69 ans lors du bilan initial entre mai 1972 et mai1977. Ils ont été suivis jusqu’en décembre 1994, unsuivi moyen de 19,5 ans, période durant laquelle 3 135sujets de cette cohorte sont décédés. Il a ainsi pu êtreétabli que chez les hommes âgés de 40 à 69 ans, aprèsajustement sur l’âge et les autres facteurs de risque car-dio-vasculaire, toute élévation de 10 mmHg de la pres-sion pulsée se traduisait par un risque relatif (RR) demortalité cardio-vasculaire significativement augmenté(p = 0,001) de 20 % chez les sujets normotendus et de9 % chez les sujets hypertendus [47]. Une méta-analyseregroupant les données individuelles de deux registresd’hypertension artérielle européens et d’un registre chi-nois, soit au total près de 8 000 sujets hypertendusâgés de 60 ans et plus, a montré que chez ces patients,la pression pulsée était prédictive de risque cardio-vasculaire, alors que la pression artérielle moyenne nel’était pas. Une augmentation de 10 mmHg de la pres-sion pulsée se traduisait par une augmentation signifi-cative de 13 % du RR de tout événement cardio-vasculaire (p = 0,02) et de près de 20 % du RR demortalité cardio-vasculaire (p = 0,001) [48]. Enfin, lesdonnées d’un échantillon représentatif de la populationdes États-Unis, soit 5 771 adultes, âgés de 20 ans etplus, indemnes d’atteintes cardio-vasculaires, inclusdans la première campagne, conduite de 1971 à 1975,du programme prospectif National Health and NutritionExamination Survey (NHANES I), ont pu être analysées àl’issue d’un suivi moyen de 16,5 ans [49]. Dans cettecohorte représentative, une augmentation de 10 mmHgde la pression pulsée se traduisait par une augmenta-tion significative de 26 % du RR de mortalité cardio-vasculaire chez les individus âgés de 25 à 45 ans, et de10 % chez ceux âgés de 46 à 77 ans, l’augmentationdu RR de mortalité par ischémie coronaire étant de44 % pour la tranche 25-45 ans et de 11 % pour latranche 46-77 ans.

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La vélocité de l’onde de pouls (VOP)

Celle-ci évalue la compliance artérielle et peut se mesu-rer aisément à l’aide d’appareils non invasifs d’utilisationsimple. Notre groupe a ainsi évalué la VOP chez despatients DT2, traités par antidiabétiques oraux (n = 19)ou par insuline (n = 18). Chez ces patients, la VOP étaitcorrélée significativement au tour de taille et à la pres-sion pulsée (r = 0,35 ; p = 0,0003). L’ensemble des don-nées suggérant une relation entre rigidité artérielle etinsulinorésistance [50].

Les effets vasculaires des glitazones

Dans une étude in vitro sur des cellules musculaires lissesvasculaires, il a été montré que la CRP, une protéine pro-duite par le foie en réponse aux infections et aux lésionstissulaires et très présente au sein de la plaque d’athéro-me, induisait dans ce modèle, une activation du facteur detranscription NF-κB. Différentes molécules ont donc ététestées afin d’évaluer leur effet inhibiteur vis-à-vis de l’acti-vation de NF-κB par la CRP (prostacycline, fénofibrate,diverses statines, ainsi que la rosiglitazone et la pioglita-zone). Dans ce modèle, la rosiglitazone s’oppose particu-lièrement à cet effet activateur délétère de la CRP [51]. Demême, il a été montré dans un modèle in vitro de cellulesde veine saphène humaine, que l’hyperglycémie potentia-lisait les effets pro-athérogènes de la CRP. La rosiglitazoneatténuait ces effets de la CRP, dans les conditions basales,ce qui est en accord avec les observations du modèle pré-cédemment décrit, mais également en condition d’hyper-glycémie, ce qui se traduisait par une réduction significati-ve de la production d’endothéline-1 et par une moindreréduction de la libération endothéliale de NO. De même, larosiglitazone s’opposait aux effets de la CRP et de l’hyper-glycémie, qui augmentaient l’expression endothéliale desmolécules d’adhésion VCAM-1 et ICAM-1, ainsi que cellede la chimiokine MCP-1 (monocyte chemoattractant che-mokine) [52]. Une étude récente a également montré quechez des patients obèses, diabétiques ou non, les taux cir-culants de CRP et de MCP-1 étaient significativementréduits dans ces groupes après traitement par la rosiglita-zone (p < 0,02) [53].

Une étude ouverte a porté sur 52 patients DT2 ayantau moins un autre facteur de risque cardio-vasculaire. Ilsont été traités pendant 6 mois par la rosiglitazone, 4 mg/jles trois premiers mois, puis avec une titration individuellejusqu’à 8 mg/j les trois mois suivants. La compliance arté-rielle a été mesurée mensuellement durant toute l’étude.La rosiglitazone a nettement amélioré l’élasticité artérielle

au niveau des petites artères, avec également une ten-dance vers une amélioration de l’élasticité des grossesartères, et ceci aussi bien chez les patients DT2 hyperten-dus que chez les normotendus. La rosiglitazone a égale-ment produit une diminution des résistances vasculairespériphériques. Ces effets bénéfiques étant à rattacher,selon les auteurs, à la réduction de l’hyperinsulinisme et àl’amélioration de l’insulinosensibilité périphérique [54].

L’effet de la rosiglitazone sur la progression de l’épais-seur intima-média carotidienne chez 92 patients corona-riens non diabétiques, cliniquement stables, a été éva-luée dans une étude randomisée en double aveugle de48 semaines, rosiglitazone 4 mg/j les 8 premières semai-nes, puis 8 mg/j (n = 46) vs placebo (n = 46). La progres-sion de l’épaisseur intima-média carotidienne a été signi-ficativement ralentie dans le groupe rosiglitazone parrapport au groupe placebo (taux de progression de0,031 mm/48 semaines dans le groupe placebo vs unralentissement de la progression de – 0,012 mm/48semaines dans le groupe rosiglitazone, p = 0,03) [55].

Une intéressante étude prospective coréenne a testél’effet préventif de la rosiglitazone (n = 47) vs placebo(n = 48) sur les resténoses de stent coronaire chez95 patients DT2 [56]. Après 6 mois de suivi, une réduc-tion significative du taux de resténose intra-stent a étéobservée dans le groupe traité par la rosiglitazone (pour17,6 % des stents) vs une resténose pour 38,2 % desstents sous placebo (p = 0,03). Parallèlement, le degré dela sténose est moins important (p = 0,004) pour le grouperosiglitazone (23,0 ± 23,4 %) que pour le groupe place-bo (40,9 ± 31,9 %). Ces effets favorables semblent, aumoins partiellement, devoir être imputés à l’effet anti-inflammatoire de la rosiglitazone. En effet, la concentra-tion plasmatique de CRP a considérablement diminuédans le groupe rosiglitazone (de 2,92 ± 1,98 mg/l à 0,62± 0,44 mg/l, p = 0,004), alors qu’elle ne se modifiait pasdans le groupe placebo ; dans le même temps, l’évolu-tion des glycémies et des taux de lipides sanguins ne dif-férait pas entre les deux groupes.

Quels sont les mécanismes impliqués dans les effetsvasculaires des glitazones ?

De nombreux mécanismes peuvent expliquer ces effetsvasculaires favorables des glitazones : des effets anti-inflammatoires, l’effet sur la CRP (diminution de son tauxcirculant et de ses effets pro-athérogènes) que nousvenons de décrire, la diminution du taux des acides graslibres et de l’accumulation de triglycérides qui en résulte[15], la baisse tensionnelle [57], les effets antagonistessur l’angiotensine II, l’augmentation de l’adiponectine,

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etc. Tous ces mécanismes peuvent contribuer d’unemanière variable aux effets de protection vasculaire et/ouà la prévention des phénomènes d’athérosclérose.

Les processus inflammatoires

Les processus inflammatoires impliqués dans le dévelop-pement de la plaque d’athérome ont été décrits parB. Staels [1]. Le rôle de la CRP dans ces processus a déjàété clairement évoqué, tout comme les effets anti-inflam-matoires des glitazones, incluant une réduction des tauxcirculants de CRP, de PAI-1, de TNF-α et de la productiondes radicaux oxygénés (ROS) [1, 58]. La figure 3 illustreces différents processus inflammatoires et leur modula-tion par les glitazones.

La rosiglitazone réduit l’inflammation aiguë en activant lerécepteur PPARγ. Ceci a été bien montré dans deuxmodèles expérimentaux in vivo d’inflammation aiguë, l’œ-dème de la patte induit par la carragénine et la pleurésieinduite par ce même agent. Dans le premier modèle, la rosi-glitazone était administrée en même temps que l’inducteurde l’inflammation, dans le second modèle, elle était admi-nistrée en traitement préventif. Dans ces deux modèles, uneffet anti-inflammatoire puissant de la rosiglitazone a étéobservé, aussi bien cliniquement qu’histologiquement, ceteffet étant médié via une réduction de l’expression et de laproduction de facteurs inflammatoires : nitrotyrosine, NO-synthétase, cyclooxygénase-2, ICAM-1 et sélectine-P.L’administration d’un antagoniste du récepteur PPARγ, leBADGE, antagonisait complètement les effets anti-inflam-matoires de la rosiglitazone, ce qui confirmait donc sonaction spécifique sur ces phénomènes inflammatoires [59].

Les effets pro-athérogènes de l’angiotensine II

L’angiotensine II, en activant les récepteurs de type 1 del’angiotensine (AT1), provoque un certain nombre deréactions pro-athérogènes, en particulier un effet pro-moteur sur la prolifération cellulaire (hypertrophie et/ouhyperplasie des cellules musculaires lisses, augmentationde la synthèse matricielle extracellulaire) dans l’ensembledu système cardio-vasculaire, contribuant ainsi au remo-delage vasculaire, une vasoconstriction, une augmenta-tion de la production de facteurs endothéliaux (PAI-1,endothéline-1, etc.). L’angiotensine II interfère égale-ment avec la production de NO induite par l’insuline,favorisant ainsi la résistance à l’insuline. Enfin, il ne fautpas oublier son rôle dans l’hypertension artérielle. Tousces effets expliquent largement la contribution de l’an-giotensine II à l’athérosclérose, et en particulier à l’athé-rosclérose accélérée et à ses complications chez les dia-bétiques [60]. Les effets inhibiteurs des agonistes durécepteur PPARγ, en particulier les glitazones, sur les dif-férents mécanismes pro-athérogènes induits ou moduléspar l’angiotensine II et/ou leurs effets directs sur lesrécepteurs AT1, ont fait l’objet d’une très récente revue[61]. Ainsi que l’a rappelé G. Deray [57], des études dansdes modèles de rat perfusés avec de l’angiotensine II, ontmontré que les différentes glitazones (pioglitazone, rosi-glitazone, troglitazone) régulaient l’activité des récep-teurs AT1, amélioraient la dysfonction endothéliale pro-voquée par l’angiotensine II, et inhibaient la synthèse denombreux médiateurs pro-inflammatoires provoquéespar cette perfusion (protéines du cycle cellulaire p21 etp27, NF-κB, VCAM-1, etc.) [62].

Adiponectine et fonction vasculaire

L’adiponectine joue un rôle très important, de décou-verte assez récente et encore imparfaitement connue,dans la modulation des métabolismes lipidique et gluci-dique et/ou dans la régulation de l’insulinosensibilitéchez les sujets obèses, chez les sujets intolérants au glu-cose et dans le DT2 [63]. Elle possède également deseffets anti-inflammatoires et anti-athéroscléreux puis-sants. En effet, elle augmente la vasodilatation endothé-lium-dépendante et indépendante, elle réduit la produc-tion de TNF-α et des ROS et supprime leurs effetsinflammatoires sur la fonction endothéliale, elle s’oppo-se aux effets des LDL oxydées sur les cellules endothé-liales, elle favorise la synthèse et la production de NO,elle stimule l’angiogenèse, etc. L’ensemble des travaux,très récents, sur ces nombreuses actions vasculaires favo-rables de l’adiponectine, et leurs implications en termesde prévention ou de protection du risque cardio-vascu-laire, ont fait l’objet d’une revue détaillée [64]. Il a été lar-

Figure 3 : Représentation des différents processus inflammatoiresimpliqués dans le développement de la plaque d’athérome et de leurmodulation par les glitazones [d’après réf. 58].

GlitazonesMonocyte

Médiateursde l’inflammation

CRPLDL

Plaque lipidique

MMP-9

Plaqueathéroscléreuse

Cellule spumeuse

LDL oxydées

ROS

Macrophage

Cytokines : IL-6, TNF-α

Chemokines :MCP-1

Glitazones

Glitazones

Facteursprothrombotique/antifibrinolytique

CRP : protéine C réactive ; IL-6 : interleukine-6 ; LDL : lipoprotéines de basse densité ; MCP-1 : facteur chimio-attractant monocytaire-1 ; MMP-9 : métalloprotéinase-9 (gélatinase-9) ; PAI-1 : inhibiteur de l’activateur du plasminogène ; ROS : radicaux oxygénés ; TNF-α : facteur de nécrose tumorale α ; TZD : glitazones.

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gement démontré que l’activation du récepteur PPARγpar les glitazones entraînait une modification de l’expres-sion des gènes codant les adipocytokines, se traduisantpar une diminution de la production de certaines adipocy-tokines ayant des effets délétères (TNF-α, interleukine-6),alors que l’expression et la sécrétion d’adiponectine sontpour leur part fortement augmentées [63-65].

Plusieurs études ont bien montré la très forte augmen-tation de la concentration plasmatique d’adiponectinechez des patients insulinorésistants non diabétiques etchez des patients DT2 traités par une glitazone [63]. Uneétude moléculaire récente a montré que cet effet était liéà une augmentation de la transcription du gène de l’adi-ponectine lorsque les glitazones se lient au récepteurPPARγ [65].

Modulation du facteur de transcription NF-κB : une nouvelle approche ?

Nous avons vu plus haut que la CRP induisait une activa-tion de NF-κB, un facteur de transcription impliqué dansle développement de l’athérosclérose et des complica-tions vasculaires du diabète, et qui pourrait induire unesurexpression et la synthèse de diverses cytokines pro-inflammatoires. Selon la théorie récemment développéepar Sonnenberg et coll. [67], dans l’obésité et le syn-drome métabolique, l’augmentation de la masse de tissuadipeux contribuerait à une augmentation de la sécré-tion d’adipokines pro-inflammatoires, tel le TNF-α, et àune sécrétion diminuée d’adiponectine, qui auraient deseffets antagonistes sur la stimulation et l’activation deNF-κB. L’activation de TNF-α induirait un stress oxydatif,conduisant à une exacerbation de processus patholo-giques qui se traduisent par l’oxydation des particulesLDL, l’insulinorésistance et l’intolérance au glucose,l’hypertension artérielle, la dysfonction endothéliale etl’athérogenèse. L’activation de NF-κB, à son tour surex-primerait et stimulerait la production additionnelle decytokines pro-inflammatoires et celles de moléculesd’adhésion, ce qui aggraverait encore la dysfonctionendothéliale. Cette théorie séduisante demande à êtreconfirmée, mais l’on comprend bien tout l’intérêt des gli-tazones, qui réduisent la production de TNF-α et activentet stimulent l’expression et la production d’adiponectine.

CONCLUSION

L’ensemble des éléments actuellement disponibles, pro-venant de différents modèles expérimentaux in vitro ouin vivo chez l’animal ou d’études chez l’homme, réalisées

dans diverses conditions pathologiques (obésité, insuli-norésistance, intolérance au glucose, syndrome métabo-lique, hypertension artérielle, diabète de type 2), sont enfaveur d’effets multiples et favorables des glitazones,indépendants de l’effet sur la glycémie. Ces effets favo-rables, directs ou indirects, sur les différentes étapesconduisant à l’athérosclérose (dysfonction endothéliale,altérations de la paroi artérielle, modulation de la pro-duction des cytokines pro-inflammatoires, stimulation del’expression et la production d’adiponectine, etc.),demandent encore à être mieux connus.

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Paroi artérielle et glitazones