Pathogénie de la fièvre

Bernard Bonnotte

• Service de médecine interne et immunologie clinique, Hôpital du Bocage, CHU de Dijon

• INSERM U517 – Faculté de Médecine de Dijon

Rôle central de l’hypothalamus dans la régulation de la température

l’hypothalamus = thermostatT° de consigne de 37°C

Récepteurs thermiques - hypothalamiques : hypothalamus antérieur

Transmission des informations via la moelle épinière

37 40

- périphériques : peau

•moelle épinière•gros troncs veineux •viscères abdominaux

-centraux :

Production et réduction des pertes de chaleur

stimulation des glandes sudoripares pour faciliter les processus d’évaporation et la perte de chaleur

Augmentation des pertes de chaleur

PiloérectionFrissons (contraction de muscles squelettiques)

T°corps < T° de consigne

Si T°corps > T° de consigne

La fièvre = conséquence de signaux donnés à l’hypothalamus pour élever la T° du corps au dessus des valeurs normales

La fièvre = une des composantes de la réponse du corps - à l’infection - à l’inflammation.

37 40

Par quels mécanismes la T° fixée par l’hypothalamus

va être augmentée ?

La fièvre

Les pyrogènes

Les pyrogènes exogènes37 40

Injection à l’animal ou aux volontaires sains une fièvre

Origine infectieuse•LPS des mb des BGN, •les peptidoglycanes des BG- et BG+•muramyldipeptides des BG- et BG+•les toxines secrétées par les bactéries. •Différents produits d’origine

•Virale•Mycosique•Parasitaire

Bactéries Gram +

LTA

peptidoglycanes

Membrane plasmique

LPS

Bactéries Gram -

MMDP

Comment ces agents ou substances sont–ils reconnus ?

PPR présents à la surface de cellules immunitaires:• monocytes/macrophages, • cellules NK• PN• CD

PPR = nombreux récepteurs dont la famille des TLR

agents pathogènes reconnus car ils expriment des PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns)

Agent infectieux

Ces motifs sont reconnus par des récepteurs appelés PRR (Pattern Recognition Receptors)

Cellule immunitaire

IL-1

TNF-

IL-6

LPS

BGN

Fièvre

cytokines pro-inflammatoires = principaux pyrogènes endogènes

TLR-4

Activation du macrophage

CD14

Ordre d’action des cytokines pyrogènes ?

IL-1

TNF-

IL-6

Fièvre

Voie sanguine

Fonctionnement en cascade des cytokines avec synergie ou antagonisme

IL-1 IL-6

Mécanismes d’autorégulation avec sécrétion d’IL-10, d’IL-1Ra, de TNF-R

Résultat de l’interaction de toutes ces substances = durée et intensité de la fièvre

Elévation des cytokines = seule explication à la fièvre infectieuse ?

LPS thérébentine

Pas d’IL-1 (IL-6) = Pas de Fièvre par inflammationInflammation locale = fièvre via 1 seul mécanisme (cytokines pyrogéniques)

LPS Fièvre peut être indépendante de l’IL-1 •Soit action des LPS sur cerveau•Soit médiateurs non cytokiniques

•LPS Fièvre chez des volontaires n’est pas inhibée par Ac anti-IL-1,ou -TNF-.

IL-1 déficiente IL-1 déficiente

Comment les pyrogènes induisent-ils la fièvre ?

IL-1

TNF-

IL-6

Fièvre

Voie sanguine

Plusieurs hypothèses 1- Le passage des pyrogènes à travers une zone de faiblesse de la barrière hémato-encéphalique (BHE)

BHE = réseau spécialisé de capillaires = protéger le cerveau contre les substances dangereuses apportées par le sang

- par des mécanismes physiques (jonctions serrées)- par des mécanismes métaboliques (enzymes).

Mais points faibles de la BHE, au niveau des organes circumventriculaires, (capillaires élargis et fenêtrés facilitant l'échange d'informations entre le sang et le LCR).

Les cytokines pyrogènes atteindraient l’hypothalamus via l'organe vasculaire de la lame terminale (OVLT).

Plusieurs hypothèses

2- Activation de récepteurs neuronaux périphériques et transmission des signaux via le SNA (nerf vague)

Résultats contradictoires, difficile de conclure ?

Contre : patients vagotomisés peuvent être fébriles

En faveur,IL-1

vagotomie

Plusieurs hypothèses

3- BHE ≠ simple barrière BHE : propriétés de transmission de signaux

IL-1

TNF-

IL-6Voie sanguine

Cytokines ROVLT

Cox-2/3 PGE2

Plusieurs hypothèses

3- BHE ≠ simple barrière BHE : propriétés de transmission de signaux

Voie sanguine

Cytokines R

OVLT

Cox-2/3 PGE2

BG- ou BG+Toxines…

IL-1

TNF-

IL-6

Voie sanguine

Rôle prédominant de la PGE2

COX-2 / COX-3, mPGES-1.microsomale prostaglandine E synthase 1

Cox-2/3, mPGES-1 PGE2

Neurones du POA

Récepteur EP-3

•Injection de PGE2 dans l’HT antérieur (POA) fièvre.

•Toutes les substances inductrices de fièvre induisent la production de PGE2

•Le taux de PGE2 dans le liquide cérébrospinal et dans l’espace du POA est corrélé à l’intensité de la fièvre

PGE2 synthétisée au niveau du cerveau

OVLT

Versant sanguin

Cytokines pyrogéniques

Versant cérébral

.

PGE2Cox-2/3

Voie sanguine

PGE2 synthétisée en périphérie ?

IL-1

TNF-

IL-6

Cytokines R

OVLT

Injection de LPS fièvre très rapidement

PGE2

dans le POA

LPS

PGE2 synthétisée en périphérie

•Injection de LPS

•Activation du C, (C5a…)…

•Activation des cellules de Kupffer

•Très rapide synthèse de PGE2•Stimulation par la PGE2 des terminaisons périphériques des nerfs du SNA (portion hépatique du Vague)•Migration de la PGE2 vers HT par voie sanguine

Explication du premier pic de fièvre infectieuse

.

IL-1

TNF-

IL-6

OVLT

PGE2

dans le POA

Infections

Activation du SI : • Maladies inflammatoires• Maladies auto-immunes• Cancer…

Dérégulation du systèmepar anomalie génétique : FMF, TRAPS, MW, NOMID…

Schéma récapitulatif

PGE2Cox-2/3

.

IL-1

TNF-

IL-6

OVLT

Infections

Activation du SI

Anti-pyrétiques

enzymes inductibles: PLA2, Cox-2/3, mPGES-1, PGE2

EP3