MISE AU POINT / UPDATE

Peptides natriurétiques, biomarqueurs de l’insuffisance cardiaqueaux urgences

Natriuretic peptides to diagnose acute heart failure in emergency patients

P. Ray · C. Chenevier-Gobeaux · Y.-E. Claessens

Reçu le 27 décembre 2010 ; accepté le 25 janvier 2011© SFMU et Springer-Verlag France 2011

Résumé Le BNP (brain natriuretic peptide) et NT-proBNP(N-terminal proBNP) sont probablement parmi les plusutilisés des biomarqueurs actuellement à la disposition duclinicien. Ce succès repose sur deux éléments principaux :le besoin, en pratique clinique, d’une aide pour établir undiagnostic étiologique précis et déterminer la part cardiaquegauche d’une dyspnée ; la qualité et la quantité des étudesayant validé BNP et NT-proBNP dans cette indication. Unerecherche dans Pubmed retrouve près de 4 000 référencesrelatives à l’utilisation de BNP et NT-proBNP dans la dys-pnée, et le nombre de revues systématiques sur le sujetest considérable. Plus récemment, un regain d’intérêt pourd’autres peptides natriurétiques a soulevé la question de lasignification de ces différents acteurs dans la réponse phy-siologique, et de la place potentielle de chacun dans l’arsenaldiagnostique de l’insuffisance cardiaque. Notre objectif a étéde donner au lecteur une vue synthétique des preuves suggé-rant que l’utilisation des peptides natriurétiques en médecined’urgence pourrait avoir un intérêt dans la prise en charge dupatient souffrant d’insuffisance cardiaque gauche. Pour citercette revue : Ann. Fr. Med. Urgence 1 (2011).

Mots clés BNP · NT-proBNP · ANP · MR-proANP · CNP ·DNP · Œdème aigu du poumon

Abstract BNP (brain natriuretic peptide) and NT-proBNP(N-terminal proBNP) are among the most utilized biomar-kers currently available at bedside in emergency medicine.Two main issues influence this success: making diagnosis ofheart failure is a daily challenge in emergency medicine;studies that validated the usefullness of BNP and NT-proBNP are high quality intervention trials. Additionally, aconsiderable amount of data has been published on thistopic. Recently, related natriuretic peptides, namely atrialNP (ANP), C NP(CNP) and Dendroaspis NP (DNP), havegained interest to understand pathophysiology of acute heartfailure, and to be used as markers in human medicine. Thissynthetic review provides key messages about current know-ledge on natriuretic peptides and diagnosis of acute cardiacfailure in emergency medicine. To cite this journal: Ann.Fr. Med. Urgence 1 (2011).

Keywords BNP · NT-proBNP · ANP · MR-proANP ·CNP · DNP · Pulmonary edema

Les biomarqueurs ont acquis une place centrale en médecined’urgence. L’émergence de stratégies basées sur l’utilisationdes biomarqueurs pour rationaliser la prise en charge despatients a pu, au moins pour part, à l’origine du regaind’intérêt pour la discipline et de sa récente structuration.L’utilisation de la troponine dans la pathologie coronaire etdes D-dimères dans la maladie thromboembolique veineuseen sont des exemples emblématiques. Actuellement, nombrede pathologies aiguës font l’objet de réflexion reposant surl’utilisation de marqueurs diagnostiques ou pronostiques.Pour être pertinents, ces marqueurs doivent répondre à uncahier des charges exigeant : le choix du biomarqueur doitreposer un rationnel physiologique, avoir passé les épreuvesde l’expérimentation clinique avec, pour préalable incon-tournable, la nécessité d’un dosage biologique fiable etreproductible [1]. Nous rapportons ici les éléments permet-tant d’envisager l’utilisation des peptides natriurétiques pourrationaliser la prise en charge de la dyspnée d’origine car-diaque aux urgences.

P. RayService des urgences, groupe hospitalier Pitié Salpêtrière, AP–HP,université Pierre-et-Marie-Curie–Paris-VI, 47–83, boulevard del’Hôpital, F-75013 Paris, France

C. Chenevier-GobeauxLaboratoire de biochimie, groupe hospitalierBroca–Cochin–Hôtel-Dieu, AP-HP, université Paris-Descartes,27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, F-75679 Paris cedex 14,France

Y.-E. Claessens (*)Service des urgences, groupe hospitalier Broca–Cochin–Hôtel-Dieu, AP-HP, université Paris-Descartes, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, F-75679 Paris cedex 14, Francee-mail : yann-erick.claessens@cch.aphp.fr

Ann. Fr. Med. Urgence (2011) 1:200-205DOI 10.1007/s13341-011-0041-4

De l’importance d’un diagnostic précoce etprécis de l’insuffisance cardiaque aux urgences

La dyspnée est une cause très commune de recours auxurgences [2] révélant un vaste panel d’étiologies, et le clini-cien a des difficultés à poser un diagnostic de certitude dansles délais brefs impartis aux urgences. Parmi les causes dedyspnée, l’insuffisance cardiaque aiguë (ICA) tient uneplace prépondérante par sa fréquence et sa sévérité. Elle inté-resse 10 % des patients de plus de 75 ans. Chaque année, enFrance, 120 000 nouveaux patients souffrent d’ICA. L’insuf-fisance cardiaque représente la première cause de dyspnéeaiguë en médecine d’urgence, et la première cause d’hospi-talisation des sujets âgés [3]. Le pronostic de ces maladesest sombre avec une mortalité hospitalière qui s’élève à25 % au-delà de 70 ans [4]. Le diagnostic d’ICA est le plussouvent difficile chez les patients âgés, obèses, porteurs debronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), oulorsqu’existent des sibilants. Or, un diagnostic et un traite-ment adaptés plus précoces améliorent le pronostic. Uneenquête a démontré que la dyspnée d’origine cardiaquereprésentait un tiers des malades dyspnéiques aux urgences.Un traitement adéquat dès les urgences diminuait la duréed’hospitalisation, le nombre de patients admis en réanima-tion, mais aussi la mortalité hospitalière [3,5], soulignantl’importance d’un test rapide et fiable pour le diagnosticd’insuffisance cardiaque [6]. L’échocardiographie Dopplercardiaque est l’examen non invasif de référence, mais rare-ment réalisé en urgence, il l’est moins encore chez le sujetâgé. Malgré ses qualités diagnostiques, l’échocardiographiecardiaque différée dans les 24 heures ne diminue pas lescomplications des patients hospitalisés [7]. Le besoin d’unoutil performant et immédiatement disponible est pourautant crucial, les cliniciens sont incertains du diagnosticdans la moitié des cas [6]. L’apparition en pratique cliniquedu dosage des peptides natriurétiques a permis de modifierles stratégies diagnostiques, en particulier dans le contextede la médecine d’urgence.

Petite histoire et histoire naturelledes peptides natriurétiques

C’est en 1981 que de Bold observa qu’une substance issuedes oreillettes était capable de provoquer une vasodilatationet une natriurèse remarquables [8]. Cette découverte ouvritun nouveau champ d’investigation qui, trois ans plus tard,aboutissait au séquençage d’un polypeptide de 28 aminoaci-des, ou peptide natriurétique atrial (ou atrial natriuretic pep-tide, ANP). Dans le même temps, un peptide de 32aminoacides structuralement proche de l’ANP était décou-vert dans le cerveau, prenant le nom de brain natriuretic

peptide (BNP). Il devint cependant rapidement évident quele site de production préférentiel du BNP était le ventriculecardiaque. Au début des années 1990, un troisième peptidede la même famille était identifié à nouveau dans le cerveau,mais, là encore, ce site de production apparut secondaire, lamajeure partie de cette hormone étant synthétisée au niveaude l’arbre vasculaire, par l’endothélium. Ce peptide de 22aminoacides reçut l’appellation de C-type natriuretic peptide(CNP). Enfin, plus récemment encore, un autre peptide de 38aminoacides a été découvert dans le venin du mamba vert,possédant de fortes homologies structurales et physiolo-giques avec ANP, BNP et CNP. Très logiquement, ce peptidefut baptisé DNP (D-type ou Dendroaspis natriuretic pep-tide), du nom scientifique du serpent dont était issu levenin (Dendroaspis angusticeps), respectant la logique dela nomenclature. Dans un second temps, son expression aété retrouvée dans le sang circulant et les cellules atrialeschez l’homme.

Les peptides natriurétiques forment une famille de protéi-nes hautement conservées chez les animaux vertébrés. Parcontre, ces peptides n’ont pas été retrouvés chez l’invertébré.Durant l’embryogenèse, l’ANP est fortement exprimé auniveau du cœur. Les animaux invalidés pour le gène durécepteur NPR-1 (natriuretic peptide receptor-1) de l’ANPou du BNP ont un profil évolutif identique. Non viables,les souris meurent in utero avec des anomalies de dévelop-pement du muscle cardiaque et des malformations de nom-breux autres organes [9]. Le caractère létal de cette anomaliesuggère le rôle primordial de ces peptides dans le dévelop-pement du système cardiovasculaire. Par ailleurs, la plupartde ces peptides ont été retrouvés au niveau du cerveau. Defaçon surprenante, l’invalidation du gène CNP provoque unretard de croissance [10] ; des expériences menées chez lepoulet et le poisson Zébra impliquent le CNP dans le déve-loppement de l’axe pituitaire et pourraient ainsi expliquer lephénotype. D’autres expériences plaident pour une actiondirecte de CNP sur le développement du tissu ostéoarticu-laire in utero et après la naissance.

Bases physiologiques des peptides natriurétiques

Comme l’indique leur dénomination, les peptides natriuré-tiques sont impliqués dans la régulation du pool sodé etrégulent la volémie [11]. Ils interviennent également sur lesystème cardiovasculaire dont ils gèrent l’équilibre. Le BNP,principalement produit et libéré au niveau du ventricule gau-che, contrebalance l’activité d’hormones vasoconstrictrices(endothéline et système rénine–angiotensine–aldostérone[SRAA]) lorsqu’existe un étirement pariétal des cardio-myocytes [12]. Le BNP permet une relaxation vasculairesystémique et artérielle pulmonaire. BNP diminue le taux

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d’angiotensine, d’aldostérone et d’endothéline-1, augmentela filtration glomérulaire et l’excrétion rénale du sodium. Ildiminue également la prolifération des muscles lisses vascu-laires. Il possède donc des actions natriurétique, diurétique etvasodilatatrice. Les propriétés de l’ANP sont très proches decelles du BNP et sont natriurétiques et vasodilatatrices.Au niveau du SRAA, ANP réduit la libération de rénine,inhibe l’enzyme de conversion et bloque la libérationd’aldostérone.

Ces caractéristiques sont partagées par les autres mem-bres de la famille. Comme ANP et BNP, CNP stimule lanatriurèse et l’excrétion d’eau [13]. Son mode d’actionsemble toutefois plus ciblé sur l’arbre vasculaire et possèdedes propriétés vasodilatatrices puissantes, en particulier surle système veineux. Il est également actif sur les vaisseauxdu rein, et interagirait avec le SRAA. Il possède égalementune action cardioprotectrice en diminuant la prolifération descardiomyocytes à l’origine de l’hypertrophie ventriculaire del’insuffisance cardiaque [14].

ANP, BNP et CNP sont éliminés de l’organisme parl’action combinée de leur fixation au récepteur, et de leurdégradation par l’endopeptidase neutre plasmatique.

Peptides natriurétiques et leur utilité clinique

BNP et NT-proBNP

L’intérêt des peptides natriurétiques de type B est bien connude la communauté des urgentistes qui les ont largementadoptés pour le diagnostic de l’ICA. Les études montrantune étroite relation entre la valeur de ces peptides et la fonc-tion ventriculaire gauche ont permis d’envisager leur utilisa-tion à visée diagnostique [6,15,16]. La valeur moyenne deBNP est de 1 076 pg/ml dans l’ICA et de 86 pg/ml chez lespatients avec un diagnostic final de pathologie pulmonaire[17]. Les concentrations de BNP et NT-proBNP évoluentavec le stade de la classification NYHA (New York HeartAssociation) [6,16] et inversement à la fraction d’éjectioncardiaque [18]. Les concentrations de BNP sont de30 pg/ml en l’absence d’ICA, de 391 pg/ml en cas d’ICAdiastolique, de 567 pg/ml pour l’ICA systolique et de1 077 pg/ml en cas d’ICA systolodiastolique. Le BNP estcorrélé à la pression télédiastolique du ventricule gauche,la pression artérielle pulmonaire d’occlusion [19] et àd’autres indices de performance cardiaque [20]. Les mar-queurs sont cependant peu performants pour différencierles différentes formes d’insuffisance cardiaque [6,16], depar l’important chevauchement des valeurs.

Deux études interventionnelles fondatrices sont baséessur des stratégies intégrant le biomarqueur dans la prise encharge des patients dyspnéiques aux urgences [21,22]. Ellesdémontraient que l’utilisation précoce du biomarqueur dimi-

nuait la morbidité et les coûts. L’une des études, mono-centrique, a montré sur 452 patients une diminutiond’hospitalisation (75 vs 85 %), notamment en soins intensifs,une hospitalisation plus brève (8 vs 11 jours) et une écono-mie en soins (27 %). Cette étude retrouvait aussi une dimi-nution de la mortalité de 17 à 9 % chez les patients de plus de70 ans. La seconde étude, multicentrique, montrait uneréduction de 35 % des réadmissions à 60 jours, et une dimi-nution des coûts de 6 129 à 5 180 $ US. Un suivi reposantsur BNP ou NT-proBNP améliorerait le pronostic despatients insuffisants cardiaques chroniques par rapport àune prise en charge usuelle [23].

Le NT-proBNP, sécrété en même temps que le BNP, estun peptide de 76 acides aminés, résultant du clivage duproBNP au niveau sanguin (Fig. 1). À l’inverse du BNP, leNT-proBNP est plus lentement dégradé (Tableau 1) etsemble ne pas avoir d’activité physiologique. Dans le sang,ses concentrations sanguines sont cinq à dix fois plus impor-tantes que le BNP. Il existe également une sécrétion sanguinedu proBNP (108 acides aminés), qui doit être glycosylé poursubir un clivage activateur. Le proBNP biaise la mesurede BNP et NT-proBNP. Dans l’insuffisance cardiaque, lesformes immunoréactives de BNP sont en concentrationsélevées. Or, les patients sont paradoxalement en rétentionhydrosodée avec activation du SRAA, et l’action du BNPsemble faible. Des données récentes suggèrent que la frac-tion de BNP dosée dans l’insuffisance cardiaque est consti-tuée majoritairement de proBNP [24], physiologiquementinactif. Le proBNP retrouvé lors de l’insuffisance cardiaqueserait non glycosylé et ne pourrait bénéficier du clivage acti-vateur par la furine [25].

BNP et NT-proBNP s’élèvent avec l’âge, en partiepar l’hypertrophie physiologique du ventricule gauche.L’obésité diminuerait ses concentrations sanguines, mais lediabète ne modifierait pas ses valeurs. Néanmoins, nile poids ni le sexe, ni une insuffisance rénale modérée(clairance créatinine ≥ 60 ml/min par m2) ne modifieraient les

Fig. 1 Activation et produits de clivage du brain natriuretic pep-

tide (BNP). NT-proBNP : N-terminal pro-brain natriuretic peptide

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valeurs seuils de ces marqueurs [26]. Une clairancecréatinineinférieure à 50 ml/min par m2 s’accompagne d’une valeurseuil du NT-proBNP plus élevée, sans modifier la perfor-mance diagnostique. Cependant, l’élévation des peptides detype B avec l’âge et l’insuffisance rénale est un facteur à pren-dre en compte lors de l’interprétation des résultats. Ainsi, desseuils spécifiques sont proposés en fonction de ces para-mètres. Pour les insuffisants rénaux avec un débit de filtra-tion glomérulaire inférieur à 30 ml/min par m2, le dosage deBNP et NT-proBNP perd le plus souvent son sens clinique,les contraintes pariétales liées à l’hypervolémie et le défautd’élimination des peptides s’accompagnant de leur élévationsystématique. De plus, les valeurs de BNP et NT-proBNPpermettent le plus souvent de faire un diagnostic positif ounégatif d’insuffisance cardiaque. Cela impose l’utilisationd’une stratégie avec deux seuils : un seuil inférieur souslequel la probabilité d’insuffisance cardiaque est faible, unseuil au-delà duquel la probabilité d’insuffisance cardiaqueest forte. Le corollaire est l’existence d’une zone d’incerti-tude quant à la signification des marqueurs. L’évaluation surdes populations non sélectionnées révèle que le nombre depatients dans la zone « grise », d’imprécision de la tech-nique, est très supérieur à celui des études de validation.BNP et NT-proBNP sont également décrits dans le syn-drome coronarien aigu, la fibrillation auriculaire, les situa-tions d’insuffisance ventriculaire droite aiguë (emboliepulmonaire, exacerbation sévère de BPCO), l’hypertensionartérielle, les infections, la cirrhose, l’anémie à moins de10 g/dl [27,28]. Il convient de connaître ces situations pourmieux interpréter les résultats des marqueurs (Fig. 2).

Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide (MR-proANP)

L’ANP est sécrété par l’oreillette en réponse à la mise entension des fibres musculaires. Il représente 98 % des pep-tides natriurétiques circulants [29] et est approximativement10 à 50 fois plus élevé que BNP. L’ANP mature dérive de lapartie carboxyl-terminale 99–126 d’une prohormone, leproANP [29]. La sécrétion d’ANP est accompagnée de lalibération équimolaire de la partie N-terminale de la prohor-mone [30]. L’ANP disparaît rapidement de la circulationaprès liaison aux récepteurs et hydrolyse par les endo-peptidases plasmatiques [30]. La demi-vie du proANP étantplus longue que celle de l’ANP, le dosage de proANP est plusfiable en pratique clinique [31] avec des avantages techniquespour le dosage du MR-proANP [32]. MR-proANP voit sonélimination diminuée lors d’une insuffisance rénale. Peud’études ont, à ce jour, été publiées sur le MR-proANPpour évaluer la dyspnée aux urgences. Une étude rétrospec-tive allemande a apporté la preuve que le MR-proANP possé-dait une performance satisfaisante (aire sous la courbeROC = 0,88) pour le diagnostic d’ICA, avec un seuil de169 pmol/l [33]. Sur une cohorte d’insuffisants cardiaqueschroniques, MR-proANP est corrélé à la classe NYHA. Lesvaleurs élevées apparaissent comme un facteur indépendantde mortalité à un an, et les performances pronostiques sem-blent peu modifiées par la fonction rénale [34]. MR-proANPet BNP possèdent des caractéristiques équivalentes pour lepronostic des insuffisants cardiaques (aire sous la courbeROC = 0,88 vs 0,92). Un seuil de 147 pmol/l est pertinentpour le diagnostic d’ICA, avec une sensibilité de 90 %

Tableau 1 Principales caractéristiques physiologiques des peptides natriurétiques.

ANP MR-proANP BNP NT-proBNP CNP DNP

Structure

Aminoacides (n) 28 aa 32 aa 22 aa 38 aa

Stockage Oreillettes – Ventricules – Endothélium Oreillette

Demi-vie (min) 2–5 45 12–22 60–90 2–3 Inconnue

Propriétés

Natriurèse +++ +++ +++ 0 ++ +++

Vasodilatation + 0 + 0 +++ +

SRAA + + + 0 + +

ANP : atrial natriuretic peptide ; MR-proANP : mid-regional pro-atrial natriuretic peptide ; BNP : brain natriuretic peptide ; NT-

proBNP : N-terminal pro-brain natriuretic peptide ; CNP : C-type natriuretic peptide ; DNP : Dendroaspis natriuretic peptide ; aa :

acides aminés ; min : minute.

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mais une faible spécificité (68 %) [35]. Dans une étude sur281 patients dyspnéiques aux urgences [36], MR-proANPet BNP possédaient une aire sous la courbe ROC de 0,92(p = 0,79) pour déterminer la présence d’une ICA pour unseuil de 206 pmol/l. Dans l’étude BACH s’intéressant auxpatients des urgences avec dyspnée aiguë, MR-proANPéquivaut à BNP et garde un intérêt diagnostique chezles insuffisants rénaux, obèses, âgés, ou chez les patientsdont les valeurs de BNP ou NT-proBNP sont dans la zoned’incertitude [37]. Une autre étude nuance ces résultats,MR-proANP n’étant pas meilleur que BNP et MR-proANPchez l’insuffisant rénal [38]. Le seuil deMR-proANP était deplus beaucoup plus élevé dans la population de cette étude(318 pmol/l, sensibilité 69 %, spécificité 80 %).

CNP

À la différence d’ANP et BNP, les concentrations de CNPcirculant ont longtemps été aux limites de détection des tech-niques, la protéine apparaissant intracellulaire pour l’essen-tiel. Récemment, des améliorations technologiques ontpermis de déterminer l’augmentation des valeurs de CNPchez les patients insuffisants cardiaques. Une étude sur deséchantillons issus de sujets bénéficiant d’un cathétérismecardiaque a permis d’authentifier que le cœur était le lieuprivilégié de la sécrétion du peptide [39]. Le sexe et la fonc-tion rénale influençaient la concentration de CNP. À ce jour,trop peu de données cliniques sont disponibles pour évaluerl’intérêt pratique de ce dosage.

DNP

Les données concernant le DNP chez l’homme sont très par-cellaires. Un article datant de 1999 rapporte la présence d’unpeptide immunoréactif avec le test pour détection du DNPdans le sang circulant de 19 sujets sains, et des concentra-tions plus élevées chez le malade en insuffisance cardiaque[40]. Bien que son action potentielle soit étayée par le faitque DNP se fixe aux récepteurs des mammifères et induise lamême réponse que les autres peptides de la famille, son inté-rêt diagnostique est pour l’instant incertain.

Conclusion

Leurs performances diagnostique et pronostique font despeptides natriurétiques un outil majeur à disposition de l’ur-gentiste, qu’il convient d’utiliser avec discernement et enconnaissant leurs limites. Les propriétés de ces hormonessuscitent l’espoir de leur utilité thérapeutique, un agentdérivé du BNP étant d’ores et déjà développé dans le traite-ment de l’insuffisance cardiaque [41]. La découverte récentede nouveaux membres complexifie le rôle de chacun de cespartenaires, mais constitue une source de progrès futurs dansla compréhension, le diagnostic et le traitement de l’insuffi-sance cardiaque, notamment dans le contexte de l’urgence.

Conflit d’intérêt : les Dr P. Ray, C. Chenevier-Gobeaux etY.-E. Claessens déclarent avoir reçu des crédits de recherchedes sociétés Brahms et Roche diagnostic.

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Fig. 2 Algorithme décisionnel devant une dyspnée aiguë intégrant

le dosage du B-type natriuretic peptide (BNP). (1) Lorsque l’OAPc

est évident (infarctus du myocarde à la phase aiguë et détresse res-

piratoire), ou lorsque le diagnostic d’OAPc n’est pas envisagé

(fractures costales avec hémothorax), il n’est pas utile de doser le

BNP aux urgences. (2) L’OAPc est presque certain lorsque le BNP

supérieur à 400 pg/ml, il est alors licite de demander une écho-

graphie cardiaque afin de déterminer l’origine de l’insuffisance

cardiaque. (3) Lorsque la valeur du BNP est comprise entre 100 et

400 pg/ml, l’interprétation est plus délicate : l’œdème pulmonaire

cardiogénique est probable chez un sujet jeune et possible chez un

sujet âgé, il peut s’agir également d’une insuffisance cardiaque

droite, dont il faudra déterminer l’origine (embolie pulmonaire).

L’évaluation éventuelle d’un « traitement d’épreuve » ne se conçoit

qu’avec les variations de critères objectifs tels que : fréquence

respiratoire, poids, PaO2, protidémie… et pas uniquement sur la

diurèse. ECG : électrocardiogramme ; GdS : mesure des gaz du

sang artériel ; ICA : insuffisance cardiaque aiguë

204 Ann. Fr. Med. Urgence (2011) 1:200-205

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