Peptides opioïdes endogènes en réanimation

REVUE G: N 'RALE

PEPTIDES OPIOi'DES ENDOG 'NES EN R 'ANIMA TION

r E N S O U S A N * , J .M. B O L E S * * , B. G A R O * *, J.F. M O R I N * * *, M. G A R R E * *

RE~SUME~

La sOcrOtion des peptides opioides endog~nes (POE) est stimulOe dans routes les situations d'agression. Ils sont impliquOs dans le mOcanisme de contre-rOgulation qui s 'exerce sur l 'axe hypothalamo-hypophyso-cortico-surrOnalien et sur l 'ax e sympathique stimulOs au cours du stress. Les ~tudes humaines concernant le role du syst~me opioide endo- g~ne dans la r~gulation du syndrome rOactionnel sont rares, tr~s peu s'intOressent au patient hospitalis6 en nnitd de soins inten- sffs, et aucune ne permet de conclure formellement sur l'int~rOt de l 'antagonisme opiacO, notamment dans les 6tats de dOfaillance circulatoire aigu~. La place attr ibute actuellement aux POE ne reprOsente vraisemblablement qu'une ~tape dans la comprOhension du fonctionnement de l'axe endocrino-immtmologique qui r6git la reconnaissance des stimuli qui ne sont pas directement integrals par le syst~me nerveux, grace ~ l'Omission de signaux transmis an systSme nettro- endocrinien par l'interm~diaire des hormones leucocytaires et des cytokines.

SUMMARY

Endogenous opioid pept ides in intensive care

Endogenous opioid pepfides release is induced in all stress situations. They are involved in down regulation mecanism in stress- stimtflated hypothalamo-hypophyso-adrenocortical and sympathet- ic axis. Human studies about the opioid system place in adaptative responses to stress are ~ew, especially in intensive care, and none is able to conclude about opiate antagonism benefit in circulatory shock. The current function confered to opioid peptides is proba- bly a first milestone in the understanding of endocrLno-immunologic axis governing stimuli recognition when they are not directly in- tegrated into central nervous system. This recognition brings in signal sending out to neuro-endocrinous system through leucocyte hormones and cytokins.

Mots-clds : Peptides opioides, agression, rOanimation, hom~o- stasie circulatoire, rdgulation neuro-hormonale.

Keywords: Endogenous opiate, stress, intensive care, circulatory homoeostasie, neuro-hormonal regulation.

Le role des Peptides Opioides Endog~nes (POE), d~couverts il y a pros de 20 ans, d@asse largement le cadre de l'endo-analg~sie : ils contribuent au contrOle des syst~mes nerveux autonome et endocrino-immunologique.

Leur libOration en situation de stress est un fair ~ta- bli ; elle peut aboutir ~ une << overdose >> endomorphinique qui n'est pas sans cons~quence circulatoire, comme le dfimontre l'antagonisme comp~titif par la

* Service de R6animation M6dico-chirurgicale, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille-Desmoulin, 94605 Villejuif Cedex. * * Service de R6animation M6dicale, Urgences et Maladies Infec- tieuses, H6pital Morvan CHU, 29609 Brest. *** Service de M6decine Nucl6aire, H6pital Morvan CHU, 29609 Brest. Re~u en janvier 1993, accept6 en d6cernbre 1993.

Naloxone, capable exp~rimentalement, administr~e apr~s la survenue d'un fitat de choc, d'am~liorer certains param~tres h~modynamiques, et parfois la survie.

L'int~r~t du syst~me opioYde en R~animation est done multiple : r~gulation du syndrome r~actionnel, incidence pronostique des taux circulants, intfir~t th~- rapeutique de son antagonisme.

• Caract6ristiques fondamentales des POE

L'identification par Hughes et coll. en 1975 [1] de 2 pentapeptides endog~nes, la Leucine-5-Enk~- phaline et M~thionine-5-Enk@haline dans le cerveau de pore, puis leur mise en ~vidence dans le cerveau

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de boeuf en 1976 par Simantov et Snyder [2] constituent le point de d6part de recherches consid6rables qui ont abouti ~ la reconnaissance d'une nouvelle famille de peptides c6r~braux reprfisent~e par une quinzaine de mol6cules ayant pour caract6ristique commune d'etre reconnues par les r6cepteurs mor- phiniques. I1 s'agit de substances polypeptidiques comes (5 ~ 31 acides amines) pr6sentant toutes ~ leur extr6mit~ NH2-terminale un fragment de 5 acides amin6s : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (Leu), noyau responsable de leur activit6 opioide. On trouve des POE darts le cerveau, l'hypophyse, les m6dullo-surr~nales, le tube digesfif, le pancr6as, les gonades, le placenta et certaines cellules du syst~me immunitaire. Des 6tudes st~r~ochimiques ont montr6 une similitude de conformation entre les POE et la molecule de morphine. L'affinit6 de liaison pour les r6cepteurs des POE ainsi que les effets biologiques en r6sultant sont cependant plusieurs dizaines de fois plus ~lev6s pour les POE.

Nature et biogendse (Fig. 1, 2)

Les POE proviennent de 3 pr~curseurs distincts [3, 4]:

-- Pro-Opio-M6lanocortine : Prot6ine de 265 acides amin6s dans sa forme bovine qui d6rive d'un g~ne unique localis6 sur la portion distale du bras court du chromosome 2, elle est synthfitis6e principalement dans le lobe ant~rieur de l'hypophyse, et est le pr6- curseur de I'ACTH, de la B~ta-Endorphine (BE), des Alpha-, B6ta- et Gamma-LPH, du CLIP (Corticotropin-Like-Intermediate Lobe Peptide), et d'autres peptides dans la partie NH2-terminale ;

-- Pro-Enk6phaline A (Proenk6phaline) : constitu~e de 263 acides aminds ~galement dans sa forme bovine, elle provient d'un g~ne unique localisfi sur le chromosome 12. Sa maturation est plus complete dans le cerveau que dans les surr6nales, off elle est aussi synthdtis6e. Elle est le pr6curseur des Enk6- phalines, de la M6torphamide et de l'Amidorphine ;

-- Pro-Enk6phaline B (Prodynorphine) : ce pr& curseur dont la forme porcine est constitu6e de 256 acides amin6s contient les s~quences des N6o- Endorphines et des Dynorphines.

Distribution et rdcepteurs

L'6tude de la r6partition des POE men6e par techniques radio-immunologiques et immuno-histo- chimiques montre des diff6rences de maturation des pr6curseurs selon les tissus :dans le lobe ant6rieur de l'hypophyse, la Pro-Opio-M61anocorfine conduit pr6f6rentiellement ~ la production d'ACTH, B~ta- LPH et BE cos6cr~t6es par les cellules corticotropes (leurs taux s6riques sont donc augment6s par le stress, le CRF : Corticotropin-Releasing-Factor et la VP : Vaso-Pressine et diminu6s par la dexam6tha- sone). Dans le noyau arqu~ de l'hypothalamus, ce

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m~me pr4curseur conduit plutbt ~ la BE et ~ I'Alpha- MSH. La distribution des neurones contenant des Enk6phalines est large, ~ tousles niveaux du syst~me nerveux central. Ces derni~res paraissent ainsi impli- qu6es dans la modulation de fonctions tr~s diverses : int6gration sensitivo-motrice, syst~me moteur extrapyramidal, r6gulations neuro-endocriniennes, cardiovasculaires et respiratoires. Dans la mfdullo- surr6nale, elles sont synth6tis6es par les cellules chro- marlines et se trouvent dans les m~mes granules de s6cr6tion que les cat6cholamines d'ofi leur lib6ration simultanfie lors de l'activation du syst~me sympathique. La distribution des peptides dfrivfis de la Pro- Enkfphaline Best souvent parall~le ~ celle des Enk& phalines. Ces 2 groupes de substances pourraient ainsi participer au contr61e d u mfime type de fonctions.

B-END/ACTH B-endorphine Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (5)-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser (10)-G]n-Thr-Pro- Leu-Val (15)-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn (20)-Ala-Ile-VaI-Lys-Asn (25)- Ala-H is-Lys-Lys-Gly-Gin (31)

PROENKEPHALINE (Met)enk6phaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (Leu)enk6phaline : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (Met)enk6phaline-Arg (6)-Phe (7) : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Phe (Met)enk~phaline-8 : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-Leu Peptide E : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-VaI-Gly-Arg-Pro-Glu-Trp- Trp-Met-Asp-Tyr-GIn-Lys-Arg-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu M~torphamide : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-VaI-NH2 Arnidorphine : Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Lys-Lys-Met-Asp-Glu-Leu-Tyr- Pro-Leu-Glu-VaI-Glu-Glu-Glu-Ala-Asn-Gly-Glu-VaI-Leu-N H2

PRODYNORPHINE Alpha-n6o-endorphine : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys B~ta-n6o-endorphine : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro Dynorphine A (1-8) : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile Dynorphine A (1-17) : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro- Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-GIn Dynorphine B (1-13) : Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-GIn-Phe-Lys- VaI-VaI-Thr

Fig. 1. - - Caract~ristiques neuro-chimiques des POE d'apr~s Marcos et coll. [4]

L'utilisation de Naloxone triti6e (cartographie des r6cepteurs par autoradiographie) permet ~ Pert et Snyder en 1973 de d6montrer l'existence de r6cep- teurs aux opiac6s dans le tissu nerveux [5]. Depuis, de nombreuses 6tudes ont permis de pr6ciser, d'une part l'existence de plusieurs types de r6cepteurs, et d'autre part leurs pharmacologie et distribution [6-9]. L'autoradiographie a ainsi permis de constater une distribution des r6cepteurs 16g~rement difffrente de celle des ligands endog~nes correspondants. Des r6sultats analogues ont 6t6 rapport6s pour d'autres peptides (substance P), sugg6rant que ces ligands endog~nes pourraient fonctionner comme des neuro- hormones et agir apr~s diffusion intercellulaire sur

P e p t i d e s o p i o i ~ e s e n d o g e n e s en r ~ a n i m a t i o n - 453 -

bov ine

pre-pro-enkepholin A

( 2 6 3 amino ac ids )

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porcine pre-pro-enkepholin B

( 2 5 6 amino acids)

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Fig, 2. - - Les 3 families de POE d'aprbs Holt [3]

Representation sch~matique de la pre-pro-opiom41anocortine et de la pr~-pro-enk6phaline A bovines et de la pr~-pro-enk~phaline B porcine. L'heptapeptide est ia Met-enk~phaline-Arg6-Phe7 L'octapeptide est la Met-enk~phaline-Arg6-Gly7-Leu8 BAM-P : peptide m~dullo-surr~nalien bovin.

des r6cepteurs se trouvant ~ distance de leur site de lib4ration. L'ensemble des donn6es pharmacologiques et biochimiques actuelles permettent de conclure ~ l'existence formelle de 3 types de r6cep- teurs (Fig. 3) :

-- R4cepteurs mu (mu 1, mu 2) : ils pr4sentent une forte affinit6 pour la Morphine et les alcaloides morphiniclues ainsi clue pour certains opioYdes synth6- ticlues (DAGO). Les agonistes endog6nes sont la BE et la Met-Enk4phaline (MetK). Les effets produits par les agonistes sont antagonis4s par la Naloxone. Ces r4cepteurs clon4s et s6quenc4s chez le rat [10] agissent par l'interm4diaire de nucl6otides cycliclues et sont particulihrement impliqu4s dans les effets analg6siques et d6presseurs respiratoires des opiac4s.

Ils sont responsables de phfnom6nes de tol4rance sp6cifique ou crois6e avec les rfcepteurs delta ;

-- R4cepteurs delta (delta 1, delta 2) : ils pr4sen- tent une forte affinit4 pour la MetK, la Leu- Enk6phaline (LeuK), la BE et certains ligands de synthhse (DADLE, DSLET). Comme les r4cepteurs mu, ils sont clon4s et s4quenc6s [11-13] et font intervenir les nucl6otides cycliques. Les effets physiologiques de leur stimulation sont d'une faqon genfrale en rapport avec ceux des r4cepteurs mu peut-~tre en raison de la pr4sence des 2 types de r4cepteurs sur les m~mes cellules ;

-- Rfcepteurs kappa (kappa 1, kappa 2, kappa 3) : ils pr4sentent une haute affinit4 pour les opiac6s du

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R6cepteurs Distribution Agonistes Antagonistes Effets endog~nes

mu (1, 2) Thalamus Hypothal BE naloxone An~lg6sie

Hippocambe MetK Euphorie SGP SG NTS* Hypothermie

D@endance D6pression ventilation Bradycardie

Myosis

delta (1, 2) Idem mu LanK na~0xone AnMg6sie Amygdale NA** MetK naltrindole Modulation de

NTS BE l'activit~ des r&epteurs mu

D@ressiou ventilation

kappa Cortex dynorphine n M o x o n e Analg6sie (1, 2, 3) Cervelet nor- Sfdati0n

Striatum binalt0rphimine Myosis Modulation de l'activit6

des recepteurs mu

PR6cepteurs hypoth&iques : epsilon, lambda, zetta * G S P : Substance gfise p6ri-acqueducale

SG : Substance g61arineuse NTS : Noyan du tractus solitaire

** NA: N0yau accumbens

Fig. 3. - - Classification des principaux recepteurs opiac#s

groupe des benzomorphans bien que ces compos6s pr6sentent aussi une activit4 mu. Le ligand naturel serait la Dynorphine. Les agonistes provoquent des ph6nom6nes de s6dation suffisamment puissants pour que ces drogues soient consid6r6es comme anes- th6siques. Ces r4cepteurs 6galement clon6s [12] ne sont pas lids & l'apparition de ph4nom6nes de tol6rance.

Sch6matiquement, les pentapeptides (MetK, LeuK) d6riv6s de la Pro-Enk6phaline A pr6sentent une haute affinit6 pour les r6cepteurs delta et mu et une faible affinit6 pour les r6cepteurs kappa. Les frag- ments plus longs d6riv6s de ce pr6curseur pr6sen- tent une affinit6 plus faible pour les r6cepteurs delta que les Enk@halines mais plus grande pour les r4cepteurs kappa. La M6torphamide pr6sente une haute affinit6 pour les r6cepteurs mu et kappa. Les peptides d6rivfs de la Pro-Enk4phaline B pr6sentent une haute affinit6 pour le r6cepteur kappa. La BE se lie aux r6cepteurs mu et delta mais pas aux r6cep- teurs kappa [14]. En fait, des travaux contradictoires semblaient d6montrer, devant l'absence de sp6cifi- cit6 absolue des POE pour ces diff6rents r6cepteurs, que ces derniers ne pr6sentaient pas d'individualit4 biologique distincte et se comporteraient comme un unique complexe macromol6culaire r6cepteur [15] : conception probablement obsol6te depuis le clonage des 3 types de r6cepteur.

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Ddveloppement et biologie moldculaire

Tousles peptides d6rivfis des 3 pr6curseurs d6fi- nis sont dfitectables durant la gestation [16] mais leur dfiveloppement ne sera complet que bien apr6s la naissance. Les POE pr6sentent des profils ontog6ni- ques diff~rents, de m~me que leurs rficepteurs (chez l'animal, les r6cepteurs mu et kappa sont les premiers

apparaitre) sans que l'on puisse affirmer que le d6veloppement des uns est li6 ~ celui des autres. I1 existe une r6gulation de l'expression du g6ne des dif- f6rentes families de POE [4] : les m6mes facteurs rfigulent la lib6ration par les cellules corticotropes des peptides dfiriv6s de la Pro-Opio-M6lanocortine, l'expression du g6ne et probablement la synth~se du prficurseur lui-mfime. I1 s'agit d'un m~canisme dif- f6rentiel de r~gulation propre aux cellules du lobe antfirieur de l'hypophyse dont le contr61e est sous l'influence de facteurs dopaminergiques. Concernant les Enk@halines, l'analyse de cellules chromaffines et de cellules tumorales transform6es exprimant la Pro-Enk6phaline A humaine a permis de d6montrer que le g6ne de la Pro-Enk@haline est r6gulfi par le taux d'AMP cyclique intracellulaire. Au niveau cellulaire, la maturation des prficurseurs a lieu & l'intfirieur des vfisicules du rfiticulum endoplasmique et s'effectue par clivages au niveau de sites sp6cifiques. Les enzymes de maturation appartiennent & la classe de la trypsine et des carboxypeptidases. Le produit final des multiples modif icat ions post- traductionnelles se trouve dans les granules de sficr~- tion ou les v6sicules synaptiques. On distingue de petites v6sictfles et des v6sicules plus grandes ~ coeur dense. Les neuro-transmetteurs classiques en occu- peraient les 2 types alors que l'on trouve pr6f6ren- tiellement les peptides dans les vfisicules ~ cceur dense. I1 est donc possible de trouver ~ l'intfirieur d'une m~me v6sicule un peptide et un neuro- transmetteur. L'origine de cette colocalisation dSmontr6e en ce qui concerne les Enk@halines avec la Noradrfinaline, la S~rotonine, et l'Ac~tylcholine est real comprise. Cependant , la lib6ration simultanfie dans la fente synaptique de ces 2 types de substances a probablement des consequences biologiques importantes, le peptide pouvant influencer l'action du neuro-transmetteur. Ces derniers se lient souvent

un complexe r6cepteur-ionophore sur la membrane post-synaptique, induisant des modifications confor- mationnelles ouvrant ou fermant un canal ionique, c'est un effet bref appelfi effet direct. Cette dfifini- tion s'oppose ~ celle des neuro-modulateurs qui inte- ragissent aussi avec le r6cepteur et provoquent sur une 6chelle de temps beaucoup plus longue une s~rie de modifications intracellulaires qui peuvent conduire

l'ouverture ou ~ la fermeture de canaux ioniques et donc ~ des changements de l'excitabilit6 cellulaire. - Les neuropeptides appartiendraient ~ cette catS- gorie. Les analyses ionophor6tiques des effets des Enk@halines sur les neurones dans diverses r6gions du syst~me nerveux central ont montr~ que la majo-

Peptides opioides endog#nes on r~animation - 455 -

ritfi d'entre eux sont inhibfis de fa¢on r~versible et proportionnelle ~ la dose par les Enk@halines et la BE. Les r~cepteurs mu et delta sont couples gt l'ouverture de canaux ioniques pour le potassium, les rficepteurs kappa ~ des canaux calciques. La prfi- sence chronique d'opiac~s provoque une diminution

long terme du taux d'AMP cyclique et une augmentation compensatrice du taux d'Ad~nylate cyclase. Ceci pourrait expliquer les ph~nom~nes de tolSrance et de tachyphylaxie (des doses plus ~le- vfies fitant n~cessaires pour diminuer I'AMP cyclique). Parmi les peptidases impliqufies dans la dfigradation des POE, 3 Enk@halinases ont ~t~ dficrites : Enk@haline-aminopeptidase, Enk@halinase B, Enk@halinase A. Ces enzymes sont responsables du clivage de la LeuK et de la MeuK qui conduit entre autres ~ la libfiration de tyrosine, acide aminfi pr~curseur des catficholamines. Bien que la quantit~ produite de tyrosine soit tr~s faible, certains ont soulev~ ici l'hypoth~se d'un mficanisme supplfi- mentaire d'interaction entre neuropeptides et neurotransmetteurs [17].

[ ] Effets sur diff~rentes fonctions du systeme opioi'de activ~

Analgdsie

Les influx nociceptifs sont transmis ~ la moelle @i- nitre par l'intermfidiaire de fibres nerveuses non ou faiblement my~linis~es (C et A delta), dont les terminaisons centrales se situent surtout au niveau des laminae 1 et 2 de la corne grise dorsale. Ace niveau, plus d'une douzaine de peptides ont ~t~ identifies dont la substance P. Parmi les interneurones locali- sfis dans la r~gion se trouvent de nombreux neurones ~ Enk@halines, et des neurones Dynorphiner- giques [18]. L'existence d'une interaction fonction- nelle entre interneurones ~ Enk@haline et terminai- son des cellules gt substance P a et~ envisagfie apr~s constatation de leur distribution parall~le dans les cornes grises dorsales, interaction confirm~e exp~- rimentalement : les POE rfiduisent la liberation de substance P, ce qui correspond sans doute ~ un premier niveau de contrOle m~dullaire des afffirences nociceptives. I1 existe par ailleurs une voie Enk@ha- linergique descendante longue issue des neurones du noyau Reticularis paragigantocellularis du bulbe qui pourrait moduler les aff~rences douloureuses [19]. Un ph~nom~ne analgfisique qui semble impliquer les POE est observfi lors de la stimulation ~lectrique d'aires cfir~brales filectives (substance grise p~ri- aqueducale et pfiriventriculaire du tronc cSrfibral). Les voies responsables de cette analg~sie passent par le faisceau dorso-lat~ral de la moelle @ini~re et provoquent une inhibition de la transmission des influx douloureux par blocage sfilectif des neurones nociceptifs. L'analg~sie obtenue est r~versible sous

Naloxone. Expfirimentalement, le choc filectrique la patte, la nage en eau froide, le jefine, la rotation centrifuge et l'injection de sfirum physiologique dans la p~ritoine sont capables de produire une analg~sie. Les POE ne seraient impliqufis que dans certains types d'analg~sie induite par le stress et dans certaines conditions. Ainsi, l'administration de Thiorphan (inhibiteur de l'Enk@halinase A) potentialise de faqon r~versible sous Naloxone l'analgfisie induite par le choc ~lectrique prolong~ aux pattes [20]. Le r01e de la BE est sugg~rfi par le blocage expfirimental de l'analg~sie induite par le stress ~ mfidiation opiacfie apr~s hypophysectomie [21]. La surr~nalectomie ou dfimfidullation surr~nalienne a un effet identique [22], alors que l'activation sympathique li~e au stress s'accompagne de la libfiration de cat~cholamines et POE localis~s dans lea m~mes v~sicules. Ces progr~s neurobiologiques qui ne permettent pas encore de dfifinir pr~cis~ment la contribution exacte du syst~me opiac~ endog~ne dans le contrOle de la douleur font toutefois rfiinterpr~ter les mficanismes de m~thodes traditionnelles d'analgfisie telles que l'acupuncture et la stimulation nerveuse transcutan~e, et envisager de nouveaux concepts th~rapeutiques [23]. Les POE eux-m~mes paraissent peu utilisables (action trop br~ve lifie ~ une dfigradation enzymatique rapide, absence de passage m~ningfi de la BE), cependant, depuis la d~monstration de l'existence d'une analg~- sie faisant intervenir les r~cepteurs delta sans d@endance associ~e, la question est reconsid~r~e. L'utilisation intrath~cale des POE s'est montr~e avantageuse notamment en obst~trique et dans les cas de douleur chronique avec tolerance ~ la morphine. Les premiers analogues des Enk@halines comme la Metk@hamide ont montr~ des effets pro- metteurs par voie syst~mique, les essais cliniques ayant dfl etre stopp~s en raison de l'importance des effets secondaires. Enfin, un nouveau dipeptide actif par voie orale est en cours d'fivaluation, de meme que des substances inhibitrices des Enk@halinases.

Homdostasie circulatoire

Les POE ont ~t~ d~tect~s ~ des sites sugg~rant une action au niveau du systSme nerveux autonome, et leurs r~cepteurs ~ proximit~ des centres de rfigulation cardiovasculaire. Ces constatations anatomiques ont pr~c~dfi la raise en fividence de l'interaction fonc- tionnelle entre les 2 syst~mes. Par ailleurs, l'administration de POE par voie intraveineuse, intracfi- r~brale ou directement appliques au niveau de certaines aires cfirfibrales s'accompagne de r@onses cardiovasculaires. Enfin, la d~monstration que certains ~tats physiopathologiques tels que les d~faillan- ces circulatoires aigu~s non seulement s'accompa- gnent de taux circulants filevfis de POE mais peuvent ~tre r~versibles par l'action d'antagonistes opiac~s a dfifinitivement accrfidit~ l'hypoth~se selon laquelle le syst~me opiac~ endog~ne joue un role fonctionnel important dans la rfigulation cardiocirculatoire.

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M 4 c a n i s m e s d e r 6 g u l a t i o n a u t o n o m e d e l ' a p p a r e i l c a r d i o c i r c u l a t o i r e : [24-26] Les informations concernant les variations h6modynamiques sont d6tect4es par les m4canor4cepteurs au niveau des art6res de gros calibre, puis transmises par 1'interm4diaire des aff6rences vagales au cerveau. La stimulation des ch6mor6cepteurs comme les r6cep- teurs pulmonaires J pr4sents au niveau alv6olaire peut 4galement transmettre des variations des para- m6tres cardio-respiratoires aux memes centres autonomes par l'interm4diaire des 9 e et 10 e nerfs cr~niens. Plusieurs m4canismes sont impliqu4s dans le maintien de l'hom6ostasie cardiovasculaire. Au niveau dienc@halique, les noyaux du syst6me autonome re~oivent des informations du syst6me limbi- que, du cortex, du cervelet, de la formation r6ticul4e et d'autres r4gions c4r4brales. L'int4gration au niveau central des stimuli qui y sont achemin4s induit des r4ponses parfaitement orchestr6es qui vont se traduire en p4riph4rie par des variations adapt4es du rythme cardiaque, de la contractilit4 myocardique et des r4sistances vasculaires p6riph6riques. Le noyau du tractus solitaire (NTS) est le premier relais synaptique au niveau central des arcs r6flexes ~ point de d6part m6cano- et ch4mor6cepteurs. Ce noyau est en relation avec le noyau ambigu (NA) et le noyau dor- sal du vague (DVN). Le composant parasympathique vagal aff6rent du baror6flexe a pour origine le NA qui pourrait representer le premier centre d'int4gra- tion du r6flexe vagal de bradycardie. Le DVN trans- met aussi des influx aff4rents par l'interm6diaire du vague, relayant vraisemblablement ainsi des effets cardiaques inotropes et chronotropes. Les NTS, NA et DVN constituent ensemble le composant parasympathique principal du cerveau, modulant notamment le fonctionnement des baro- et ch4mor6flexes. La voie sympathique qui intervient dans la r4gulation autonome de l'activit6 cardiovasculaire et du fonctionnement de la glande m6dullo-surr6nale re~oit 6galement des influx relay6s depuis la p4riph6rie par le NTS. Le site majeur d'int6gration des influx sympathiques est l'hypothalamus. Cette r6gion c~r6- brale critique est le carrefour ok s'organise l'int4gra- tion d'influx d'origines diverses (endocriniens, autonomes, somesth6siques et 6motionnels) ayant tous une possible action directe sur l'appareil cardiovasculaire. Des 4tudes immuno-histo-chimiques ont dfmontr4 l'existence d'416ments neuronaux riches en Enk@halines au niveau des NTS, NA et DVN. Ces neurones sont caract4ris4s par des projections cour- tes sugg6rant un r61e d'interneurones. Les r4cepteurs opiac4s pr4sentent ~ ce niveau une distribution simi- laire. Les neurones contenant de la BE ont une distribution restreinte au noyau arqu4 de l'hypothalamus, avec des projections axonales longues attei- gnant le NTS, la formation rfticul6e et les r4gions limbiques. Ainsi, la distribution des neurones ~ Enk4- phalines et ~ BE est en faveur d'une interaction fonc- tionnelle entre syst~mes circulatoire et opioide. Les syst6mes nerveux p4riph6riques et endocriniens

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contiennent aussi des POE (ganglion cervical sup6- rieur et inf6rieur, ganglions m6sent4riques, cortico et m4dullo-surr6nale sont riches en Enk4phalines, tandis que la BE circulante provient des lobes ant4- rieur et interm4diaire de l'hypophyse). Les r6cepteurs opiac6s p4riph4riques sont pr4sents au niveau du nerf vague, les r4cepteurs pulmonaires J poss6dent probablement des sites reconnaissant les POE, de meme que les r4cepteurs qui se trouvent au niveau du lit vasculaire. De faqon synth4tique, l'anatomie circulatoire est telle que les effluents veineux surr6naliens (riches en Enk4phalines apr6s stimulation sympathique) arrivent directement dans le coeur droit par l'interm4diaire de la veine cave et aboutissent ainsi aux poumons. I1 a 4t4 d6montr4 que le sang des veines surr4naliennes est au moins 10 fois plus riche en Enk4phalines que le sang veineux f4moral. Les r6cepteurs cardiaques et/ou les ch4mor6cepteurs pulmonaires sont peut-etre les cibles, modulant secondairement l'activit4 cardiocirculatoire, des Enk4phalines lib6r6es par la glande m6dullo-surr6nale apr6s stimulation sympathique (Fig. 4). L'existence d'une activit4 peptidase forte au niveau pulmonaire, susceptible de d4grader rapidement les Enk4phali- nes aprSs leur action au niveau des r6cepteurs Jes t un argument suppl4mentaire en faveur de cette hypoth6se.

Effets pharmacologiques des POE sur la fonction circulatoire

Les nombreuses 4tudes r4alis4es concernant les r6ponses cardio-respiratoires h l'administration de POE en diff4rents sites du syst~me nerveux central fournissent des r6sultats souvent contradictoires. La difficult4 provient sans doute d'un trop grand nombre de variables incontr616es : le site d'injection et l'4tat de conscience de l'animal d'exp6rience par exemple (les drogues anesth6siques masquent les r6ponses pressives des POE et augmentent leurs effets d6presseurs). Toutes ces r6serves 4tant 4mi- ses, certains r6sultats sont en faveur de l'existence de sites d'action p6riph4riques pour les Enk6phali- nes. En effet, l'administration intraveineuse de Naloxone bloque la r4ponse pressive obtenue par administration intraveineuse de certains POE, contrairement ~ son injection intraventriculaire directe.

POE et ddfaillance circulatoire aigu#" [24-28]

-- Donn6es exp6rimentales

Holaday et Faden ont rapport4 en 1978 [29] les premiers r6sultats soutenant l'4ventuel r61e des POE dans les 4tats de choc. En 1983, Holaday affirme que le syst6me opioide endog6ne intervient pour une large part dans la physiopathologie du choc endotoxinique [24], et que l'antagonisme des r4cepteurs opia- c6s (Naloxone, Naltrexone, M154, 129) am41iore notablement la fonction circulatoire. La Naloxone

Peptides opioides endog#nes en r#animation - 4 5 7 -

Fig. 4. - - Sites d'interaction entre POE et syst#me nerveux autonome dans le cadre de I 'hom#ostasie

cardiovasculaire d'apr#s Bouloux [26]

a : corps interm~diolat~ral b : ganglion sympathique c : terminaisons sympathiques pr~- et post-synaptiques Les r~cepteurs pulmonaires J sont peut-etre les cibles des peptides opio'fdes circulants. Les opidMes medullo-surr6naliens cos~- cr4t4s avec I'ac~thylcholine (ACh) modulent probablement la liberation des catecholamines.

apparait 6galement efficace dans le choc h6morragi- que. Holaday conclut que cette derni6re induit une augmentation importante de la pression artfrielle si elle est utilis6e pr6cocement (une d4pl6tion des POE interviendrait au fur et gt mesure de l'4volution de l'6tat de choc, r4duisant l'efficacit6 de l'antagonisme opiac6). Par ailleurs, certains facteurs relatifs au milieu physiologique peuvent influencer l'efficacit4 des antimorphiniques : le pH (une acidose s4v6re att6nue leurs effets), la tempfrature ambiante (la r6ponse pressive de la Naloxone est alt4r4e par une temp4rature ambiante froide), la fonction surr6na- lienne (les rats surr6nalectomis4s ne r6pondent plus

l'antagonisme opiac6 en cas de choc septique), la pr4sence ou non simultan6e d'une analgSsie morphi- que. L'origine de l'effet d614t6re des POE daris le choc septique pourrait etre en partie le systhme immunitaire lui-m~me et la rfaction inflammatoire

au sepsis. En effet, l'endotoxine provoque la lib6ra- tion de POE ~ partir des lymphocytes gt des concen- trations capables de causer un collapsus [30]. Beamer et Vargish en 1986 [31] 6tudient chez 36 chiens en 4tat de choc hypovo14mique les effets de la M6thyl- prednisolone sur les r@onses h6modynamiques de la Naloxone. Les animaux trait4s par Naloxone (4 mg/kg) et/ou M6thylprednisolone ont augment4 significativement leur pression art6rielle moyenne, d4bit cardiaque et contractilit6 myocardique, compa- r4s en double aveugle ~ un groupe t4moin non trait& Naloxone et M6thylprednisolone diminuent chacun les niveaux d'activit6 plasmatique opioide, et l'utilisation de Naloxone seule ou associ6e ~ la M4thylpred- nisolone augmente la survie. Liang et co11. [32] rapportent en 1987 les r6sultats d'une 4tude concernant le rfle des POE dans l'insuffisance cardiaque congestive sur un mod61e obtenu par ablation de la valve tricuspide et constriction progressive de l'art6re pulmonaire chez le chien. On constate alors que la stimulation du syst~me opioide endog~ne limite l'activation du syst6me sympathique, et que les effets b4n6fiques obtenus par l'antagonisme opiac4 (Nahne- fene) sont li4s au moins en partie ~ la stimulation du syst6me neurov6g6tatif sympathique. Grull et coll. en 1986 [28] montrent chez le primate, dans des conditions physiologiques contr61ant l'6quilibre acido- basique et la temp@ature corporelle, que les taux plasmatiques de BE sont multipli6s par un facteur de 3 ~ 5 en cas de choc h4morragique ou septique. L'am61ioration de la fonction circulatoire par la Naloxone est 6galement d6montr6e, avec augmentation du taux de survie dans le groupe trait4.

-- I~tudes humaines (Fig. 5) Peters et coll. montrent en 1981 [33.], en traitant

13 patients en 6tat de choc septique par 0,4 ~ 1,2 mg de Naloxone intraveineuse, une augmentation de 45 p. 100 de la pression art6rielle systolique chez 8 d'entre eux ne recevant aucune corticoth4rapie, darts les minutes suivant l'administration. L'effet obtenu dure au moins 45 minutes. Quatre patients qui pr4- sentent un d6ficit corticosurr4nalien ne d4veloppent pas de r@onse pressive ~ la Naloxone. Groeger et co11. en 1983 [34] administrent un bolus intraveineux de 0,3 mg/kg de naloxone ~ 10 malades en 6tat de choc septique. L'hypotension initiale est significati-

#tudes montrant un b6n4fice Absence du traitement par Naloxone de b4n~fice

du choc septique

Peters et coll. (13 patients), 1981 [33] Groeger et coll. (10 patients), 1983 [34] Hughes (57 patients), 1984 [35]

Bonnet et coll. (7 patients), 1985 [36] De Maria et coll. (28 patients), 1985 [37] Rock et coll. (12 patients), 1985 [38]

Fig. 5. - - Etudes humaines ~valuant I'int~r~t de la Naloxone clans le traitement de la d~fail lance circulatoire aigu~

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vement amdioree dans 50 % des cas. Le groupe repondeur presente une dur~e d'instabilit6 hemodynamique tr~s inferieure au groupe non repondeur, mais le taux de survie n'est pas modififi. Hughes rapporte en 1984 [35] chez le patient en etat de choc septique une augmentation de la pression arterielle systolique et de l'index de travail du coeur gauche apr~s un premier bolus de 0,01 mg/kg de Naloxone suivi d'une readministration 30 minutes plus tard de 0,1 mg/kg associee a une perfusion de Dopamine et une administration de M6thylprednisolone. Cet essai clinique contr616 et randomise a ere effectue chez 57 patients et ne montre pas de difference du taux de survie entre le groupe traite et le groupe contr61e. Bonnet et coll. en 1985 [36] traitent 7 patients por- teurs d'un choc septique par un premier bolus de 0,01 mg/kg de Naloxone suivi d'un second de 0,1 mg/kg 45 minutes plus tard. Aucun paramhtre hemodynamique n'est ameliore par l'antagonisme opiace. Un seul patient survit. Demaria et coll. administrent en 1985 [37] en double aveugle 0,4 ~ 1,2 mg de Naloxone ou un placebo ~i 28 patients en choc septique. Les parametres hemodynamiques ainsi que la survie ne sont pas differents dans les 2 groupes. Rock et coll. en 1985 [38] 6tudient Faction de doses plus importantes de Naloxone (1,6 ~ 3,1 mg/kg) chez 12 patients en choc septique. Seuls 4 repondent favora- blement en majorant leur pression arterielle de 10

15 mmHg pendant 15 a 60 minutes. Quatre patients ont presente des effets secondaires severes : collapsus dans 2 cas, oed~me pulmonaire, crise convulsive grand mal. Dans les 6tats de choc bien installes, la Naloxone ne parait pas ici ameliorer de fa~on notable l'hem0dynamique, et peut ~tre responsable d'effets delfit~res non n~gligeables. Groeger et Intur- risi [39] demontrent sur 4 patients en choc septique avec d~faillance multiviscerale que la pharmacocine- tiqne de la Naloxone est modifiee chez ces malades par alteration des mecanismes de degradation de ce produit, d'ofi une accumulation pouvant 6tre rendue responsable des rfiponses positives parfois observ~es apr~s administration de faibles doses. Aucun effet secondaire notable n'est releve ehez 4 patients pour des niveaux plasmatiques de Naloxone ayant atteint 3,78 microg/ml.

Apres analyse de ces differents travaux, 4 causes peuvent rendre compte des variations observees : doses non optimales, variations darts la duree et la severit6 de l'etat de choc, variations interindividuel- les des donnees physiologiques, etat de la fonction surrenalienne. On peut 6galement deduire de ces donnees que la Naloxone n'a de chance d'etre utile qu'administree precocement par bolus suivi d'une administration continue.

Rdgulation neuro-hormonale

L'identification de proprietes modulatrices de la morphine sur certaines secretions hormonales hypophysaires (actions stimulantes sur la secretion

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d'hormone antidiuretique, hormone de croissance et prolactine, action depressive sur la secretion de LH par action hypothalamique et sur celle d'ACTH) a initifi l'etude du rOle des POE dans la regulation neuro-endocrienne. L'hypophyse est ~ l'origine d'une secretion endocrinienne intense, certaines des hormones hypohysaires 6tant elles-memes des stimuli- nes regulant l'activit6 d'autres glandes endocrines. I1 existe de rares fibres nerveuses qui relient directement le cerveau ~ l'hypophyse ant6rieure et dont l'implication dans le contrOle de la fonction neuro- endocrine est indeterminee. Par contre la s~cretion ante-hypophysaire est regulee par des agents chimiques provenant de l'hypothalamus et vfihicules par les vaisseaux porte-hypophysaires. Ces hormones sont produites au niveau de l'eminence mediane, region tres riche en terminaisons nerveuses proches des boucles capillaires d'ofi naissent les vaisseaux portes. Ces terminaisons determinent un mode de contrSle neuro-endocrinien dans lequel l'eventualit6 d'un r01e physiologique des POE est suggeree par 3 series de fairs [40] : premi&rement les POE sont en particulier synthetises au niveau de l'hypothalamus median, site impliqu6 dans la regulation des secretions hypophysaires, des recepteurs opiac~s ainsi qu'un syst~me de degradation des Enkephalines y ont 6t6 localises ; deuxi~mement, la presence de POE dans le syst~me porte est attestee par des etudes radio-immunologiques ; enfin, l'utilisation d'antagonistes specifiques a permis de mettre en evidence une activite des POE sur certaines secretions hypophysaires.

Effets des agonistes des POE sur la sdcrdtion hypophysaire

BE et Enkephalines depriment la secretion de gonadostimulines avec chute significative dans les 2 sexes de l'hormone luteinisante (LH) et ~ un moin- dre degr6 de l'hormone de stimulation folliculaire (FSH), effets antagonises par la Naloxone. Le site d'action supra-hypophysaire est demontr6 par la chute de LHRH (hormone de liberation de l'hormone lutNnisante) apr~s administration de BE [41]. L'administration de BE induit une ascension rapide et prolongee des taux circulants de prolactine darts les 2 sexes, reversible sous Naloxone [42, 43]. Le site d'action supra-hypophysaire passe par un relais dopa- minergique : chez le rat les POE s'opposent ~ l'action de la dopamine sur la liberation de prolactine [44]. L'impact hypothalamique met probablement en jeu les rficepteurs enkephalinergiques identifies sur des neurones dopaminergiques avec reduction du turn- over de la dopamine hypothalamique et de sa concentration dans la veine porte hypophysaire. Le DAMME (analogue de la MetK ; Sandoz* FK33-824) contrairement ~ la BE stimule la secr6tion d'hormone de croissance (GH), cet effet fitant partiellement anta- gonisfi par la Naloxone [42]. Le site d'action est

Peptides op/oides endog#nes en reanimation - 4 5 9 -

supra-hypophysaire, et une interffirence avec la rfigulation cholinergique de la GH est probable car l'administration simultanSe d'un anticholinergique sp~cifique bloque l'~l~vation de la GH induite par le DAMME [45]. Le DAMME r~duit par ailleurs les taux circulants de tousles d~riv~s de la Pro-Opio- M~lanocortine (ACTH, Lipotropines, BE) et secondairement la cortisol~mie. La BE diminue I'ACTH et le cortisol. Une rStror~gulation courte sur le CRF (hormone de libSration de corticotropine) n'est pas exclue [46]. Le site d'action est discutfi, vraisemblablement antfi-hypophysaire comme en tSmoigne l'~moussement sous DAMME de la r~ponse corticotrope ~ l'administrati0n de lysine-vasopressine et de CRF. L'action d'une forte dose de Naloxone sur l'effet inducteur du CRF chez l'homme confirme le concept d'une inhibition physiologique de la lib~ra- ton d'ACTH exercfie par les POE par l'intermfidiaire de r~cepteurs opiacfis situSs au niveau pituitaire [47]. Les POE ont une action modeste sur l'axe thyrfiotrope. Le DAMME a un rSle discr~tement stimulant sur la libfiration d'hormone thyrfiotrope (TSH), effet bloqu~ par l'administration conjointe de Naloxone [48]. I1 existerait une potentialisation de la r~ponse de la TSH ~ la TRH (hormone de liberation de la TSH). La BE augmente la sficrfition de TSH [43]. L!interaction des POE avec la liberation d'hormone antidiur~tique (ADH) est certaine, mais le type de r~ponse aux opioides est fonction de la substance impliqu~e et du stimulus en cause [49]. Le DAMME d~prime la sScr~tion d'ADH induite par l'hyperos- molaritfi [50] sans modification nette induite par l'administration conjointe de Naloxone. Par contre, les agonistes opioides majorent la s~cr~tion d'ADH secondaire ~ l'hypovol~mie. Le site d'action parait post-hypophysaire.

On reconnait donc aux agonistes des POE deux actions stimulantes sur la prolactine, et ~ un moin- dre degr~ sur la GH (Fig. 6), et une action d~pressive sur la LH par action supra-hypophysaire. L'action hypophysaire directe est reconnue pour I'ACTH d~pressive, et la TSH discr~tement stimu- lante. L'action hypophysaire directe sur I'ADH est fonetion du stimulus en cause.

Prolactine LH GH ACTH TSH

Enk6phal ines / \ / \ ( / )

B~ta-Endorphine / \ = \

Naloxone = / = = / =

/ : Augmentat ion du taux s~rique ~, : Diminution du taux s~rique = : Pas de modification

F i t . 0. - - Effets physiologiques des POE sur la fonction ant~-hypophysaire, d'apr~s Kuhn et Saltiel [40]

R61e physiologique des POE sur la sdcrdtion des hormones hypophysaires chez l'homme

En physiologie la seule intervention reconnue des POE est l'action sur la LH : l'utilisation d'agonistes a permis de d~montrer l'existence d'un tonus opioide inhibiteur sur la liberation de LH. L'administration de Naloxone augmente le tonus de LH en phase folliculaire tardive et lut~ale d'autant plus nettement que les taux circulants de LH et d'estradiol sont cle- vis [51]. Chez l'homme, Naloxone et Naltrexone augmentent l'amplitude et la frfiquence des pics de LH et les taux circulants de testosterone [52]. Les antagonistes ont un site d'action supra-hypophysaire comme en t~moigne in vitro l'ascension de LHRH sous Naloxone dans un syst~me de p~rifusion d'hypothalamus foetal humain [40]. La Naloxone n~fitant efficace dans les deux sexes qu'en presence d'une imprfignation suffisante par les stfiroides sexuels, on peut concevoir un r~tro-contrSle positif de ces st~- roides sur la libfiration des opioides. En pathologie, les POE interviendraient dans la gen~se de certaines amfinorrh~es hypothalamiques associ~es ou non gt l'anorexie mentale [53]. Concernant l'hormone de croissance, seule l'filfivation hormonale li~e ~ l'exercice physique est fimoussfie par la Naloxone, ce qui est peut-~tre ~ rapprocher de la liberation de BE observSe dans une telle condition. I1 existerait enfin un tonus opioide inhibiteur de la libfiration d'ACTH [47].

POE et fonctions neuro-psychologiques

La morphine alt6re l'apprentissage ainsi que l'ex6- cution et la r~tention de r~ponses conditionn6es dans de nombreux modules exp6rimentaux [54]. La BE administr6e en intraventriculaire induit des modifications comportementales comparables i un ~tat catatonique [55]. Des donn6es contradictoires suggS- rent l'existence d'anomalies des POE chez les schi- zophr~nes (d6ficience ou exc6s), la Naloxone ~ forte dose semblant avoir un effet b6n6fique 6ph~m~re [56]. Les POE dont la lib6ration c6r6brale est d6mon- tr6e dans diff6rents types de crises 6pileptiques indui- tes exp6rimentalement pourraient jouer le r81e d'anticonvulsivants endog~nes [67], ce rSle n'6tant pas d6montr6 dans l'~pilepsie humaine.

[] L'axe endocrino-immunologique et son adaptation au stress : place des POE

Cuthberson d6crit en 1942 [58] 3 phases successi- ves dans le d6roulement de la r6ponse ~ une agression aigu6 s6v6re : 1', Ebb-phase >> avec sid~ration m6tabolique, chute des hormones de contre- r~gulation et du d6bit cardiaque, l a , Flow-phase >>

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- 4 6 0 - Peptides opioides endogOnes en r#animation

au cours de laquelle !es depenses energiques augmentent, et enfin une phase de recuperation. Les mecanismes de cette majoration des depenses energiques sont mal connus, le d~r~glement du contr61e central de la thermogen~se et la stimulation des cycles meta- boliques sont incrimines.

Le syst~me sympathique mddullosurrdnalien

Ce syst~me joue un r61e important [59]. Les mecanismes homeostasiques engages au cours de l'alteration brutale des fonctions organiques sont essentiellement lies ~t la liberation de catecholamines. Quand ces mecanismes sont insuffisants pour corri- ger les effets de la perturbation initiale, d'autres syst~mes neuro-humoraux sont recrutes (notamment l'axe hypothalamo-corticotrope). I1 est etabli que les taux plasmatiques de catecholamines sont augmen- tes au cours d'activites usuelles, au cours de l'expo- sition ~ certains agents stressants et enfin au cours d'episodes pathologiques sev~res [59].

L'activation de l'axe hypothalamo-corticotrope

Elle a pour consequence la mobilisation de subs- trats energiques, l'inhibition des reponses inflamma- toires (par diminution des liberation et production des mediateurs de l'inflammation et des cytokines), et une action immuno-suppressive (suppression de la production d'interferon, d'interleukine 1 et d e , T- cell growth factor ,, alteration de la reconnaissance de l'antigene et de la production d'anticorps). La regulation de la secretion d 'ACTH est multifacto- rielle, le contr61e de la liberation du CRF etant lui- meme influence par differents facteurs [60, 61] : catecholamines, acetylcholine, serotonine, vasopressine, angiotensine 2 sont stimulants, GAB& POE et soma- tostatine sont depresseurs. La decouverte de recepteurs au CRF au niveau du systeme nerveux sympathique peripherique et au niveau du cortex cerebral [62] est en faveur d'un r61e majeur joue par le CRF dans l'integration des r@onses de l'orga- nisme au stress avec action possible ~ t o u s l e s niveaux du systeme neuro-endocrinien. Un possible r61e supplementaire du CRF est donc celui de neuro- transmetteur directement implique au niveau de cir- cuits extra-hypothalamiques dans la mise en oeuvre des reponses comportementales et autonomiques l'agression [63].

Les autres compartiments de l'axe hypothalamo- hypophysaire

Ils reagissent aussi au stress. Ainsi la liberation d 'HGH provoquee par l'hypoglycemie semble lice la stimulation du syst~me sympathique [64, 65], le rele des autres neurotransmetteurs notamment les POE etant indetermine. L'exercice physique est un

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stimulant puissant de la secretion d'HGH, la r@onse etant proportionnel!e ~ la quantite de travail (la Naloxone abolit la reponse HGH ~t l'exercice). Enfin, I 'HGH augmente au cours du stress chirurgical. L'hypoglycemie ne provoque pas de modification de la secretion de TSH [64].

Au cours de l'exercice physique, les variations de l'activite de l'axe hypothalamo-hypophyso-thyroidien sont de faible amplitude et refl~tent habituellement l'alteration du metabolisme peripherique des hormones thyroidiennes. On observe une augmentation de la secretion de T4 et de sa vitesse de degradation, et une legere diminution de la TSH. Au cours de l'agression chirurgicale le niveau serique de T3 totale chute le jour de l'acte chirurgical proportionnellement

la severite de l'intervention, et la T3 libre suit rapidement la meme evolution. Les modifications de la secretion de T4 sont plus variables : augmentation des T4 total et libre durant l'intervention puis diminution prolongee ~ un niveau inferieur ~ celui pre- operatoire. L'augmentation de T3 reverse contem- poraine de la chute de T3 postoperatoire sugg~re une alteration de la voie de monodeiodination de T4. Le niveau de TSH diminue significativement le jour de l'intervention, l'augmentation de T4 libre pourrait en partie l'expliquer. L'hypoglycemie est un stimulant puissant de la secretion de prolactine de m~me que l'exercice physique [64, 65]. Cette hyperprolactine- mie d'effort a d'ailleurs ete incriminee dans certaines amenorrhees observees chez les athletes. L'agression chirurgicale induit aussi une hyperpro- lactinemie superieure dans le sexe feminin et maxi- male dans certains types d'intervention (thoraco- tomie, mastectomie), la naloxone pouvant inhiber celle provoquee par la chirurgie abdominale. Enfin, l 'activation de l 'axe hypothalamo-hypophyso- gonadique au cours du stress peut affecter les fonctions reproductrices [66]. Les POE produits au cours du stress suppriment en effet la secretion de GNRH (, gonadotrophin releasing hormone ,), cet effet etant reversible par l'administration de naloxone.

Des communications bidirectionnelles existent entre Ies syst~mes neuro-endocrinien et immunologique (Fig. 7)

En effet les cellules immunitaires poss~dent des recepteurs pour les peptides neuro-endocriniens et sont capables d'en synthetiser un certain nombre [67, 68, 69, 70]. Par ailleurs les facteurs qu'elles secr~- tent peuvent affecter le syst~me nerveux central qui poss~de des recepteurs pour les cytokines et peut aussi les synthetiser. Ainsi, les cellules immunitaires poss~dent des recepteurs pour I'ACTH, les POE, la TSH, L'HGH, la neurotensine, la substance P, la prolactine. L'ACTH inhibe la production d'anticorps et d'interferon gamma. Les POE modulent l'activite des cellules immunitaires et stimulent les mecanis- rues de defense de l'h6te : BE et MetK stimulent

Pept ides opio ides endog#nes en r#animat ion - 461 -

Stimuli cognitifs*

SYSTEME NERVEUX CENTRAL

l Hypothalamus ] .

+ -4-

R~ponse sympathique.~_ POE ~ R~ponse m6dullo-surrenalienne - endocrinienne

Lymphocytes L

Monocytes

T Stimuli non cognitifs*

Fig. 7. - - Activation des syst~mes neuro-endocrinien et immunologique au cours du stress

* Stimuli cognitifs : peur, douleur... * Stimuli non cognitifs : immunostimulants tels que virus, bac-

t~ries, cellules tumorales, diff~rents antig6nes. Des communications bidirectionnelles existent entre les syste- mes neuro-endocrinien et immunologique : d'une part les cellules immunitaires poss~dent des r~cepteurs pour les peptides circulants et peuvent en s~cr~ter, d'autre part les cytokines qu'elles lib6rent interviennent au niveau du syst~me nerveux central qui poss6de des r~cepteurs sp~cifiques et peut ~galement en synth~tiser. Le syst6me immunitaire participe ainsi ~ I'activation de I'axe hypophyso-surr~nalien au cours de I'agression, le facteur d~clenchant ~tant ia reconnaissance de 2 types de stimul i : cognitifs et non cognitifs.

notamment le d4veloppement des lymphocytes T cytotoxiques et la cytotoxicit4 des lymphocytes << natural killer ~). La prolactine exerce 4galement des fonctions essentielles dans la r4gulation du syst~me immunitaire : elle restaure en effet les r4ponses immunes du rat hypophysectomis6, et intervient dans le mfcanisme d'action immuno-suppresseur de la ciclosporine* qui la d4place de ses r6cepteurs lymphocytaires. L'6tude de l'expression des g6nes et de la localisation immunocytochimique des POE dans des tissus inflamm6s sur un modhle el'inflammation a clairelnent montr6 que les ARN messagers de pro-ipiom4lanocortine et de proenk4phaline sont pr6sents dans les tissus inflamm6s et absents des autres, que de nombreuses cellules infiltr6es dans le tissu inflammatoire contiennent de la BE et de la MetK, que la BE est pr4sente dans les lymphocytes T et B, les monocytes et les macrophages, et que

l'immunosuppression par irradiation du corps entier supprime la rfiaction antinociceptive induite par le stress au site inflammatoire [71]. Inversement, les facteurs produits par le syst~me immunitaire influen- cent le fonctionnement de l'axe neuro-endocrinien : l'interf6ron alpha augmente les taux circulants de cortisol et peut se lier aux r~cepteurs opiac~s et produire une analg~sie, des r~cepteurs pour l'interleukine 1 sont presents au niveau cfirSbrat, cette cytokine ~galement synth6tisSe par les astrocytes et les cellules microgliales stimule la s~cr6tion d'ACTH et de Pro-Opio-M~lanocortine. Les hormones sexuel- les modulent aussi la rSponse immunitaire : des rficepteurs spScifiques sont prfisents au niveau thymi- que et spl~nique. Des r6cepteurs aux oestrog~nes ont ~t~ mis en fividence sur les lymphocytes T suppres- seurs, oestrog~nes qui stimulent par ailleurs la production d'anticorps. Les androg~nes exercent un effet immuno-suppresseur, de m~me que la proges- terone, en dSprimant l'immunit~ 5 m~diation cellulaire et en augmentant l'activit~ des cellules suppressives. Le syst~me immunitaire participe donc

l'activation de l'axe hypophyso-corticosurr6nalien au cours de l'agression. Le facteur d~clenchant est la reconnaissance de 2 types de stimuli : cognitifs (peur, douleur) ou non cognitifs (immuno-stimulants tels que virus, cellules tumorales, bact~ries...). La reconnaissance des stimuli immunologiques peut conduire ~ la production d'ACTH et d'interf~ron alpha qui activent directement la st6roidogen~se. Simultan~ment, par l'interm~diaire de l'interleukine 1, de l'interleukine 2 et de 1'<( hepatocyte stimu- lating factor )), la biosynth~se et la liberation d'ACTH sont stimul~es tandis que l'interleukine 1 et la thymosine-alpha-1 potentialisent la liberation de CRF. Dans le cas des stimuli cognitifs, la liberation de CRF hypothalamique peut induire la production cl'ACTH leucocytaire et stimuler ainsi la st~ro/doge- n~se par une voie extra-hypophysaire. Dans les 2 cas un rStro-contrOle n~gatif des glucocorticoides s'exerce sur la production leucocytaire d'ACTH et de cytokines. La reconnaissance immunologique de stimuli non int~grfis par le syst~me nerveux central s'accompagne ainsi de l'fimission de signaux transmis au syst~me neuro-endocrinien par l'interm~diaire des hormones leucocytaires et des cytokines.

• Conclusion

L'implication potentielle du syst~me opioide endo- g6ne dans l'adaptation aux 6tats d'agression aigu~ s6v~re est vaste : intervention dans l'analg4sie, le contrOle neuro-endocrino-immunologique et l'6quili- bre m4tabolique. La BE d'origine hypophysaire co- s6cr6t6e avec I'ACTH est stimul6e par de multiples agents stressants. La MetK peut ~tre 4levee au cours de l'hypoglyc6mie insulinique et du choc septique, mais n'est pas significativement modifi~e par le choc

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h6morragique, ni par le stress chirurgical [72]. La fonction physiologique des POE circulants est real connue. Ils sont impliqu~s dans la glycor6gulation, l'activation du syst~me immunitaire [73] et exercent leur action au niveau de nombreux tissus et organes p6riph~riques. Ils exercent aussi dans le cadre du syndrome r6actionnel un tonus suppresseur sur les 2 principaux axes neuro-endocriniens stimul6s au cours de l'agression : l'axe hypothalamo-hypophyso- surr6nalien et le systSme sympathique mSdullosur- r6nalien [74]. On peut ~ partir de l~ ~mettre raison- nablement l 'hypoth~se d 'un m6canisme de contre-r6gulation des POE sur les effets centraux et p6riph6riques du CRF qui est sans doute un facteur r6gulateur fondamental du syndrome rSactionnel. Cette interaction pourrait s'effectuer principalement au niveau de l'~minence m6diane, structure que l'on peut considSrer comme une interface entre le syst~me nerveux hypo- et extra-hypothalamique d'une part et le syst~me endocrinien d'autre part [75]. L'application en Rfianimation est rfielle, repr6sent6e par la possibilitfi th~rapeutique d'antagoniser l'overdose endomorphinique du patient agress6. On sait en effet que les taux s6riques 61ev6s de POE (notamment de BE) chez le patient hospitalisfi en R6anima- tion sont associ6s 5 un pronostic pfijoratif [76]. Cet antagonisme par naloxone a ~tfi essentiellement ~va- lu6 chez l'homme dans l'6tat de choc endotoxinique, mais d'autres 6tudes sont nficessaires pour confirmer d'une part le r61e des POE dans ces circonstances physiopathologiques, et pour pr6ciser d'autre part les modalit6s optimales d'administration, notamment la posologie qui, par extrapolation de l'exp6rimentation animale, semble ~tre de 1 ~ 2 mg/kg [77].

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Peptides opioïdes endogènes en réanimation