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© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2007;31:333-340 333 Peut-on traiter la stéatohépatite métabolique ? Vlad RATZIU (1), Maria VISPO (1), Mohamed TAHIRI (2), Luminita BONYHAY (1), Mercedes de TORRES (1), Carole BERNHARDT (1), Thierry POYNARD (1), Pascal LEBRAY (1) (1) Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière et Université Pierre et Marie Curie, Paris ; (2) Centre Hospitalier Universitaire, Casablanca, Maroc. es stéatopathies métaboliques se composent de deux entités pathologiques distinctes, la stéatose et la stéato- hépatite (appelée dans la littérature anglo-saxonne NASH pour non alcoholic steatohepatitis). Historiquement, cette entité a été diagnostiquée chez des malades consommant de fai- bles quantités d’alcool c’est-à-dire inférieures au seuil associé à une maladie alcoolique du foie, soit 30 grammes d’alcool par jour [1, 2] (moins chez la femme, autour de 20 g/jour [3]). Cependant il est actuellement reconnu que l’effet du surpoids et celui de l’alcool contribuent de façon additive à entraîner une atteinte hépatique [4-6]. D’autre part il est maintenant bien admis que le facteur de risque commun que partagent les mala- des avec stéatohépatite non-alcoolique et qui a un rôle essentiel dans la genèse des lésions hépatiques est l’insulinorésistance. Il apparaît ainsi plus pertinent de définir ces patients non pas par l’absence d’un facteur de risque mais par la présence d’une ano- malie métabolique commune ayant un rôle central dans la pathogenèse des lésions. En effet, l’insulinorésistance prédispose à l’accumulation excessive de graisses dans le foie et, pour cer- tains malades, à l’évolution vers la stéatohépatite et la fibroge- nèse. Epidémiologiquement, les stéatopathies métaboliques figurent actuellement parmi les causes les plus fréquentes d’atteinte hépa- tique. Cliniquement la stéatohépatite est une cause importante de fibrose hépatique [7-9] ce qui a été confirmé récemment dans une étude multicentrique française [10]. Ceci résulte en une mor- bidité et mortalité hépatique significatives [11-13] comme dans la population générale [14]. Chez les patients explorés en centres spécialisés, cette mise au point se limitera au traitement de la stéatohépatite métabolique de l’adulte. Traitement des conditions associées Il est communément recommandé de traiter les conditions associées à l’insulinorésistance et qui peuvent être présentes soit isolément soit en association. Il s’agit du surpoids (index de masse corporelle, IMC, > 25 kg/m 2 ), de l’obésité (IMC > 30 kg/m 2 ), de l’adiposité viscérale (tour de taille > 98 cm chez l’homme et 88 cm chez la femme), du diabète, de l’hypertriglycéridémie, de l’hypertension artérielle. Ces anomalies métaboliques sont asso- ciées à une mortalité et une morbidité cardiovasculaire [15, 16] ce qui justifie leur prise en charge indépendamment de la stéato- hépatite métabolique. L’effet du traitement des conditions asso- ciées sur les anomalies biochimiques et histologiques hépatiques reste à établir. Réduction pondérale et activité physique La réduction pondérale ainsi que l’exercice physique amélio- rent l’insulinorésistance à un faible coût et constituent à cet égard une première étape dans la prise en charge médicale de la stéa- topathie métabolique. L’exercice physique augmente la sensibilité à l’insuline bien plus que la metformine ou les glitazones (43 % vs 20-25 %, res- pectivement) [17]. Les mécanismes cellulaires impliqués sont, une augmentation de la synthèse musculaire du glycogène [17] et une augmentation de la captation musculaire du glucose [18] qui s’explique par une augmentation du recrutement et de la phosphorylation du transporteur GLUT4 du glucose [18, 19]. L’exercice physique pourrait également avoir un rôle direct en facilitant la signalisation intramyocytaire à l’insuline [20]. De façon remarquable, il existe également des adaptations chroni- ques des fibres musculaires à l’exercice aboutissant à une aug- mentation de l’insulino-sensibilité musculaire [21]. Cliniquement cela se traduit par la correction de nombreuses anomalies asso- ciées au syndrome métabolique (correction de l’hyperglycémie, de l’hypertriglyceridemie, de l’hypertension artérielle [22]) mais l’effet du seul exercice physique sur la stéatopathie métabolique, en dehors de l’amaigrissement ou des modifications alimen- taires, n’a pas été étudié. Très peu d’études de bonne qualité méthodologique sont dis- ponibles sur l’effet de la perte pondérale sur la stéatopathie métabolique [23]. Une étude japonaise a montré une améliora- tion biochimique et histologique sur une biopsie de contrôle faite après trois mois de régime et d’exercice physique. Malheureuse- ment cette étude a inclus des patients consommant jusqu’à 80 g d’alcool par jour (hommes) et 40 g/j (femmes), l’intervention thérapeutique n’a duré que trois mois et l’amélioration histologi- que ne concernait ni l’inflammation ni la fibrose mais seulement la stéatose avec un niveau limite de significativité [24]. Une étude récente non contrôlée a montré une amélioration histologi- que portant surtout sur le score inflammatoire et de stéatose chez 9 patients sur 15 après un an de régime amaigrissant [25]. La perte de poids moyenne a été de moins de 3 kg et les auteurs ont noté que les patients ayant amélioré l’histologie étaient aussi ceux qui ont eu une perte de poids et une réduction de l’adipo- sité centrale plus importante ainsi qu’une amélioration du score HOMA d’insulinorésistance [25]. A noter cependant dans cette étude que 30 % des sujets n’ont pu adhérer au régime pendant toute la durée assignée. Une meilleure observance est théorique- ment possible mais nécessite un investissement pluridisciplinaire très lourd [26], malheureusement indisponible dans la plupart des centres d’hépatologie. Une réponse biochimique (normalisation des transaminases) après réduction pondérale a déjà été documentée [27] et le maintien du poids après amaigrissement (absence de rechute) est associé à la persistance des transaminases normales [28]. Les Tirés à part : V. RATZIU, à l’adresse (1) ci-dessus. E-mail : [email protected] L

Peut-on traiter la stéatohépatite métabolique ?

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Peut-on traiter la stéatohépatite métabolique ?

Vlad RATZIU (1), Maria VISPO (1), Mohamed TAHIRI (2), Luminita BONYHAY (1), Mercedes de TORRES (1), Carole BERNHARDT (1), Thierry POYNARD (1), Pascal LEBRAY (1)

(1) Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière et Université Pierre et Marie Curie, Paris ; (2) Centre Hospitalier Universitaire, Casablanca, Maroc.

es stéatopathies métaboliques se composent de deuxentités pathologiques distinctes, la stéatose et la stéato-hépatite (appelée dans la littérature anglo-saxonne

NASH pour non alcoholic steatohepatitis). Historiquement, cetteentité a été diagnostiquée chez des malades consommant de fai-bles quantités d’alcool c’est-à-dire inférieures au seuil associé àune maladie alcoolique du foie, soit 30 grammes d’alcool parjour [1, 2] (moins chez la femme, autour de 20 g/jour [3]).Cependant il est actuellement reconnu que l’effet du surpoids etcelui de l’alcool contribuent de façon additive à entraîner uneatteinte hépatique [4-6]. D’autre part il est maintenant bienadmis que le facteur de risque commun que partagent les mala-des avec stéatohépatite non-alcoolique et qui a un rôle essentieldans la genèse des lésions hépatiques est l’insulinorésistance. Ilapparaît ainsi plus pertinent de définir ces patients non pas parl’absence d’un facteur de risque mais par la présence d’une ano-malie métabolique commune ayant un rôle central dans lapathogenèse des lésions. En effet, l’insulinorésistance prédisposeà l’accumulation excessive de graisses dans le foie et, pour cer-tains malades, à l’évolution vers la stéatohépatite et la fibroge-nèse.

Epidémiologiquement, les stéatopathies métaboliques figurentactuellement parmi les causes les plus fréquentes d’atteinte hépa-tique. Cliniquement la stéatohépatite est une cause importante defibrose hépatique [7-9] ce qui a été confirmé récemment dansune étude multicentrique française [10]. Ceci résulte en une mor-bidité et mortalité hépatique significatives [11-13] comme dans lapopulation générale [14]. Chez les patients explorés en centresspécialisés, cette mise au point se limitera au traitement de lastéatohépatite métabolique de l’adulte.

Traitement des conditions associées

Il est communément recommandé de traiter les conditionsassociées à l’insulinorésistance et qui peuvent être présentes soitisolément soit en association. Il s’agit du surpoids (index de massecorporelle, IMC, > 25 kg/m2), de l’obésité (IMC > 30 kg/m2), del’adiposité viscérale (tour de taille > 98 cm chez l’homme et88 cm chez la femme), du diabète, de l’hypertriglycéridémie, del’hypertension artérielle. Ces anomalies métaboliques sont asso-ciées à une mortalité et une morbidité cardiovasculaire [15, 16]ce qui justifie leur prise en charge indépendamment de la stéato-hépatite métabolique. L’effet du traitement des conditions asso-ciées sur les anomalies biochimiques et histologiques hépatiquesreste à établir.

Réduction pondérale et activité physique

La réduction pondérale ainsi que l’exercice physique amélio-rent l’insulinorésistance à un faible coût et constituent à cet égardune première étape dans la prise en charge médicale de la stéa-topathie métabolique.

L’exercice physique augmente la sensibilité à l’insuline bienplus que la metformine ou les glitazones (43 % vs 20-25 %, res-pectivement) [17]. Les mécanismes cellulaires impliqués sont, uneaugmentation de la synthèse musculaire du glycogène [17] etune augmentation de la captation musculaire du glucose [18]qui s’explique par une augmentation du recrutement et de laphosphorylation du transporteur GLUT4 du glucose [18, 19].L’exercice physique pourrait également avoir un rôle direct enfacilitant la signalisation intramyocytaire à l’insuline [20]. Defaçon remarquable, il existe également des adaptations chroni-ques des fibres musculaires à l’exercice aboutissant à une aug-mentation de l’insulino-sensibilité musculaire [21]. Cliniquementcela se traduit par la correction de nombreuses anomalies asso-ciées au syndrome métabolique (correction de l’hyperglycémie,de l’hypertriglyceridemie, de l’hypertension artérielle [22]) maisl’effet du seul exercice physique sur la stéatopathie métabolique,en dehors de l’amaigrissement ou des modifications alimen-taires, n’a pas été étudié.

Très peu d’études de bonne qualité méthodologique sont dis-ponibles sur l’effet de la perte pondérale sur la stéatopathiemétabolique [23]. Une étude japonaise a montré une améliora-tion biochimique et histologique sur une biopsie de contrôle faiteaprès trois mois de régime et d’exercice physique. Malheureuse-ment cette étude a inclus des patients consommant jusqu’à 80 gd’alcool par jour (hommes) et 40 g/j (femmes), l’interventionthérapeutique n’a duré que trois mois et l’amélioration histologi-que ne concernait ni l’inflammation ni la fibrose mais seulementla stéatose avec un niveau limite de significativité [24]. Uneétude récente non contrôlée a montré une amélioration histologi-que portant surtout sur le score inflammatoire et de stéatose chez9 patients sur 15 après un an de régime amaigrissant [25]. Laperte de poids moyenne a été de moins de 3 kg et les auteurs ontnoté que les patients ayant amélioré l’histologie étaient aussiceux qui ont eu une perte de poids et une réduction de l’adipo-sité centrale plus importante ainsi qu’une amélioration du scoreHOMA d’insulinorésistance [25]. A noter cependant dans cetteétude que 30 % des sujets n’ont pu adhérer au régime pendanttoute la durée assignée. Une meilleure observance est théorique-ment possible mais nécessite un investissement pluridisciplinairetrès lourd [26], malheureusement indisponible dans la plupartdes centres d’hépatologie.

Une réponse biochimique (normalisation des transaminases)après réduction pondérale a déjà été documentée [27] et lemaintien du poids après amaigrissement (absence de rechute)est associé à la persistance des transaminases normales [28]. Les

Tirés à part : V. RATZIU, à l’adresse (1) ci-dessus.E-mail : [email protected]

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études documentant une réponse biochimique et/ou histologiqueaprès réduction pondérale et exercice physique soulèvent cepen-dant certaines interrogations. Une première question porte sur leseuil de perte pondérale à partir duquel une amélioration del’état hépatique est observée. Certaines études, non contrôléesmontrent une amélioration histologique dès la perte de 5 % dupoids corporel [25]. D’autres ont montré une chance de normali-sation des transaminases augmentée par 3,6 en cas de pertepondérale ≥ 5 % [28]. Cependant, il a aussi été montré que labaisse des transaminases est plus importante chez les sujetsayant perdu > 10 % du poids que chez ceux ayant perdu < 10 %[27]. La raison pour laquelle des baisses aussi peu importantesse traduisent par une amélioration de l’état hépatique tient peut-être au fait que ces faibles réductions pondérales se répercutenten priorité sur le tissu adipeux viscéral, dont la réduction amé-liore considérablement l’insulinorésistance [29], et égalementdirectement sur la stéatose [30]. Une autre question porte sur larapidité de la perte de poids puisqu’il a été montré que des per-tes de poids trop massives et rapides peuvent entraîner uneaggravation de l’hépatopathie et une progression accélérée versla cirrhose et sa décompensation [31, 32]. On estime ainsi quela perte de poids doit être inférieure à 1,6 kg/semaine [23] afind’éviter d’aggraver les lésions hépatiques.

La nature du régime amaigrissant est également un sujet dedébat notamment en ce qui concerne sa composition en macro etmicronutriments. Le régime amaigrissant le plus utilisé et égale-ment celui recommandé par le National Cholesterol EducationProgram et l’American Heart Association est un régime hypoca-lorique pauvre en graisses (30 % de l’apport global). Un autrerégime possible est celui pauvre en carbohydrates et avec uneaugmentation relative en protéines et en graisses [33, 34]. Unavantage de ce régime pourrait être une plus grande améliora-tion des facteurs de risque cardiométaboliques que ne le vou-drait la seule perte de poids [34, 35] ce qui aurait un avantagethéorique chez les patients ayant une stéatopathie métabolique.Néanmoins ceci reste spéculatif en l’absence d’étude spécifiquechez ces patients. Quant à la composition en micronutrimentscelle-ci n’a pas été spécifiquement étudiée non plus. Certainesétudes montrent que les patients avec stéatohépatite métaboliqueont un régime riche en graisses saturées et cholestérol et pauvreen fibres et antioxydants [36]. Les graisses polyinsaturées amé-liorent la stéatose induite par l’insulinorésistance [37] ou par destoxiques dans des modèles expérimentaux chez la souris [38].Chez l’homme elles pourraient également avoir un intérêt, uneétude contrôlée non randomisée ayant retrouvé une améliorationbiochimique et de la stéatose radiologique après un traitementd’un an [39]. Cependant le problème commun à toutes lesapproches diététiques est la faible observance (les abandons encours de régime sont de l’ordre de 30 % à 40 %) d’où la diffi-culté de maintenir la perte de poids avec une seule approchehygiéno-diététique.

Drogues permettant une perte de poids

Un intérêt supplémentaire de ces médicaments, autre quecelui permettant une perte de poids, est un possible effet bénéfi-que sur le profil métabolique. En effet pour certaines de ces étu-des, la différence d’effet entre le médicament et le placebo étaitplus importante sur l’amélioration de l’insulinorésistance que surla perte de poids [40].

L’orlistat est un inhibiteur des lipases gastrique et pancréati-que qui bloque l’absorption d’environ 30 % des triglycérides ali-mentaires et qui est indiqué dans le traitement de l’obésité [41].En raison de son absorption minimale il n’y a pas d’effet secon-daire systémique, son principal effet secondaire étant une diar-rhée graisseuse. La perte de poids entraînée par la prise

d’orlistat en association avec un régime hypocalorique est de8-10 % au bout d’un an et se maintient au-delà de la premièreannée sous régime isocalorique [41, 42]. Les effets bénéfiquesne se limitent pas à la seule perte de poids puisqu’ils s’accompa-gnent également d’une amélioration de l’équilibre glycémique,d’une réduction de l’hyperinsulinémie, de l’hypertension arté-rielle, du LDL cholestérol, de l’hypertriglycéridémie [41]. Uneétude prospective randomisée a montré une réduction significa-tive du risque d’évolution vers le diabète de 37 % chez lespatients obèses et de 45 % chez ceux ayant un trouble de la tolé-rance glucidique [43].

La perte de poids et l’amélioration du profil de risque méta-bolique font de l’orlistat un candidat séduisant pour le traitementde la stéatohépatite métabolique. Peu d’études sont à l’heureactuelle disponibles. De courtes séries non contrôlées ont rap-porté chez certains patients, après 6 à 12 mois de traitement,une amélioration biochimique et une réponse histologique, por-tant plus souvent sur la stéatose que sur l’activité ou la fibrose[44, 45]. Une étude randomisée contrôlée portant sur22 patients avec vérification histologique après traitement amanqué de puissance pour mettre en évidence une améliorationhistologique, et ce d’autant que la période de traitement a étécourte (6 mois) [40]. Néanmoins cette étude a confirmé quel’orlistat entraînait plus souvent que le placebo une réponse bio-chimique et une disparition de la stéatose échographique [40].La sibutramine [46] ainsi que le Rimonabant pourraient égale-ment avoir un intérêt.

Chirurgie anti-obésité

La chirurgie anti-obésité est actuellement recommandée pourles patients ayant une obésité morbide (BMI > 40 kg/m2) com-pliquée (hypertension artérielle, diabète ou dysrégulation glycé-mique, dyslipidémie ou apnée du sommeil) après échec ouimpossibilité d’application des mesures hygienodiétetiques [47].Plusieurs types de chirurgie anti-obésité sont actuellementréalisés : d’une part les techniques restrictives dont le principe estde réduire la capacité gastrique amenant ainsi à une sensationde satiété précoce : il s’agit de la gastroplastie verticale calibréeet de l’anneau gastrique ; d’autre part les techniques mixtes quiassocient le principe d’une réduction gastrique à celui d’unemalabsorption : il s’agit du « by-pass gastrique » qui est unegastroplastie associée à une gastrojéjunostomie sur anse en Y. Anoter que les interventions visant à entraîner uniquement unemalabsorption (comme le « by-pass » ou court-circuit jéjuno-iléalou la diversion biliopancréatique) sont actuellement en grandepartie abandonnées en raison de leurs complications hépatiqueset en cas de perte de poids massive. La mortalité à 30 jours estde 0,1 % pour les procédures restrictives et de 0,5 % pour le by-pass gastrique.

La perte moyenne de poids de toutes ces interventions chirur-gicales est de 60 % (48 % à 68 % selon le type d’intervention)[48]. Cela se traduit par une amélioration considérable des com-plications liées à l’obésité. Le diabète et l’hypertension artérielles’améliorent ou disparaissent dans 85 % et 79 % des cas, res-pectivement. La dyslipidémie et l’apnée du sommeil s’améliorentdans 70 % et 80 % des cas, respectivement [48]. L’impact sur lefoie a été moins bien documenté. Dans une étude chez36 patients atteints d’obésité morbide et ayant perdu enmoyenne 34 kg après chirurgie antiobésité, une seconde biopsien’a plus retrouvé de lésions de stéatohépatite dans 82 % des cas[49]. Il y avait une amélioration substantielle de la stéatose, del’inflammation lobulaire, de la ballonisation hépatocytaire et dela fibrose perisinusoïdale, cette dernière disparaissant dans70 % des cas. Une amélioration spectaculaire du stade defibrose était également notée puisque sur les 10 patients avec

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fibrose septale (en pont), 9 avaient un stade inférieur sur laseconde biopsie dont 7 un stade 0 [49]. Cette amélioration histo-logique s’accompagnait d’une normalisation fréquente des tran-saminases et des paramètres métaboliques. Un autre travail aretrouvé une régression de la fibrose même au stade de cirrhose,après diversion biliopancréatique résultant en une perte de38 kg chez 6 patients sur 9 [50]. Une amélioration de l’inflam-mation et de la fibrose histologiques n’est pas constammentretrouvée [51, 52] et ceci pourrait s’expliquer par des lésionshistologiques initiales peu marquées ou par le fait que la biopsiede contrôle a été faite trop tôt après la stabilisation pondérale[53]. Néanmoins même en l’absence d’effet visible sur le degréd’inflammation ou le stade histologique de fibrose, certains tra-vaux ont mis en évidence une réduction de l’expression intrahé-patique des facteurs impliqués dans la fibrogenèse (collagèneα1(I), TGF-β1, isoforme α de l’actine musculaire lisse et TIMP-1)ou dans la réaction inflammatoire (MCP-1 et IL-8) [52]. L’amélio-ration de la stéatose semble surtout dépendante de l’améliora-tion de l’insulinorésistance plutôt que de la perte de poids per sepuisque certains patients, tout en ayant maigri après la chirur-gie, gardent une insulinorésistance (qualifiée de réfractaire) etces patients n’améliorent pas de façon notable la stéatose [51]. Ilest à noter, néanmoins que tous ces travaux se réfèrent à unepopulation de sujets avec obésité morbide qui sont différents despatients atteints de stéatohépatite métabolique rencontrés dansles services d’hépato-gastroentérologie. Ils sont plus jeunes, ontplus souvent des transaminases normales et une atteinte du foiemoins sévère.

Agents insulinosensibilisants

L’insulinorésistance joue un rôle causal dans l’apparition dela stéatose et vraisemblablement un rôle important dans la pro-gression vers la stéatohépatite. Les molécules améliorant l’insuli-nosensibilité apparaissent donc comme des candidates de choixdans le traitement de cette affection.

Metformine

Le mode d’action précis de la metformine dans les étatsd’insulinorésistance reste débattu. Le modèle classique met enroute l’activation par la metformine de l’AMP-activated proteinkinase (AMPK) [54]. L’AMPK va phosphoryler et inactiver l’acetylCoA carboxylase ce qui aura pour effet une diminution de lasynthèse de malonylCoA à partir d’acetyl CoA [55]. Or le malo-nyl CoA est d’une part un puissant inhibiteur de la carnitine pal-mitoyl transferase qui assure le transport transmembranaire desacides gras dans la mitochondrie où le processus de beta-oxyda-tion a lieu ; et d’autre part l’un des précurseurs de la synthèsedes acides gras. L’activation donc de l’AMPK par la metformineaura donc un double effet, la diminution de la lipogenèse etl’augmentation de la dégradation des acides gras par beta-oxydation, ces deux actions convergeant vers une réduction dela surcharge tissulaire en graisses. L’action de la metformine surl’AMPK semble cependant ne pas s’exercer directement mais parl’intermédiaire d’une kinase d’amont, la LKB1 [56]. Un autremécanisme anti-stéatogène consiste en la réduction de l’expres-sion et de la translocation nucléaire du principal facteur de trans-cription lipogénique, le SREBP-1c. Récemment cependant, unmode d’action très différent a été suggéré, dans lequel la metfor-mine inhibe l’expression de PAI-1 (plasminogen activator inhibi-tor) ce qui a pour effet d’améliorer les lésions hépatiques aucours de la stéatose alcoolique [57]. L’effet de la metforminedans cette voie passant par PAI-1 au cours des états d’insulinoré-sistance n’a pour l’instant pas été démontré. Quel que soit lemode d’action, il semble qu’en raison d’une mauvaise captationcellulaire et tissulaire de la metformine, des traitements prolongés

sont nécessaires pour un effet optimal [58]. Dans le modèle ani-mal d’insulinorésistance des souris ob/ob, la metformine réduitla stéatose, les transaminases et l’expression de TNF alpha danscertaines études [59] mais pas d’autres [60].

Dans la stéatohépatite métabolique, les données sur l’effica-cité de la metformine chez l’homme, sont très discordantes. Dansune étude randomisée la metformine administrée pendant un anaméliorait significativement le taux de transaminases versus vita-mine E et régime. L’amélioration histologique, qui était très mar-quée (portant à la fois sur la stéatose, l’inflammation et lafibrose), était ininterprétable, car seuls les patients sous metfor-mine ont eu une biopsie de contrôle [61]. Dans une autre étuderandomisée, portant sur un plus faible effectif, la metforminen’avait pas d’effet sur la stéatose les transaminases et le taux cir-culant d’adiponectine [62]. Cependant dans cette étude la met-formine n’a été administrée que pendant une durée courte de4 mois. Dans une autre étude de faible effectif, l’efficacité initialede la metformine semblait s’épuiser au-delà du 6e mois de traite-ment avec une réascension des transaminases [63]. Une autreétude a retrouvé une baisse significative des transaminases sousmetformine mais pas d’effet histologique significatif sur l’inflam-mation et la fibrose [64]. Des études de plus grand effectif sonten cours afin d’élucider l’éventuel bénéfice thérapeutique de lametformine.

Thiazolidinesdiones (Glitazones)Les glitazones sont des agonistes des récepteurs nucléaires

PPAR-gamma (peroxisome proliferator and activated receptorgamma) et sont indiquées dans le traitement du diabète detype 2. Deux types d’effets rendent ces molécules attractives dansle traitement de la stéatohépatite métabolique : d’une part leurseffets insulinosensibilisants et d’autre part leurs effets inhibiteurssur l’activation des cellules étoilées du foie (CEF) principales cel-lules hépatiques impliquées dans la fibrogenèse. Une analysedétaillée d’actions insulinosensibilisantes des glitazones va au-delà du cadre de cette revue [65] mais on peut noter de façonschématique les effets suivants :

une redistribution des graisses depuis les tissus de stockageectopique (foie, muscle) vers le tissu adipeux, l’inhibition del’expression de TNF-alpha et de la résistine, l’augmentation del’expression de l’adiponectine, l’activation de l’AMPK, et, aumoins dans le tissu adipeux, une action directe facilitatrice sur lasignalisation à l’insuline. Les glitazones exercent également uneffet antifibrosant démontré dans des modèles expérimentauxde fibrose chez le rat. En effet, l’administration concomitante depioglitazone ou rosiglitazone avec la dimethylnitrosamine, unagent pouvant induire une cirrhose, a diminué la fibrose hépati-que, l’expression du collagène α1(I) et de la fibronectine, l’acti-vité de TGF-β ainsi que l’activation et la prolifération des CEF[66]. L’activation des CEF, processus par lequel ces cellulesacquièrent un phénotype fibrosant, s’accompagne d’une réduc-tion précoce de l’expression et de l’activité transcriptionnelle dePPARgamma [67-69]. L’administration des agonistes de PPAR-gamma contribue à maintenir le phénotype quiescent des CEF[67, 68].

Dans la stéatohépatite métabolique on dispose de deuxessais publiés non contrôlés. L’un a utilisé la rosiglitazone à ladose de 8 mg/j et a inclus 30 patients dont 22 avec biopsiesavant et après traitement. Les patients diabétiques étaient inclus.La seconde étude a utilisé la pioglitazone et a inclus 18 patientsnon-diabétiques.

Dans les deux cas les glitazones ont entraîné une réponsebiochimique avec baisse significative, voire normalisation destransaminases dès le 4e mois de traitement, chez environs troisquarts des malades [70]. Cette réponse biochimique étant main-tenue tout le long du traitement. La normalisation rapide destransaminases sous pioglitazone a été confirmée chez des sujets

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avec insulinorésistance et transaminases élevées [71]. Dansl’étude sur la rosiglitazone on notait une amélioration significa-tive de la stéatose, de l’inflammation, de la ballonisation et de lafibrose perisinusoïdale alors qu’il n’y avait pas d’améliorationdu score global de fibrose. Dans l’étude sur la pioglitazone il yavait une amélioration histologique robuste portant sur lafibrose, la stéatose, et l’inflammation lobulaire. Cette améliora-tion histologique s’accompagnait d’une amélioration des mar-queurs de substitution d’insulinorésistance [70]. Aucun élémentpermettant de prédire la réponse histologique n’a pu être indivi-dualisé [72]. Un effet secondaire connu, la prise de poids, a con-cerné environ trois quarts des patients avec une prise de poidsmoyenne de 3,5 kg [70] ou de 6,5 % pour l’IMC [72]. Néan-moins cette prise de poids n’est pas systématique (certainspatients perdent du poids), et est en partie réversible après l’arrêtdes glitazones. Elle est en rapport avec l’expansion de la masseadipeuse périphérique et non centrale et n’aggrave donc pasl’insulinorésistance ou les facteurs de risque cardiovasculaires. Anoter l’absence de cas d’hépatotoxicité avec ces deux glitazones[70, 72, 73], contrairement à ce qui a été décrit avec la troglita-zone [74] (pas d’effet de classe). Enfin, une dernière étude ran-domisée a montré une meilleure efficacité histologique del’association pioglitazone et vitamine E que de la vitamine Eseule. Malheureusement cette étude réalisée sur un faible effectif,ne permet pas de conclure sur l’efficacité de la pioglitazone enmonothérapie. Elle confirme cependant que l’amélioration histo-logique est associée à une amélioration de l’insulinorésistanceévaluée par le taux d’acides gras circulants et de l’hyperinsuliné-mie [75].

A l’heure actuelle une grande étude randomisée de la piogli-tazone est en cours aux Etats-Unis comparant la piogliatzone àla vitamine E et aux mesures hygieno-diététiques chez despatients adultes non diabétiques traités pendant deux ans, etdont les résultats seront disponibles en 2009. Deux études pilotesrandomisées des glitazones dans la stéatohépatite métaboliqueont été rapportées. L’une concerne 20 patients par groupes trai-tés pendant 6 mois par la pioglitazone ou placebo, l’autre30 patients par groupes traités pendant un an par la rosiglita-zone ou placebo. Les deux études montrent une amélioration his-tologique et biochimique.

Hépatoprotecteurs

Acide ursodésoxycholique (AUDC)L’AUDC a de nombreux effets hépatoprotecteurs [76] qui le

rendent attractif pour traiter bon nombre d’affections hépatobi-liaires. L’un de ces mécanismes les plus importants est l’effet anti-apoptotique [77] qui est dû à l’inhibition de la dépolarisationmembranaire mitochondriale [78, 79], à l’inhibition de Bax[80], à la promotion de signaux de survie à travers la signalisa-tion par l’EGFR et la voie de la MAPK [81] et à la modulation dela dégradation de NF-kB et de l’expression des membres de lafamille Bcl-2 [82]. D’autres mécanismes hépatoprotecteurs com-portent un effet stabilisant des membranes [83], un effet antioxy-dant en augmentant l’expression hépatocytaire des systèmes dedéfense anti-radicalaires [84] et un effet modulateur sur la trans-location bactérienne [85]. L’AUDC possède également d’effetsimmunomodulateurs notamment sur l’activité NK [86]. Plusieursde ces effets hépatoprotecteurs pourraient se traduire par unbénéfice thérapeutique chez les patients atteints de stéatohépa-tite non alcoolique. L’effet anti-apoptotique pourrait se révélerintéressant en raison des lésions d’apoptose décrites dans lesstéatopathies métaboliques chez l’animal [87] et chez l’homme[88, 89] et qui d’une part sont plus marquées en cas de stéato-hépatite qu’en cas de stéatose isolée [89] et qui d’autre part sontpositivement corrélées avec la fibrose et l’inflammation au cours

de la stéatohépatite non alcoolique [89]. L’effet antioxydantpourrait également être bénéfique en raison de la présence delésions de stress oxydatif [90, 91] et de leur rôle dans la progres-sion des lésions hépatiques de la stéatohépatite métabolique[92]. Le TNF- semble avoir un rôle central dans la progressiondes lésions au cours de la stéatohépatite non alcoolique [59] et letraitement au long cours par l’AUDC, tout au moins chez lespatients atteints de cholestase chronique, diminue la productionde TNF-α [93]. L’insulinorésistance associée au déficit en leptineest caractérisée par des anomalies des cellules NK [94] qui peu-vent être corrigées par AUDC [86]. Les hépatocytes stéatosiquessont plus susceptibles à la nécrose en cas d’exposition à des aci-des biliaires hydrophobes et génèrent davantage d’hydroxype-roxydes et de lésions de stress oxydatif [95]. Par son rôlestabilisateur de membrane qui réduit la toxicité des acides biliai-res hydrophobes, l’AUDC pourrait inhiber cet effet délétère.Enfin, la modulation de la production d’endotoxine par l’AUDC[85] pourrait également jouer un rôle thérapeutique compte tenude l’importance de l’endotoxine dans la pathogenèse des lésionsde stéatohépatite non alcoolique [96].

Malgré ce fort rationnel expérimental, les résultats des essaiscliniques sont discordants et ne montrent pas d’efficacitéconvaincante de l’acide ursodésoxycholique à la dose de12-15 mg/kg. Dans une première étude prospective non rando-misée, 24 patients ont reçu de l’AUDC et 16 du clofibrate pen-dant un an [97]. Contrairement aux patients dans le groupeclofibrate, ceux traités par l’AUDC ont présenté une améliorationsignificative du taux des transaminases et de la gamma GT ainsique de la stéatose [97]. Une seconde étude, randomisée a inclus80 patients traités par AUDC et 86 par placebo pour une duréede 2 ans. Dans cette étude il n’y avait pas de différence entre lesdeux groupes pour la réponse biochimique ou histologique.Cependant, l’amélioration histologique dans le groupe placeboétait inhabituelle (amélioration de la stéatose chez 40 % dessujets) ce qui aurait pu masquer des différences d’efficacité. Unetroisième étude sur 48 patients répartis en trois bras et recevantpendant deux ans de l’AUDC à la dose de 13-15 kg/m2, duplacebo ou l’association AUDC et vitamine E (800 mg/j) [98]. Legroupe recevant de l’AUDC en monothérapie avait une tendancenon significative à une meilleure efficacité biochimique et histolo-gique comparativement au placebo. Par contre, les maladesrecevant la bithérapie AUDC et vitamine E présentaient uneamélioration significative de tous les paramètres biochimiques ethistologiques [98]. Des essais sont en cours avec des doses plusélevées d’AUDC (30 mg/kg).

Phosphatidylcholine

La phosphatidylcholine est un phospholipide polyinsaturé quiest un constituant essentiel des membranes plasmiques et quiaprès supplémentation orale s’incorpore sélectivement dans lesmembranes hépatocytaires. Cet effet corrige les anomalies struc-turelles membranaires en particulier celles induites par l’alcool etrétablit l’activité des enzymes mitochondriales membranairesavec amélioration de la respiration mitochondriale [99]. En rai-son de son activité antioxydante [100], antiapoptotique [101] etantifibrosante [102] in vivo [103] , dans des modèles animauxd’atteinte alcoolique du foie, la phosphatidylcholine pourraitavoir un intérêt dans les stéatohépatites métaboliques bienqu’aucune étude contrôlée de qualité n’existe à ce jour.

Antioxydants

En raison du rôle joué par le stress oxydant dans la pathoge-nèse des lésions hépatiques de la stéatohépatite métabolique[90, 104] et des taux bas de vitamine E parfois constatés chezces patients [105, 106] une supplémentation par la vitamine E a

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Peut-on traiter la stéatohépatite métabolique ?

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été proposée. Les résultats sont contrastés. Aucune étude n’aprouvé de façon convaincante une amélioration histologique[107-109]. Deux n’ont pas montré de réponse biochimique[108, 109]. Ces études avaient un faible effectif et une durée detraitement souvent inférieure à un an. Une étude comparant lavitamine E à l’association vitamine E et pioglitazone n’a pas mon-tré d’efficacité dans le bras vitamine E en monothérapie [75]. Al’heure actuelle, il n’est pas justifié de recommander une vitami-nothérapie en monothérapie dans la stéatohépatite métabolique.

Autres molécules

Agents hypolipémiantsLes études disponibles sont de faible effectif. L’utilisation des

fibrates dans la stéatohépatite métabolique est biologiquementpertinente car les fibrates sont des activateurs de PPAR alpha(peroxisome proliferator activator receptor alpha) qui active ladégradation des acides gras par beta-oxydation, donc leur stoc-kage tissulaire. Une étude a montré l’inefficacité du clofibrate aubout d’un an de traitement [97] et une autre fait état de l’effica-cité du gemfibrozil administré pendant 4 semaines sur les ALAT[110]. Les statines (atorvastatine) ont montré dans des étudespilotes une efficacité biochimique ou radiologique sur la stéatose[111-113]. Ceci ne permet pas de recommander le traitement dela stéatohépatite métabolique spécifiquement par des agentshypolipémiants bien que leur utilisation soit nécessaire pour con-trôler les troubles lipidiques associés.

DiversLa pentoxyfilline inhibe le TNF-alpha dont la responsabilité a

été impliquée dans les lésions hépatiques de la stéatohépatitemétabolique [59, 114]. Deux études pilotes ont suggéré uneamélioration biochimique chez l’homme [115, 116]. Une effica-cité de la bétaine a également été rapportée dans une étude noncontrôlée [117]. Une étude pilote du losartan, un antagoniste durécepteur de l’angiotensine, a été rapportée avec une efficacitéhistologique peu convaincante chez l’homme [118] mais démon-trée à l’échelle cellulaire [119].

Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont actuellement mal définies.Les progrès récents dans la compréhension de l’histoire naturelledevraient permettre d’asseoir des bases rationnelles aux recom-mandations thérapeutiques. Si on s’intéresse aux interventionsthérapeutiques spécifiquement dirigées vers le foie, il semble rai-sonnable à l’heure actuelle de ne pas recommander un traite-ment autre que les recommandations hygiéno-diététiques pourles patients ayant une stéatose métabolique sans stéatohépatite.Pour les patients avec stéatohépatite, un traitement semble légi-time dès que le risque d’évolution fibrosante devient préoccupantà court ou à moyen terme. Ainsi, s’il ne fait pas de doute austade de fibrose en pont (stade 3 de Brunt), il est possible qu’enraison des particularités de la fibrose dans la stéatopathie méta-bolique (une partie ayant un point de départ périsinusoidal) celapourrait s’appliquer au stade de fibrose periportale et perisinu-soidale (stade 2 de Brunt). Ceci nécessite d’être confirmé par denouvelles données sur l’histoire naturelle de la fibrose dans cetteaffection. D’autre part, plusieurs études ayant montré un trèsmauvais pronostic spontané de la cirrhose dès le stade B deChild [11, 12], tous les efforts doivent être entrepris pour éviterl’évolution fibrosante vers la cirrhose. Il est intuitif de penserqu’un traitement précoce, si efficace, a plus de chance d’attein-dre cet objectif qu’un traitement plus tardif.

Les patients ayant une stéatohépatite à transaminases norma-les posent également un problème difficile d’indication thérapeu-tique. Cependant, dans la mesure où une maladie fibrosanteavancée peut être retrouvée, on peut proposer les mêmes indica-tions que chez les patients à transaminases normales à l’instar dece que nous faisons déjà chez les patients avec hépatite C[120, 121]. Dans ce cas cependant, le problème de la faisabilitéde la biopsie hépatique se pose avec une acuité particulière puis-que pour beaucoup de praticiens la normalité des transaminasesplaide fortement contre la réalisation d’une biopsie hépatique.Les méthodes noninvasives de détection de la fibrose pourraienttrouver une place de choix chez ces malades [122, 123].

Dans tous les cas la prise en charge doit inclure des règleshygiéno-diététiques (perte de poids et exercice physique) tellesque détaillées plus haut. Néanmoins chez beaucoup de patientscelles-ci sont en pratique irréalisables ou seulement partiellementefficaces. Ainsi, chez bon nombre de malades une interventionpharmacologique sera nécessaire. En l’absence d’études rando-misées contre placebo, de bonne qualité méthodologique et por-tant sur un grand nombre de sujets, aucune recommandation nepeut être faite. Les agents insulinosensibilisants pourraient avoirune place de choix, en particulier les glitazones. Les inhibiteursaux récepteurs des cannabinoides tels le Rimonabant qui entraî-nent à la fois une perte de poids et une amélioration de l’insuli-nosensibilité, devraient également être testés. Néanmoinscertains patients étant non répondeurs aux glitazones ou auxautres molécules insulinosensibilisantes, il est probable qu’àl’avenir on se dirige vers des schémas thérapeutiques sur mesure(similaires au « tailoring therapy » dans l’hépatite chronique C).Dans ce cas les hépatoprotécteurs, antioxydants ou antifibro-sants pourraient également trouver une place déterminante dansl’arsenal thérapeutique.

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