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PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS ADME L2 2011-2012 1 Evelyne Jacqz-Aigrain Service de Pharmacologie Clinique Pédiatrique et Pharmacogénétique Hôpital Robert Debré

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PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS

ADME

L2 2011-2012 11

ADME

Evelyne Jacqz-AigrainService de Pharmacologie Clinique Pédiatrique et

PharmacogénétiqueHôpital Robert Debré

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MEDICAMENTEfficacité

Toxicité

Dose Concentration Effet

22

Pharmacocinétique

ADME

Pharmacodynamique

Récepteur

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DEFINITIONS� Pharmacocinétique : étude du devenir d’un médicament dans

l’organisme

� Détermination de la meilleure stratégie d’administration d’un médicament (VA, posologie)

� Les 4 étapes du devenir d’un médicament :– Absorption

33

– Absorption– Distribution dans l’organisme– Métabolisme– Elimination

� Index thérapeutique : rapport de la dose de principe actif estimée toxique à la dose active– Plus l’IT est grand, plus le médicament est maniable– IT étroit : dose toxique proche de la dose active chez la plupart des

sujets – adaptation de la posologie avec beaucoup de précision

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CARACTERISTIQUES D’UN MEDICAMENT

� Poids moléculaire :– 250-500– 500-1000– >1000

� Liposolubilité : coefficient de partage eau / lipides, Kp– Gpts lipophiles : CH -, -CH -…

44

– Gpts lipophiles : CH3-, -CH2-…– Gpts hydrophiles : -OH, -COOH…

� Degré d’ionisation– Acides : libèrent un H+ ; bases : captent un H+

– Electrolytes forts : complètement ionisés en solution dans l’eau ; électrolytes faibles : partiellement ionisés en solution dans l’eau, fonction du pKa

– Formes ionisées : solubles dans l’eau – Formes non ionisées : solubles dans les lipides

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TRAJET D’UN MEDICAMENT DANS L’ORGANISME

POUMONS

COEUR

TISSUS

Vers la circulation générale

Sa

ng

art

éri

el S

an

g v

ein

eu

x

Voies SC – IMVoie IA Voie IV

55

REINS

MUQUEUSE INTESTINALE

LUMIERE INTESTINALE

ESTOMAC

FOIE

Sa

ng

art

éri

el S

an

g v

ein

eu

x

Veine Porte

Pylore

Élimination fécale

Voie rectale

ADMINISTRATION ORALE

ABSORPTION

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ABSORPTION

Paramètres PK associés :

66

Paramètres PK associés :� Biodisponibilité : F� Concentration maximale : Cmax

� Temps de la Cmax : Tmax

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ABSORPTION

� Processus de passage du médicament inchangé de l’extérieur à l’interieur de l’organisme - du site d’administration à la circulation générale

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� VA de référence : intra-veineuse

� Passage de barrière (peau, épithélium digestif…)– Diffusion passive– Transport actif

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TRANSPORT D’UN MEDICAMENT

� Diffusion passive– Médicaments

� Non ionisés� Faible PM� Liposolubles� Non liés

� Transport actif– Transporteur membranaire (iode,

thyroïde)� Apport énergétique� Saturable� Bloqué

88

� Non liés

– Gradient de concentration– Vitesse fonction des

caractéristiques du médicament

� Bloqué� Compétition

A B

CA CB

////////////

////////////

/////////////////////

////////////

////////////

////////////

///////

CA > CB

V = K(CA – CB)

� Diffusion facilitée (choline et nerfs) : gradient de concentration

� Pinocytose : passage transcapillaire� Exocytose (Ach, catécholamines et

nerfs)

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ABSORPTIONADMINISTRATION PARENTERALE

� Voie IV– Effet rapide– Effet contrôlable– Possibilité d’effet continu

99

� Voie IM– Produits douloureux : pénicillines

� Voie SC– Vasoconstriction

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ADMINISTRATION ORALERESORPTION GASTRIQUE

� pH physiologique : acide 1,2 (sommeil) à 3,5 (après un repas)

� Médicaments concernés– Acides faibles, pKa > 2,5

� Salicylés (pKa = 3,5)� Barbituriques (pKa = 7)

1010

� Barbituriques (pKa = 7)⇒ Importance du coefficient de partage lipides / eau

– Bases très faibles, pKa < 2,5

pKa Kp Absorption

Barbital 7,8 0,7 7

Sécobarbital 7,5 23 25

Thiopental 7,6 100 100

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ADMINISTRATION ORALERESORPTION INTESTINALE

� Médicaments concernés– Acides faibles, pKa > 3– Bases faibles, pKa < 7,8

Bonne résorption AspirineSulfamides

1111

� Facteurs de variabilité– Atrophie villositaire– Anomalies des sels biliaires

SulfamidesBenzodiazépines

Résorption faible DigitaliquesPénicillines

Résorption nulle Aminosides

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ABSORPTIONAUTRES VOIES D’ADMINISTRATION

� Voies transmuqueuses– Voie respiratoire

� Alvéoles pulmonaires : vascularisation riche, surface élevée (100 m²)

� Anesthésiques locaux

� Voies locales– Voie cutanée

� Excipient, avec ou sans pouvoir pénétrant

� Lanoline – émulsion H/E

– Voie oculaire

1212

� Anesthésiques locaux (halothane, N2O)

� Aérosols

– Voie perlinguale (trinitrine)

– Voie oculaire– Voie génito-urinaire– Voie intra-pleurale– Voie intra-articulaire– Voie intra-rachidienne– Voie respiratoire

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FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION

CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT� Physico-chimiques (pKa/degré d’ionisation)� Hydro ou liposolubilité� Poids moléculaire� Forme galénique (dissolution) : libération immédiate / LP

Aspirine simple Comprimé avec adjuvant inerte Aspirine du Rhône®

1313

Aspirine simple Comprimé avec adjuvant inertePeu soluble

Aspirine du Rhône®

Aspirine Bayer®

Compralgyl®

Aspirine entérique Enrobage neutre gastro-résistantAbsorption intestinale

Aspirine pH8®

Aspirine soluble Sels solublesMeilleure dispersion

Aspégic® (lysine)Catalgine® (sodium)

Aspirine effervescente Meilleure dispersionMeilleure résorption

Aspirine UPSA®

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FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION

CARACTERISTIQUES DU PATIENT (1)� Digestives

– pH – alcalinisation : bicarbonates, aliments (graisses, acides gras) et médicaments (parasympatholytiques, IPP)� Absorption des bases faibles� Imperméabilité aux acides (pénicillines, AINS)

– Vidange gastrique : accélérée en cas de repas riches en graisses ou

1414

– Vidange gastrique : accélérée en cas de repas riches en graisses ou avec les médicaments parasympathomimétiques

– Motilité intestinale– Surface d’absorption (estomac vs. intestin)– Effet de premier passage : muqueuse intestinale, métabolisme

hépatique– Mucus : barrière– Substances normalement présentes dans le tube digestif : sels biliaires

créant des complexes insolubles (néomycine, kanamycine)

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FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTION

CARACTERISTIQUES DU PATIENT (2)� Circulation sanguine et lymphatique

– Flux sanguin porte : petites molécules– Flux lymphatiques : protéines, cholestérol, vitamine A

� Age, sexe� Interactions

– Nourriture : vacuité gastrique → � vitesse d’absorption

1515

– Nourriture : vacuité gastrique → � vitesse d’absorption– Médicaments ex : interactions médicamenteuses avec complexation

� Pansements anti-acides (sels d’aluminium ou de calcium)� Chélateurs du calcium, résorption du calcium

⇒ Respecter une heure de délai

� Pathologies associées (IR, IH, IC…)

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FACTEURS INFLUENCANT L’ABSORPTIONCYP3A ET P-GP DE LA BARRIERE INTESTINALE

� P-gp : glycoprotéine P (MDR1)– Protéine à 12 domaines transmembranaires– Super famille de l’ATP binding cassette (ABC)– Protéine d’efflux : protection de l’organisme

1616

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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – DEFINITIONS

� Fraction de la dose du médicament qui atteint la circulation systémique et vitesse à laquelle il l’atteint

� Quantité de médicament dans la circulation générale– Dose administrée – passage épithélium digestif– Elimination présystémique

Dégradation – lumière intestinale, entérocytes

1717

� Dégradation – lumière intestinale, entérocytes� Effet de premier passage hépatique

� Biodispobibilité : VA extravasculaire vs. VA de référence– Absolue :

� VA de référence = IV (100% de la dose atteint la circulation systémique)

� Etude de nouveaux médicaments– Relative :

� VA de référence ≠ IV� Comparaison de formes galéniques (nlle forme, générique)

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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – QUANTITE

� AUC(area under the curve)

– Aire sous la courbe des concentrations en fonction du tempsProportionnelle à la

1818

– Proportionnelle à la quantité de médicament dans la circulation générale

– Calcul de l’AUC par la méthode des trapèzes

– Extrapolation à l’infini : AUC t-∝= Ct/λz

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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – QUANTITE

� Facteur de biodisponibilité, F :Pour une même dose

Fabs = AUCev

AUCiv

1919

– Dose dans la forme galénique (gél, cp) ≠ dose biodisponible

– Compris entre 0 et 1� 1 : toute la dose administrée PO – absorbée� 0,5 : ½ dose administrée retrouvée dans la circulation

systémique

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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE – VITESSE

� Vitesse d’absorption– Constante d’absorption : Ka– Concentration maximale : Cmax– Temps pour atteindre Cmax : Tmax

� Vitesse :

2020

� Vitesse :– Délai d’action d’un principe actif– Déterminant pour les médicaments à action rapide (antalgiques)

Médicament A

Tmax < (1 h vs. 2,5 h)Absorption + rapide

Médicament B

Cmax > (2,5 ng/mL vs. 1,7 ng/mL)Absorption + impte

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EVALUATION DE L’ABSORPTIONBIODISPONIBILITE ≠ EFFICACITE

� Effet de 1er passage hépatique : transformation possible en métabolite actif– Propranolol : F = 30% – 4-OH propranolol, activité comparable– Vérapamil : F = 15% – métabolites moins actifs ; 7-10 fois

moins actif PO que IV

2121

� Variabilité : plus F �, plus les variations de F ont un effet sur la PK

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DISTRIBUTION

Paramètre PK associé :

2222

Paramètre PK associé :� Volume apparent de distribution : Vd

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DISTRIBUTION

� Distribution du médicament dans l’organisme à partir de la circulation systémique

� Le médicament peut se distribuer successivement ou simultanément sur plusieurs sites :– Site accepteur (stockage)

2323

– Site accepteur (stockage)– Site récepteur (action – effet thérapeutique ou indésirable)– Site enzymatique (métabolisme)

� Fixation sur les protéines plasmatiques

� Diffusion tissulaire

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DISTRIBUTIONDIFFERENTES PHASES

� Phase initiale– Distribution rapide (qqs minutes)– Tissus richement vascularisés (cœur, foie, cerveau, reins)

� Seconde phaseDistribution plus lente (quelques heures)

2424

– Distribution plus lente (quelques heures)– Muscles, viscères, peau et tissus graisseux

� Troisième phase– Distribution très lente– Tissu graisseux profond (phénomènes de redistribution)

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DISTRIBUTIONPROTEINES PLASMATIQUES

� Liaison réversible et en équilibre(loi d’action de masse)

M libre + P Libre ⇔ Complexe M-P

� Réservoir plasmatique

� Seule la fraction libre du médicament est active

� Protéines :– Albumine, α1 glycoprotéine acide

(AAG) +++– Lipoprotéines, gammaglobulines– Cellules sanguines (GR, PN, λ, Pq)

Type 1 Type 2

Médicament Acide faible Base faible

2525

médicament est active

� La fixation protéique– Limite la diffusion tissulaire et la FG– Ne limite pas les biotransformations

hépatiques– Peut être le siège de compétition

� En pratique :– Equilibre plasma – tissus – E– Significativité

� Fixation > 90% et� Index thérapeutique étroit

Médicament Acide faible Base faibleM non ionisable

Protéine Albumine AlbumineAAG

Affinité Forte Faible

Nb de sites de fixation

Petit Grand

Saturation Oui Non

Interaction Possible Improbable

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DISTRIBUTIONPROTEINES PLASMATIQUES

P% = [F liée/Q totale] x 100

P% Type de liaison Exemple

100% Liaisons fortes PhénylbutazoneDiazépam

2626

Diazépam

>70% Liaisons fortes AspirineErythromycine

30-60% Liaisons faibles BenzylpénicillineMorphine

<30% Non liés MéthotrexateThéophylline

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DISTRIBUTIONDIFFUSION TISSULAIRE

� 2 volumes :– Espace extracellulaire : volume plasmatique + volume intersticiel– Volume cellulaire

� Passage des membranes tissulaires – paroi vasculaire– Capillaires discontinus (ex : foie)– Capillaires continus (ex : BHE)

2727

� Facteurs déterminant la diffusion tissulaire :– Médicament :

� Caractéristiques physico-chimiques (lipophilie ++, PM)� Capacité à franchir les parois vasculaires et cellulaires

– Protéines sanguines et tissulaires : fixation + ou –– Tissus : débit sanguin (foie, rein ++ ; os, peau –)

� En pratique– Forte fixation tissulaire : � concentrations sanguines circulantes, pas de

modification du % de liaison aux protéines plasmatiques– Forte liaison aux protéines plasmatiques : médicament dans l’espace vasculaire

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DISTRIBUTIONRESERVOIRS DE MEDICAMENTS

� Réservoir plasmatique : protéines

� Réservoirs cellulaires– Fixation tissulaire, habituellement réversible : protéines, phospholipides– Tissu adipeux

� Dénutrition : 10% du poids du corps

2828

� Sujets obèses : 50% du poids du corps

– Tissu osseux� Absorption sur la matrice osseuse� Métaux lourds, chélateurs d’ions métalliques, tétracyclines

� Réservoirs transcellulaires : après avoir traversé les cellules épithéliales (tractus gastro-intestinal ++)

� Phénomènes de redistribution (thiopental)

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FACTEURS PHYSIOPATHOLOGIQUES MODIFIANT LA DISTRIBUTION

� Facteurs vasculaires– Débits sanguins locaux– Perméabilité endothéliale (secteur intersticiel)

� Volumes liquidiens : âge (nourrisson ≠ enfant ≠ adulte), état d’hydratation

� Proportion masse maigre – tissu adipeux : âge, obésité

� Hémodynamique

2929

� Hémodynamique– Insuffisance cardiaque chronique– Etat de choc

� Protéines plasmatiques– � albumine : âge (NN), grossesse, dénutrition, syndrome néphrotique, cirrhose,

grands brûlés– � AAG : âge (NN), grossesse, contraceptifs oraux, cirrhose– � AAG : inflammation, états infectieux sévères, affections rhumatologiques

� Interactions médicamenteuses

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EVALUATION DE LA DISTRIBUTIONVOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION� Mesure des concentrations tissulaires impossible ⇒ concentration

sanguine

� Vd : volume non physiologique dans lequel le médicament devrait se répartir pour obtenir une concentration similaire à celle du plasma– Quantification de la répartition tissulaire– Pas de représentation anatomique

3030

– Pas de représentation anatomique– � distribution ⇒ � Vd, � concentrations sanguines

� En pratique :– Pas de valeur prédictive sur l’efficacité ou la toxicité– Calcul de la dose de charge nécessaire pour obtenir rapidement une

concentration sanguine efficace– Intoxications par surdosage : épuration extra-rénale par dialyse inutile

pour les médicaments à grand Vd

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EVALUATION DE LA DISTRIBUTIONVOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION� Hypothèse : répartition homogène du médicament

� Calcul :

– D : dose administrée– C0 : concentration à l’origine après injection IV (extrapolation)

0CDVd =

3131

0

� Utilisation de la clairance (Cl) et de la constante d’élimination (ke)

� Exemples– Imipramine : 10-20 L/kg– Ciclosporine : 13 L/kg– Carbamazépine : 0,8-2 L/kg

ekAUCDVd

×=

AUCDCl

VdkCl e

=

×=

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METABOLISME

3232

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METABOLISME� Métabolisme : transformation du médicament, par

réaction enzymatique, en un (des) composé(s) pharmacologiquement actif(s) ou inactif(s)

� Sites du métabolisme– FOIE (enzymes des microsomes hépatiques) : organe épurateur

3333

– FOIE (enzymes des microsomes hépatiques) : organe épurateur� Débit sanguin élevé : 1,5 L/min� Hépatocytes : cytochromes P450 ; enzymes d’oxydation,

oxydoréduction, hydroxylation� Réactions de phase I, réactions de phase II

– Intestin, peau, poumons, reins…

– Métabolisme parfois tissu-spécifiqueEx : AINS – sulindac sulfide, actif, oxydé en sulindac, inactif

(prodrogue), permettant une protection locale du rein

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METABOLISMEREACTIONS DE PHASES I ET II

� Réactions de phase I– Conduisent à des dérivés avec gpts fonctionnels –OH, –NH2, –COOH– Oxydation : cytochromes P450 – consommation d’O2 et de NADPH– Réduction : moins fréquent – foie et intestin (flore bactérienne)– Hydrolyse : estérases, non spécifiques – différents tissus et plasma

� Réactions de phase II

3434

� Réactions de phase II– Conjugaison des gpts fonctionnels issus des réactions de phase I : acide

glucuronique, glycocolle, sulfate, acétyl– Glucuroconjugaison +++

� Enzyme : glucuronyltransférase� Molécules avec gpt –OH, –NH2, –COOH� Glucuronides très hydrosolubles : élimination urinaire ou biliaire� Esters instables : hydrolyse dans l’urine ou le plasma → molécule mère

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METABOLISMELES CYTOCHROMES

� Hémoprotéines enzymatiques impliquées dans le métabolisme oxydatif� Localisation : foie +++, intestin� Fonctions :

– Biosynthèse des acides biliaires– Biosynthèse et métabolisme hormonal (corticoïdes, stéroïdes, vit. D)– Synthèse du thromboxane– Métabolisme des acides gras (prostaglandines, leucotriènes)– Oxydation (xénobiotiques, médicaments, stéroïdes)

3535

– Oxydation (xénobiotiques, médicaments, stéroïdes)� Excrétion� Métabolites muatgènes → cancers

� Classification des cytochromes (plusieurs centaines de protéines)

CYP 2 D 6 *4

Super-familleCytochromes P450

Famille1 à 4

Sous-familleA à F

Isoenzyme (gène)1 à 20

Variant allélique

� Cytochromes les + fréquemment impliqués dans le métabolisme des médicaments : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 (3A7)

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METABOLISMEPRINCIPAUX CYTOCHROMES

CYP1A2 CYP2C9* CYP2D6* CYP3A4

Substrat ThéophyllineCaféine

PhénytoïneDiclofénacWarfarine

CodéineCaptoprilImipramineFluoxétineMétoprolol

CiclosporineTacrolimusKétoconazoleMidazolamStatines

3636

Métoprolol Statines

Inhibiteurs CimétidineQuinolonesFluvoxamine

IsoniazideRitonavir

QuinidineFluoxétine

MacrolidesAzolésAntiprotéasesNaringénine

Inducteurs RifampicineOméprazoleCigarette

Rifampicine CarbamazépinePhénytoïnePhénobarbitalMillepertuis

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METABOLISME� Un médicament ⇔ Plusieurs voies métaboliques

� Spécificité des cytochromes pour certains substrats

� Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques : modification de l’activitédes enzymes de biotransformation– Induction : CBZ, DPH, RIF, cigarette, millepertuis…– Inhibition : INH, ritonavir, macrolides, azolés, jus de pamplemousse…

3737

– Inhibition : INH, ritonavir, macrolides, azolés, jus de pamplemousse…– Interactions médicamenteuses +++

� Polymorphisme génétique : modification de l’activité métabolique– Métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides, ultra-rapides– Variabilité de la réponse aux médicaments

� Forte affinité pour les enzymes hépatiques ⇒ faible biodisponibilté PO (Eh)

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METABOLISMEDROGUES, PRODROGUES, METABOLITES� Métabolites inactifs

� Métabolites actifs et chimiquement stables– Métabolites actifs

� Benzodiazépines ; ex : diazépam → desméthyldiazépam� Allopurinol → oxypurinol� Imipramine → déméthylimipramine

– Réactions de conjugaisons aboutissant à des métabolites actifs

3838

– Réactions de conjugaisons aboutissant à des métabolites actifs� Morphine → morphine-6-glucuronide� Minoxidil → minoxidil sulfate� Procaïnamide → N-acétylprocaïnamide

– Prodrogues� Codéine → morphine� Prednisone → prednisolone� Sulindac → sulindac sulfide

� Métabolites toxiques– Métabolites chimiquement stables et toxiques– Métabolites instables et toxiques (métabolites réactifs) : formation de liaisons

covalentes avec les macromolécules cellulaires

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ELIMINATION

Paramètres PK associés :

3939

Paramètres PK associés :� Clairance : Cl� Demi-vie : t1/2

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ELIMINATION� Elimination = Métabolisme + Excrétion (rénale, hépatique)

� Excrétion hépatique– Système biliaire– Bile → lumière intestinale → possibilité de réabsorption : cycle

entéro-hépatique (glucuronides des médicaments de PM élevé – β-glucuronidase intestinale)

4040

� Excrétion rénale– Filtration glomérulaire– Réabsorption tubulaire– Sécrétion tubulaire

� Autres voies– Le plus souvent négligeables par rapport aux voies rénale et hépatique– Passage de la barrière hémato-lactée : attention lors de l’allaitement –

risques d’intoxication pour le nourrisson

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3 TYPES D’ELIMINATION� Ordre 0

– Vitesse d’élimination constante, ne varie pas avec la concentration

� Ordre 1– Vitesse d’élimination proportionnelle à la concentration plasmatique –

mesurée par la demi-vie d’élimination

4141

� Ordre intermédiaire– Ordre variable en fonction de la concentration– Ex : intoxication par l’aspirine

� Intoxication salicylée entretenue par l’acidose (l’acidose augmente les transferts transmembranaires sous forme non ionisée)

� Prolongée par un métabolisme saturable

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METABOLISME ET ELIMINATIONCLAIRANCE – DEFINITIONS

� Clairance : capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule ⇒ volume de plasma totalement épuré par unité de temps = débit (mL/min)= Somme des clairances de chaque organe :– Biotransformation (foie ++, intestin, peau…)

4242

– Biotransformation (foie ++, intestin, peau…)– Excrétion du médicament sous forme inchangée (rein ++,

larmes, air expiré, sueur…)

� Clairance d’un organe : capacité d’un organe à extraire un médicament d’un volume sanguin par unité de temps– Clairance hépatique– Clairance rénale

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METABOLISME ET ELIMINATIONCOEFFICIENT D’EXTRACTION

� E : fraction du flux sanguintraversant un organe complètement épurée du médicament par unité de temps

� Molécule totalement extraite du sang lors de son passage à travers l’organe :

Cv = 0 donc E = 1Cl = Q

4343

� Pour chaque organe : � Ex : ad. 70 kg, QH = 1,5 L/min

EH = 50%, ClH = 1,5 x 0,5 = 0,75 L/min

EH ≈ 0, ClH ≈ 0, le foie ne participe pas à l’élimination du médicamenta

va

CCCE

EQCl−=

×=

Cl : clairanceQ : débit sanguinE : coefficient d’extraction de l’organeCa : concentration sanguine artérielleCv : concentration sanguine veineuse

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METABOLISME ET ELIMINATIONCOEFFICIENT D’EXTRACTION

� 3 groupes de médicaments :

Fortement extraitsE > 0,7

Moyennement extraits0,3 < E < 0,7

Faiblement extraitsE < 0,3

FoieEH

PhénytoïneDiazépam

CodéineNortriptyline

DésipramineMorphine

4444

EH DiazépamThéophylline

NortriptylineQuinidineAspirine

MorphinePropranolol

ReinER

Furosémide Pénicillines Glucuronoconjugués

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METABOLISME ET ELIMINATIONCLAIRANCE HEPATIQUE

� Deux types de clairance :– Clairance métabolique

� Clairance intrinsèque : capacité des enzymes hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs (QH)

� Fraction libre (fixation protéique)

HHH EQCl ×=

4545

� Fraction libre (fixation protéique)– Clairance biliaire

� Capacité du système biliaire à éliminer un médicament� Molécules de bas PM� Sécrétion biliaire active par le biais de transporteurs

� Deux situations :– EH > 0,7 : élimination métabolique débit-dépendantFacteurs influençant le débit sanguin hépatique → modification de l’élimination du

médicament– EH < 0,3 : élimination dépend de la clairance métabolique

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FACTEURS MODIFIANT LA CLAIRANCE HEPATIQUE

� Modification du débit sanguin hépatique– Insuffisance cardiaque– Shunt porto-cave– Repas– Médicaments : β-bloquants, vérapamil…

� Modification de la clairance intrinsèque

4646

� Modification de la clairance intrinsèque– Insuffisance hépato-cellulaire– Hypoxie– Age– Induction et inhibition enzymatique– Polymorphismes génétiques

� Modification de la fraction libre

� Modification de la clairance biliaire : cholestases (intra- et extrahépatique)

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ELIMINATIONEXCRETION RENALE

� Sous forme inchangée ou métabolites

� Filtration glomérulaire– Molécules de petit PM <<5000– Uniquement fraction libre

� Réabsorption tubulaire (tout au long du néphron)

4747

� Réabsorption tubulaire (tout au long du néphron)– Processus passif– Seule la fraction non ionisée au pH urinaire est réabsorbée– En pratique dans certains surdosages : alcalinisation des urines

→ blocage de la réabsorption, accélération de l’élimination du médicament

� Sécrétion active – tubules rénaux– Pour quelques molécules (cations, anions)– Transporteurs spécifiques saturables et consommant de l’énergie– Compétitions

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ELIMINATIONCLAIRANCE RENALE

� Modification du DFG � Modification de la RT

RTSTFGR

RRR

ClClClClEQCl

++=×=

Facteurs modifiant la clairance rénale

4848

� Modification du DFG– Insuffisance rénale– Insuffisance cardiaque– Age

� Modification de la ST– Insuffisance rénale– Insuffisance cardiaque– Age– IAM

� Modification de la RT– pH– Débit fraction filtrée– Age

� Modification de la fraction libre

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METABOLISME ET ELIMINATIONCALCUL DE LA CLAIRANCE

� A partir des concentrations sanguines :– Après injection IV

– Après administration orale

AUCDCl =

DF ×

4949

– Après administration orale

� Clairance hépatique : difficile à évaluer

AUCDFCl PO×=

RH

HNR

NRR

ClClClClCl

ClClCl

−=≈

+=

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DEMI-VIE D’ELIMINATION D’UN MEDICAMENT

� t1/2 : temps nécessaire pour que la concentration sanguine du médicament diminue de moitié, quelle que soit la dose administrée, après avoir atteint le pseudo-équilibre de distribution

� Calculée à partir des concentrations sanguines mesurées pendant la phase d’élimination

5050

e1/2

2/1

121/2

12

2

1

12

21

K0,693

t :soit

2ln :obtient on donc

21

,tpour or

ln donc

lnln

=

=

=

=−−=

tK

CC

ttCC

Ktt

CCK

e

ee

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DEMI-VIE D’ELIMINATION D’UN MEDICAMENT

� Dépend de la clairance et du volume de distribution

ClVdt

KVdClK

t ee

×=

×==

693,0 donc

et 693,0

2/1

2/1

5151

� Ex : molécules à petit Vd– Concentrations plasmatiques élevées, clairance élevée– Demi-vie courte

� Dans certaines situations, t½ ne change pas alors que l’élimination du médicament est altéréeCl et Vd ont varié dans le même sens (ex : IR pour certains

médicaments)

Cl

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DEMI-VIE EN PRATIQUERYTHME D’ADMINISTRATION

� La demi-vie permet de déterminer le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre (5t1/2)

Administration chronique d’un

1 t1/2 50% dose éliminée

2 t1/2 75% dose éliminée

3 t1/2 87,5% dose éliminée

5252

� Administration chronique d’un médicament : variation des concentrations fonction– De la demi-vie– De l’intervalle entre 2

administrations (τ)

3 t1/2 87,5% dose éliminée

4 t1/2 90% dose éliminée

5 t1/2 97% dose éliminée

6 t1/2 99% dose éliminée

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DEMI-VIE EN PRATIQUERYTHME D’ADMINISTRATION

� Facteurs pris en compte pour déterminer le rythme d’administration– t1/2– Existence d’une relation PK/PD ?– Pics sériques, taux résiduels (ex : aminosides, glycopeptides)– Facteurs physiopathologiques influençant la PK

5353

– Facteurs physiopathologiques influençant la PK– Durée du traitement, observance prévisible

� Rythme d’administration / demi-vie :– Si τ > (5 à 7) t1/2 : succession de prises uniques– Si τ < 5 t1/2 : accumulation du médicament jusqu’à obtention

d’un plateau d’équilibre ⇒ quantité administrée = quantité éliminée entre 2 prises

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Plan

� Facteurs de variabilité pharmacocinétique

Pathologie : insuffisance rénaleinsuffisance hépatiqueinteractions médicamenteusesinteractions médicamenteuses

PharmacogénétiqueAge : enfant

sujet agé•Monitoring des médicaments

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Facteurs de variabilité des effets pharmacologiques des médicaments

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE RENALE

� Modification des compartiments liquidiens : rétention hydrosodée, � concentrations plasmatiques des substances qui diffusent dans le secteur extracellulaire

� Modification de la structure des protéines, hypoalbuminémie, compétition avec les molécules endogènes → � fixation protéique

5656

protéique

� � FG → � élimination urinaire

� Adaptation de posologie pour les médicaments à élimination rénale majoritaire– � dose, même τ : � PS, � TR– Même dose, � τ

� Estimation de la ClCr – équation de Cockroft et GaultClCr = [(140 – âge) x poids (kg)]/SCr x 1,03 (♀♀♀♀) ou 1,24 (♂♂♂♂)

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE HEPATIQUE

� Conséquences plus complexes à évaluer que l’IR– Sévérité de la maladie difficile à appréhender (clairance

intrinsèque)– Excrétion biliaire difficile à quantifier

� Conséquences attendues

5757

� Conséquences attendues– Perturbation de la synthèse protéique, � fixation protéique– � EH donc � F, � élimination

� PK peu modifiée pour– Médicaments à élimination rénale prédominante– Médicaments biotransformés par des voies peu touchées par

atteinte hépatique (glucuroconjugaison)

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKINSUFFISANCE CARDIAQUE

� Modification de QH

� Modification de QR et de FG, donc de ClR� Modification de F :

– Injection IM : � débit sanguin musculaire, �

5858

– Injection IM : � débit sanguin musculaire, �résorption

– Absorption PO : � débit sanguin mésentérique et intestinal, � vitesse de résorption (ex : digoxine –chien)

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT

� Résorption per os– Hypochlorhydrie néonatale– Vidange gastrique prolongée (normalisation à 6 mois)– Résorption intestinale diminuée– Faible quantité d’acide biliaire⇒⇒⇒⇒ Diminution de la résorption : acides biliaires, vitamines

liposolubles

5959

liposolubles

� IM : vitesse de résorption aléatoire et réduite– Faible masse musculaire– Rareté des contractions musculaires⇒⇒⇒⇒ Préférer voie orale ou rectale

� Voie percutanée– Moindre épaisseur de la couche cornée– Rapport élevé surface cutanée / poids du corps⇒⇒⇒⇒ Absorption majorée

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT

� Distribution– Vd plus élevé que chez l’adulte– Hypoalbuminémie et moindre affinité de l’albumine,

hyperbilirubinémie⇒⇒⇒⇒ augmentation de la fraction libre (normalisation

6060

⇒⇒⇒⇒ augmentation de la fraction libre (normalisation entre 6 mois et 1 an)

– BHE + perméable⇒⇒⇒⇒ Risques d’effets centraux

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT

� Métabolisme– Nouveau-né (naissance – J30)

� Métabolisme hépatique diminué, augmentation de la demi-vie

� Modification des voies métaboliques au cours de la

6161

� Modification des voies métaboliques au cours de la maturation

� NN de mère ayant reçu des inducteurs enzymatiques : clairance augmentée

– Nourrisson, jeune enfant (1 an – 3 ans)� Métabolisme accru, diminution de la demi-vie

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – ENFANT

� Elimination– FG à la naissance : 30% FG adulte– Normalisation à 2 semaines de vie⇒⇒⇒⇒ Adaptation de l’intervalle entre les doses (aminosides,

digoxine…)

6262

� L’enfant en pratique– Nouveau-né : absorption et capacités d’élimination diminuées,

Vd augmenté⇒⇒⇒⇒ Dose unitaire proche de l’adulte, espacement des doses

– Nourrisson et jeune enfant : métabolisme et Vd augmentés⇒⇒⇒⇒ Dose unitaire >> adulte, espacement des doses

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Metabolism

Elimination

6363

Developmental Pharmacolgy

Absorption

Distribution

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Pre-Term New-Born Infants

< 36 weeks of gestation

Term New-Born-

Infants

0-27 days

Infants and Toddlers

28 days to 23 months

Children

2 to 11 years

Adolescents

12 to 17 years

ICH Classification of children by age

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – PERSONNE AGEE

� Absorption– Fréquente achlorhydrie– Diminution de la motricité gastrique– Chute des débits sanguins régionaux⇒⇒⇒⇒ Absorption + lente, quantité résorbée peu modifiée

6565

⇒⇒⇒⇒ Absorption + lente, quantité résorbée peu modifiée

� Distribution– Diminution fréquente de l’albuminémie– Majoration du rapport masse grasse / masse maigre⇒⇒⇒⇒ Augmentation des concentrations des médicaments

⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation de médicaments liposolubles

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PKAGE – PERSONNE AGEE

� Métabolisme– Réduction des fonctions métaboliques du foie– Diminution du débit sanguin hépatique⇒⇒⇒⇒ Demi-vie prolongée pour les médicaments à élimination

hépatique préférentielle

6666

� Excrétion– « A partir de 30 ans, les fonctions rénales diminuent »– A 80 ans, clairance de la créatinine divisée par 2⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation

⇒⇒⇒⇒ Risque d’accumulation de médicaments liposolubles

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FACTEURS DE VARIABILITE DE LA PK

Adaptation de posologie de la

6767

Adaptation de posologie de la théophylline en fonction de l’âge

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POLYMORPHISME GENETIQUE� Variants alléliques stables transmis selon le mode autosomique récessif ou

codominant

� Atteint au moins 1% de la population

� Silencieux en l’absence de prise médicamenteuse

6868

� Métabolisme : altération de la synthèse enzymatique « normale » responsable d’un phénotype « déficitaire » ou « lent »

– Absence d’enzyme– Enzyme modifiée (instable, non fonctionnelle…)

� Transport des médicaments� Cibles des médicaments

– Récepteur β-adrénergique et réponse aux agonistes β (asthme)– Enzyme de conversion de l’ATII et réponse aux IEC– Récepteur à la 5-OH tryptamine et réponse aux neuroleptiques

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METABOLISMEREACTIONS DE PHASES I ET II

6969

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METABOLISMEPOLYMORPHISME GENETIQUE

� Groupe des métaboliseurs lents– Minoritaire– Homogène– Absence de métabolisme : surdosage, toxicité

Groupe des métaboliseurs rapides

7070

� Groupe des métaboliseurs rapides– Majoritaire– Inhomogène– Risque d’inefficacité thérapeutique– Déséquilibre métabolique et risque toxique, de cancer, de

malformation

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CONCLUSION

� Développement de nouveaux médicaments (posologie, rythme d’administration, VA)

� STP, adaptations de posologies� Détermination de populations spécifiques

Compréhension et prévision des interactions

7171

� Compréhension et prévision des interactions médicamenteuses de type PK– Complexations– Fixation aux protéines plasmatiques– Transporteurs, induction & inhibition enzymatique

� Interactions avec la nourriture (graisses, jus de pamplemousse…)

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Arguments justifiant le monitoring d’un médicament

� Relation concentration – effet positive� Fourchette thérapeutique étroite� Variabilité pharmacocinétique élevée� Variabilité pharmacocinétique élevée� Méthode de dosage validée� Paramètre validé � Valeur cible définie