Pharmacocinétique : introduction et généralités · restaurer, corriger ou modifier ... –Muqueuse buccale –Arbre respiratoire –Intestin . ... •Alimentation (pH, vidange

Pharmacocinétique :

introduction et généralités

Patrice NONY (MD, PhD)

Service de Pharmacologie Clinique

UMR CNRS 5558

Hôpital Cardiologique, Lyon, FRANCE

Objectifs

• Connaissances

• Connaître les définitions du médicament

• Connaître les différentes voies d’administration du médicament

• Connaître les notions de principe actif et d’excipient

• Connaître les quatre étapes considérées en pharmacocinétique : A, D, M, E

• Comprendre les méthodes d’analyse des résultats pharmacocinétiques : approches non paramétrique (ASC, Cmax, tmax, demi-vie) et modélisation

• Connaître l’implication de la pharmacocinétique à chaque stade de développement d’un médicament

• Savoir faire

• Savoir déterminer empiriquement les temps de prélèvements sanguins pour une étude pharmacocinétique

• Savoir élaborer le schéma d’un modèle compartimental

• Savoir connecter un modèle pharmacocinétique à un modèle de relation concentration-effet

• Un médicament est une substance ou une

composition présentée comme possédant des

propriétés curatives, préventives ou administrée

en vue d'établir un diagnostic.

• Un médicament est le plus souvent destiné à

guérir, à favoriser la guérison, à soulager ou à

prévenir des maladies humaines ou animales.

Qu’est-ce qu’un médicament?


Pour un scientifique : C’est une entité moléculaire ou supramoléculaire, voire cellulaire, qui après administration à un être vivant, interfère avec des processus biologiques ou pathologiques de telle manière que l’effet final présente un intérêt thérapeutique. Ces entités sont appelées principes actifs.

Pour un pharmacien : C’est une forme pharmaceutique (galénique) contenant un ou plusieurs principes actifs, accompagnée d’excipients ou adjuvants destinés à obtenir une forme administrable.

Pour un médecin : C’est un des outils thérapeutiques à sa disposition.

Pour le législateur français :

Selon l’article L 511 du Code de la Santé Publique (23.09.67) (livre V) “On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques”.

Médicaments = principes actifs + excipients + forme galénique.


Médicaments = principes actifs + excipients + forme galénique.

Les principes actifs

Portent activité pharmacologique, sont désignés par une

appellation abrégée en un mot officialisée par l’OMS la

dénomination commune internationale ou DCI.

Les excipients

Assurent la conservation du médicament, lui donnent un volume

et une présentation utilisable par le malade et permettent son

identification.

Rôle important dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme

du principe actif. Inactifs quant à leur intérêt thérapeutique, ils

peuvent cependant entraîner des effets nocifs


Les différents principes actifs

Les petites molécules

•Caractéristiques physicochimiques permettant souvent une absorption orale •Toutes les voies d’administration sont possibles

Administration: Telle quelle Sous forme de précurseur thérapeutique Sous forme conjuguées Encapsulées dans des vecteurs particulaires (e.g. liposomes) •Le plus souvent obtenues par synthèse chimique •Parfois par extraction à partir d’organismes vivants (bactéries, plantes etc.)

90% de la pharmacopée actuelle Cibles moléculaires 600 des 30000 gènes humains

Les macromolécules :

Les plus nombreuses sont de nature :

-Protéique: Les protéines recombinantes sont des protéines naturelles à activité biologique, le plus souvent de nature humaine et obtenues par génie génétique. anticorps monoclonaux ± humanisés inhibition d’activité biologique non désirée.

-Oligonucléotidique: Des séquences d’ADN ou d’ARN •mimer des activités géniques (thérapie génique) •inhiber sélectivement l’expression de gènes déterminés (anti-sens – dirigés contre la séquence codante ou leurres inhibant l’activité des séquences régulatrices -)

Les différents principes actifs

Les différents principes actifs Les entités macromoléculaires : But : vectoriser des séquences nucléotidiques vers leur site d’action. Vecteurs viraux et vecteurs non viraux (liposomes cationiques, par exemple).

Les cellules (Thérapies cellulaires) : But: remplacer ou rétablir les fonctions d’un tissu ou d’un organe en y transférant les cellules adéquates. Cellules matures (transfusion sanguine) Cellules immatures (cellules souches) autologues (auto-greffes) allogéniques ou xénogéniques. Les cellules souches •pluripotentes (capacité à générer tous les tissus) (cellules souches embryonnaires du blastocyste) •multipotentes (capacité à générer un nombre limité de tissus) (cellules souches adultes). La thérapie cellulaire peut être également utilisée pour la vectorisation de gènes ou de médicaments.

Les formes galéniques

Administration de principes actifs de petite taille. Varient selon la voie d’administration. Formes unitaires (gélules, suppositoires, etc) Formes à diviser (sirop, gouttes, etc). Les formes liquides simples solutions, suspensions stabilisées ou solutions colloïdales. Les formes solides principe actif peut être solubilisé dans un liquide inclus dans une forme réservoir ou un bien inclus dans une matrice d’excipients La libération du principe actif peut être immédiate ou contrôlée et/ou retardée. Elle met en jeu différentes forces physiques (diffusion, cisaillement, osmose…)


• Formes liquides

– Suspension

– Solution

– Émulsion

• Formes solides

– Comprimés

– Dragée

– Gélule


• Formes parentérales

• Formes inhalées

• Formes rectales, vaginales

• Formes topiques

• Sublinguale

Gélule à double libération


Le médicament

– Vaccins, produits de contraste, agents

diagnostic, solutés de perfusion, produits

dérivés du sang, hormones, contraceptifs

oraux… sont des médicaments.

– Mais pas les matériaux (prothèses,

stérilets…).

Fonction du médicament

• Fonction thérapeutique:

– préventive

– curative

• Fonction diagnostic

Origine des médicaments

• Chance

• Recherche orientée

• Imitation de la concurrence

• Recherche systémique

Origine des médicaments

• Origine végétale: les alcaloïdes, les gommes, les glycosides.

• Origine animale: Extrait de sang humain, enzymes, kinases, insulines, excipients pharmaceutiques…

• Origine synthétique

• Origine biogénétique

Dénomination des médicaments

• Nom chimique

• Code produit

• Dénomination commune internationale ou DCI

• Nom de spécialité

Noms : exemples

Noms DCI Noms de spécialité

. diazépam Valium®

. bromazépam Lexomil®

. halazépam Havlane®

. flunitrazépam Rohypnol®

. clorazépate Tranxène®

. triazolam Halcion®

. propranolol Avlocardyl®

. acébutolol Sectral®

. aténolol Tenormine®

. bétaxolol Kerlone®.

Enjeux en relation avec le médicament

• Scientifique: connaissance des modes

d’action: amélioration des connaissances

biologiques, genèse et développement

des maladies.

• Santé publique: amélioration de la santé

des populations, appréciation des

bénéfices et risques.

Pharmacocinétique : définition

• Étude du devenir d’un médicament dans l’organisme

• 4 étapes : ADME

– A : absorption

– D : distribution

– (M : métabolisme)

– E : élimination

Temps

Concentration

Plage des concentrations utiles

Effets indésirables

Inefficacité

Marge

Thérapeutique

Principe

Absorption

• Passage du médicament dans le sang (= circulation

générale = circulation systémique) à partir de son site

d’administration

– voie orale = per os

– voie parentérale (IV, IM, ID)

– Voie nasale, pulmonaire, sublinguale, rectale, vaginale,…

• Barrières externes de l’organisme :

– Peau

– Muqueuse buccale

– Arbre respiratoire

– Intestin

Absorption

• Facteurs influençant l’absorption des médicaments :

– Facteurs liés aux médicaments :

• Caractéristiques physico-chimiques de la molécule

(liposolubilité, pKa, forme cristalline,…)

• Forme galénique (gélule, comprimé, sirop,…)

– Facteurs liés au patient :

• Alimentation (pH, vidange gastrique, motilité intestinale,…)

• Âge

• Interactions médicamenteuses

• Pathologies

Absorption

http://fr.wikipedia.org/wiki/Image:Digestive_system_diagram_fr.svg

Absorption

Gélule

Gélule LP

Comprimé enrobé

Concentration

plasmatique

Temps

Intraveineuse

intramusculaire

Sous-cutanée Orale

Concentration

plasmatique

Temps

Absorption

• Biodisponibilité : fraction de la dose du médicament

administré qui atteint la circulation générale et vitesse à

laquelle elle l’atteint.

• Facteurs influençant la biodisponibilité :

– Quantité absorbée par l’épithélium digestif (coef d’absorption)

– Quantité éliminée (effet de 1er passage hépatique (quand v.o.))

• Quantification de la biodisponibilité

– Biodisponibilité absolue (référence : voie IV) :

SSC : surface sous la courbe des concentrations sanguines en

fonction du temps et D : dose administrée

po

iv

iv

po

D

D

SSC

SSCF

Absorption

• Quantification de la biodisponibilité

– Biodisponibilité relative (référence : même voie mais autre

forme galénique ou cas des génériques (bioéquivalence))

• Calcul du facteur vitesse de la biodisponibilité

– Constante de vitesse d’absorption (ka)

– Ou concentration maximale (Cmax) et le temps pour atteindre

cette concentration (Tmax)

x

ref

ref

x

D

D

SSC

SSC'F

Biodisponibilité

= 100%

Absorption et biodisponibilité

PA

FOIE

c% métabolisés

a%

métabolisés

b% non

absorbés

Biodisponibilité

= (100 - a - b - c)%

Effet de premier

passage hépatique

Distribution

• Dans le sang :

– Médicament sous 2 formes : libre ou liée aux protéines

plasmatiques

– Fixation aux protéines plasmatiques (ex : albumine)

• Phénomène réversible répondant à la loi d’action de masse :

• Détermination d’un pourcentage de fixation (f)

– Action pharmacologique d’un médicament :

proportionnelle à la concentration de médicament sous forme

libre dans le plasma

]PM[]P[]M[

Distribution

• Dans les organes (distribution tissulaire) :

– Facteurs influençant la diffusion tissulaire :

• Caractères physicochimiques du composé

– Ex : pour franchir la BHE, il faut un composé de masse

molaire faible, très liposoluble et essentiellement sous

forme non ionisée

• Irrigation des organes

– Organes bien perfusés (foie, reins, cœur, poumons,

cerveau)

– Organes ou tissus peu perfusés (peau, muscles

squelettiques, graisses)

Distribution

• Volume apparent de distribution :

– Volume fictif dans lequel devrait se distribuer le médicament pour être à la même concentration que celle du plasma :

• A : quantité de médicament dans l’organisme

• C : concentration plasmatique

• Facteurs de variation :

– Âge

– Insuffisance hépatique, rénale

– Interaction médicamenteuse

t

t

C

AV

Métabolisme

• Biotransformations :

– Augmentation de la polarité des médicaments lipophiles

afin de les rendre plus facilement excrétables

– Surtout dans le foie (enzymes)

– Réactions métaboliques :

• Phase I : oxydation, réduction, hydrolyse

métabolites inactifs (ou actifs ou toxiques !)

• Phase II : conjugaison

métabolites éliminés par voie urinaire et/ou biliaire

– Facteurs de variation :

• Facteurs génétiques

• Âge

• Induction/inhibition enzymatique

• Rythme circadien (chronopharmacocinétique)

Métabolisme du médicament

• Phase I

– Cytochrome P450 (enzymes majeurs de Phase I)

– Alcool dehydrogenases

– Aldehyde dehydrogenase

– Xanthine oxidases

– Monoamine oxidases

– Flavin-mono-oxygenases

– Dihydropyrimidine dehydrogenase

– Estérases

– Hydrolases

– Peptidases

Métabolisme du médicament

• Phase II

– Glutathione-S-transferases

– N-acetyl transferases (NAT1 & NAT2)

– Methyl transferases

– UDP- glucuronyl transferases

– Sulfotransferases

Métabolisme

Principe actif

Oxydations, réductions

(système du cytochrome P450)

Hydrolyses

Conjugaisons

(ex: glucurono-, sulfo-conjugaison,

acétylation)

Excrétion

Phase I Phase II

Origine de la nomenclature

des Cytochromes P450

exemple : le CYP 450 2D6

• CYP = Cytochrome P 450

• 2 = famille génétique

• D = sous-famille génétique

• 6 = gène spécifique

• NOTEZ que cette nomenclature est basée sur la

génétique sans AUCUNE implication

fonctionnelle.

CYP3A4

CYP2D6

CYP2C8/9/19

CYP1A2

CYP2E1

Cytochrome P450

importance relative

dans le métabolisme des médicaments

Métabolisme des médicaments :

isoformes du cytochrome P450

CYP Médicaments

métabolisés (exemples)

Polymorphisme

(mauvais

métaboliseurs)

1A2 Caféine, théophylline,

tacrine

2C19 Phénytoïne, diazépam,

oméprazole

3-5% caucasiens

15-20% asiatiques

2C9 Ibuprofen, fluoxetine 1-3% caucasiens

2D6 Carvedilol, fluoxetine 5-10% caucasiens

2E1 Ethanol, halothane

3A4, 5, 7 Environ 50% des

médicaments

Conséquences du métabolisme

PA liposoluble

Absorption

facilitée

Excrétion

limitée

Fixation

réabsorption rénale

Produits plus

hydrophiles

Excrétion

facilitée

inactifs

actifs

toxiques

Métabolisme

Métabolisme

Quand on augmente beaucoup la dose de morphine, il arrive que la

douleur augmente au lieu de diminuer.

Explication probable

morphine morphine-3-glucuronide

antagoniste de l’effet

analgésique

de la morphine

morphine-6-glucuronide

analgésique plus puissant

que la morphine


morphine-6-glucuronide augmentent avec la dose


morphine

Elimination

• Elimination rénale :

– 3 étapes (en fonction des caractéristiques physico-chimiques

du composé, du débit sanguin,…) :

• Filtration glomérulaire (pour les formes non liées)

• Sécrétion tubulaire (active)

• Réabsorption tubulaire (active ou passive)

– Facteurs de variation : age, insuffisance rénale,

interactions médicamenteuses

• Autres voies d’élimination :

– Biliaire

– Salivaire, lacrymale, bronchique,…

Elimination

Elimination

• Notion de clairance :

– Clairance totale (élimination globale du médicament)

volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps

– Clairance d’un organe :

• Q : débit sanguin au travers de l’organe

• CA : concentration à l’entrée de l’organe (sang artériel)

• CV : concentration à la sortie de l’organe (sang veineux)

Clairance totale : somme des clairances partielles (rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire,...).

A

VA

C

CCQCl

Organe

Artère afférente Veine efférente

Demi-vie

Ce paramètre correspond au temps nécessaire pour que,

après l’administration d’un médicament, sa concentration

diminue de moitié.

La demi-vie est exprimée en unité de temps et peut varier de

quelques minutes à plusieurs semaines selon les

médicaments.

La fraction de médicament éliminée en fonction du temps

dépend donc de sa demi-vie et l’on considère que la totalité

du médicament est éliminée au bout de 5 demi-vie.

Demi-vie

Demi-vie

La demi-vie d’un médicament peut varier

considérablement d’un sujet à l’autre sous l’influence de

facteurs affectant la clairance ou le volume de

distribution.

Ainsi, si la clairance d’un médicament diminue en

relation avec un processus physio-pathologique, la

demi-vie augmentera.

A l’inverse, une augmentation du volume de distribution

s’accompagnera d’une augmentation de la demi-vie du

médicament.

Graphique en coordonnées

semi-logarithmiques

Demi-vie

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6 Approche modèle indépendant (non paramétrique) :

-Min, max, tmax, tlag, AUC, MRT…

-Pente de la portion finale de la courbe (coordonnées semi-log)

Analyse non paramétrique

(modèle indépendant)

Variables PK modèle indépendantes

• AUC : caractérise la quantité de

médicament entrée dans l’organisme et la

vitesse de son élimination

0

.),0( dtCAUC

Clairance

absorbéeDoseAUC

)(


• Clairance totale : volume de plasma épuré

par unité de temps

AUC

DoseFClairance

.

VkClairance e.


• MRT : temps de présence moyen, traduit

la durée de séjour du médicament dans

l’organisme

• AUC : moment d’ordre 0 de la courbe C(t)

• AUMC : moment d’ordre 1 de la courbe C(t)

AUC

AUMCMRT

0

..),0( dtCtAUMC

Formules utiles en pratique

tot

totAUC

F.DoseCl

VkCl etot

Récapitulatif : les différentes étapes

PA

(Dose)

Absorption

Excrétion

Organes de biotransformation

PA libre

Site d’action

récepteurs

Autres sites

de fixation

PA lié

Système

circulatoire

PA libre PA lié PA libre PA lié

Métabolites

Distribution, localisation, fixation

Biotransformation

Pharmacocinétique

et

modélisation mathématique

Données pour un patient

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

Légendes

• Axe des x :

– Temps (unités : min, h, j, mois…)

• Axe des y :

– Quantité (unités : g, mg, microg, mol, mmol… )

– Concentration (unités : quantité / volume)

– Effet (unités : ???)

Pharmacocinétique et

pharmacodynamie

élimination

absorption

Récepteur

Cellule

Tissu

effets

biologiques

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

effets

thérapeutiques

distribution

métabolisme

Analyse des données pour un patient

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

Analyse des données pour un patient

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

Approche modèle indépendant (non paramétrique) :

-Min, max, tmax, tlag, AUC, MRT…

-Pente de la portion finale de la courbe (coordonnées semi-log)

???

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

Modèle pour un patient

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

Notion de modèle

• Un système biologique peut être défini comme une entité produisant une réponse (sortie) à une stimulation (entrée). L’expérience mesure la réponse du système à diverses stimulations prédéfinies.

• La modélisation utilise les informations issues de l’expérience pour : – déterminer le type de fonction permettant la meilleure prédiction

possible de la réponse du système,

– estimer les paramètres du modèle.

• En pharmacologie clinique, la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) constituent les champs majeurs d’application de modèles mathématiques.

Pourquoi modéliser ?

• Résumer une relation complexe entre

différents phénomènes avec un nombre

restreint de paramètres,

• Expliquer en choisissant parmi plusieurs

modèles celui s’ajustant le mieux aux

données,

• Prédire et extrapoler les résultats à des

doses non testées, faire une adaptation de

posologie,

• Enseigner

Etapes de la modélisation

• Choix du modèle structurel :

empirique ou mécanistique

• Estimation des paramètres du modèle

(minimisation)

• Etude de la validité du modèle

(approche graphique, analyse des résidus)

• Comparaison des modèles entre eux

(approche graphique, fonctions de vraisemblance)

Que penser de la validité du modèle ?

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

Exemple d’ajustement insuffisant du

modèle pour un patient

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

???

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

Représentation graphique d’une fonction : y2[t]

10 20 30 40 50 60 70

1

2

3

4

5

6

Modalités d’expression d’une fonction

Fonctions exprimées sous forme analytique :

Fonctions exprimées sous forme numérique :

y1 t dk12 t

f, y2 td

k12 t k20 tf k12

k12 k20

y1 t InterpolatingFunction 0., 30. , t ,

y2 t InterpolatingFunction 0., 30. , t ,

Notion de variabilité

15 20 25 30

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

Notion de variabilité

15 20 25 30

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

Pr

Légendes

• Axe des x :

– Variable d’intérêt (e.g. dose, …)

• Axe des y :

– Densité de probabilité

Cas de plusieurs patients

Modèle monocompartimental

• Organisme assimilé à un ensemble

homogène, i.e. à un seul compartiment

à partir duquel le médicament est

régulièrement éliminé par le processus

de transfert :

Transfert d’un principe actif

• à travers une barrière ou une

membrane,

• et à vitesse variable au cours du temps.

• Ordre de transfert :

influence de la quantité de principe actif

sur la vitesse de transfert


• Processus de transfert d’ordre 1 :

à chaque instant, la quantité de

médicament traversant une membrane

est proportionnelle à la quantité présente

d’un côté de la membrane

k10

y1 (t)

D


• dy1(t) / dt = -k10.y1(t)

• et conditions initiales à t=0 : y1(0) = D

k10

y1 (t)

D


• y1(t) : quantité de médicament présente

dans le compartiment 1 à l’instant t

• k10 : constante de vitesse de transfert

unités : temps -1 (min-1….)

k10

y1 (t)

D


• A volume constant :

C1(t) = y1(t) / v1

k10

y1 (t)

D


• vitesse de transfert variable :

pharmacocinétique linéaire

(processus de transfert d’ordre 1 )

• vitesse de transfert constante :

pharmacocinétique non linéaire

(processus de transfert d’ordre 0, avec des

mécanismes de transport ou d’élimination

saturables)

Modèles complexes

Modèles complexes

Voie IV en bolus

• Modèle à 1 compartiment

k10

y1 (t)

D

Voie IV en bolus


Voie IV en bolus


Voie IV en bolus

• Modèle à 1 compartiment : simulations

(axe x : temps, axe y : concentrations)

2 4 6 8 10

0.25

0.5

0.75

1

1.25

1.5

1.75

2d

2 4 6 8 10

0.5

1

1.5

2

2.5k10

Voie IV en bolus



k10 variable : d variable :

2 4 6 8 10

0.25

0.5

0.75

1

1.25

1.5

1.75

2d

2 4 6 8 10

0.5

1

1.5

2

2.5k10

Relation entre k

et demi-vie plasmatique (T)

• T : demi-vie d’élimination ou temps au

bout duquel la concentration plasmatique

du médicament a diminué de moitié

TkeC

C .

0 2

1 TkLog .2

kT

693.0

Demi-vie

Voie orale


k20

y1 (t)

D

y2 (t)

k12

Voie orale


Voie orale


Voie orale



1 2 3 4 5 6

1

2

3

4

5

Voie orale



1 2 3 4 5 6

1

2

3

4

5 y1(t)

y2(t)

Cinétique plasmatique du médicament

Entrée

Distribution

Élimination

Concentration

plasmatique

Temps

Voie orale



1 2 3 4 5 6

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Voie orale



d ou f ou v variables

1 2 3 4 5 6

0.5

1

1.5

2

2.5

3

Voie orale

• Modèle à 1 compartiment :

– tmax : est indépendant de la dose

– Cmax : est proportionnelle à la dose

Voie orale



1 2 3 4 5 6

0.5

1

1.5

2

2.5

3

1 2 3 4 5 6

1

2

3

4

Voie orale



k12 variable k20 variable

1 2 3 4 5 6

0.5

1

1.5

2

2.5

3

1 2 3 4 5 6

1

2

3

4

Voie orale

• Modèle à 1 compartiment :

– k12 élevé devant k20 : pic précoce et pointu

– k12 faible et proche de k20 : pic aplati et tmax tardif

(« flip-flop »)

Voie orale

• Modèle à 2 compartiments

k20

y1 (t)

D

y2 (t)

k12 k23

k32

y3 (t)

Voie orale

• Modèle à 2 compartiments

Voie orale

• Modèle à 2 compartiments :

– solution analytique exacte de plusieurs pages

– intérêt des fonctions interpolées numériques

C:/Users/Michel Lièvre/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary Internet Files/MATH/Compt-3.nb

Administration à dose unique

Modèle exponentiel

Ct = C0 e –Ke*t

Par voie IV Par voie orale

10 20 30 40

0.5

1.0

1.5

2.0

Axe des x : temps

Axe des y : concentration

2 4 6 8 10

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prises répétées

• Administration d’une nouvelle dose alors qu’une fraction non encore éliminée de la dose antérieure reste dans l’organisme

• Obtention d’un plateau ou état d’équilibre ou « steady state » (ss)

Prises répétées

• Principe de superposition :

temps et dose indépendance

des paramètres PK et physiologiques

• Intervalle τ constant entre deux prises consécutives

• Dose identique à chaque prise

• Chaque nouvelle administration est effectuée lorsque les phases d’absorption et de distribution de la dose précédente sont achevées

• Equations simplifiées

Prises répétées : exemple voie orale

• Additivité :

0.2 0.4 0.6 0.8 1

-10

-5

5

10

1ère prise 2 ème prise

t

Conc

τ

Prises répétées : exemple de programmation

• Première prise : C1 (t)

• Deuxième prise : C2 (t) = C1 (t) + C1 (t - tau)

• Troisième prise : C3 (t) = C1 (t) + C1 (t - tau) + C1 (t - 2tau)

C3 (t) = C2 (t) + C1 (t - 2tau)

• Généralisation : Cn (t) = Cn-1 (t) + C1 (t - (n-1) tau)

0.2 0.4 0.6 0.8 1

-10

-5

5

10

1ère prise 2 ème prise

t

Conc

τ


• Additivité :

1 2 3 4

-10

-5

5

10

15

temps

Conc


• Additivité :

1 2 3 4

-10

-5

5

10

15

t

Conc


• Additivité :

0.5 1 1.5 2 2.5

2

4

6

8

10

12

14

temps

Conc

Administrations réitérées

Demi-vie courte et

administration peu fréquente

Demi-vie longue ou

administration fréquente

Plateau atteint en 5 demi-vies

Bioéquivalence :

médicament générique

PK linéaire PK non linéaire

Pharmacocinétique

et

applications

Pharmacocinétique et développement du médicament

A quoi sert la

pharmacocinétique

• Indispensable pour le développement

clinique d’un médicament : études de

Phase I et II.

• Utile pour la pratique courante et le

monitoring thérapeutique

Expérimentation clinique des médicaments :

essais de phase I

• Sans Bénéfice Individuel Direct

• Volontaires sains ou volontaires atteints de certaines

pathologies ou d’un phénotype particulier

• Tolérance à dose unique

– Une dose = un volontaire

– Plusieurs volontaires par dose

– Choix de la première dose

– Progression jusqu’à effet

• Tolérance à doses répétées

Expérimentation clinique des médicaments :

essais de phase II

• Relation dose-effet

• Mécanisme d’action

• Pharmacocinétique chez les malades

• Pharmacocinétique dans les populations

spéciales

PK utile pour la pratique courante

• Populations particulières

• Polymorphisme génétique

• États pathologiques

Information dans Vidal

exemple : Aspirine

• Absorption : – L'acide acétylsalicylique est rapidement et presque complètement absorbé par voie

orale. Les pics plasmatiques sont atteints en 25 à 60 minutes.

– La biodisponibilité de l'acide acétylsalicylique varie selon les doses : elle est d'environ 60 % pour les doses inférieures à 500 mg et 90 % pour les doses supérieures à 1 g en raison de la saturation de l'hydrolyse hépatique.

– L'acide acétylsalicylique subit une hydrolyse rapide donnant de l'acide salicylique (métabolite également actif).

• Distribution : – L'acide acétylsalicylique et l'acide salicylique diffusent rapidement dans tous les tissus.

Ils traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le lait maternel.

– L'acide salicylique est en grande partie lié aux protéines du plasma (à 90 %).

– La demi-vie plasmatique est de 15 à 20 minutes pour l'acide acétylsalicylique, de 2 à 4 heures pour l'acide salicylique.

• Métabolisme-Excrétion : – L'acide acétylsalicylique est fortement métabolisé au niveau hépatique. Il est excrété

principalement par voie urinaire sous forme d'acide salicylique et de conjugué glucuronide ainsi que sous forme d'acide salicylurique et d'acide gentésique.


exemple : ivabradine

• Dans les conditions physiologiques, l'ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l'eau (> 10 mg/ml). L'ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé de l'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.

• Absorption et biodisponibilité :

– L'absorption de l'ivabradine est rapide et presque complète après

administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40 %, en raison de l'effet de premier passage intestinal et hépatique.

– Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30 %. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l'exposition plasmatique (cf Posologie/Mode d'administration).


exemple : ivabradine • Distribution :

– La liaison de l'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70 % et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 22 ng/ml (CV = 29 %). A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml (CV = 38 %).

• Biotransformation :

– L'ivabradine est fortement métabolisée par l'intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40 % de ceux de la molécule mère. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. L'ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n'a pas d'effet cliniquement significatif d'inhibition ou d'induction de ce cytochrome CYP3A4 et, par conséquent, n'est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l'ivabradine de façon notable (cf Interactions).



• Élimination : – L'ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale

de 2 heures (70 à 75 % de l'ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml/min et la clairance rénale d'environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4 % d'une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.

• Linéarité/non-linéarité : – La cinétique de l'ivabradine est linéaire pour des doses orales

comprises entre 0,5 et 24 mg.

Exemple : ivabradine (Procoralan®)



• Populations spécifiques :

• Sujets âgés : aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a

été observée entre le sujet âgé (>= 65 ans), ou très âgé (>= 75 ans) et la population générale (cf Posologie/Mode d'administration).

Insuffisance rénale : l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20 %) dans l'élimination totale de l'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (cf Posologie/Mode d'administration).

• Insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20 % aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (cf Posologie/Mode d'administration et Contre-indications).



• Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) :

– L'analyse de la relation PK/PD a montré qu'il existait une relation

quasi linéaire entre les concentrations plasmatiques d'ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu'à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d'ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à l'ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi et

Interactions).


exemple : simvastatine

• La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG Co-A réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatique est très faible.

• Absorption : – Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante

captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée.

– La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption.

– Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées.


exemple : simvastatine

• Distribution : – La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son

métabolite actif est > 95 %.

• Élimination : – La simvastatine est un substrat du CYP3A4 (cf Contre-indications et

Interactions). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été environ de 1,9 heure. En moyenne, seul 0,3 % de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs.

PK utile pour le monitoring

thérapeutique

• Marge thérapeutique étroite

• Effet clinique tardif

• Effet toxique semblable à l’effet thérapeutique

• Absorption variable

• Observance

• Interaction médicamenteuse

Liste des médicaments

à marge thérapeutique étroite

• Anticoagulants oraux

• Cytostatiques

• Phénytoïne

• Immunosuppresseur

• Antidiabétiques oraux

• Lithium

• Aminoglycosides

• Médicaments responsables de torsades de pointes

et rhabdomyolyse

Documents

Pharmacocinétique : introduction et généralités · restaurer, corriger ou modifier ... –Muqueuse buccale –Arbre respiratoire –Intestin . ... •Alimentation (pH, vidange